HFST 5 COS: Antimicrobiële therapie Flashcards
Wat weet je over Paul Ehrlich?
- Duitse chemicus
- produceerde veel verbindingen en kwam erachter dat 1 van die verbindingen (verbinding 606) werkzaam was tegen syfilis => magische kogel genoemd => zou enkel bacteriën afdoden zonder neveneffecten op gewone cellen
=> MAAR: in 606 verbinding zat arseen en daar gaan mensen aan dood - was een introductie van chemotherapie
Wat weet je over Alexander Fleming?
- ontdekte in 1917 penicilline => introductie van AB
Fleming had veel platen met stafylococcus aureus => hij zag dat s aureus gegroeid was op plaat, maar op die plaat was per ongeluk een schimmel gekomen => rond die schimmel was inhibitiezone te zien => conclusie: schimmel produceerde stof die groei van s aureus verhinderde
Wat weet je over Gerhard Domagk?
- ontdekte in 1932 sulfaGM
- won in 1939 nobelprijs voor medicijnen
Prontosil was in lab in proefbuizen niet actief tegen bacteriën, maar in geinfecteerde proefdieren was het wel actief tegen bacteriën
=> prontosil w in dier gemetaboliseerd tot sulfonamide
=> pro drug werd dus actief gemaakt ih lichaam
=> prontosil = eerste AB op de markt
Welke bronnen van AB agentia ken je?
AB w vooral geproduceerd door:
- bacteriën
- schimmels
- andere micro organismen
Op welke zaken ku AB inwerken?
- ribosomen => AB werken in op eiwitsynthese (= grootste groep van AB)
- foliumzuur metabolisme
- DNA synthese
- chromosomen
- Celwand
- celmembraan
Beschrijf de celwandsynthese.
= moeilijk proces!!
1) 5 AZ w vastgehecht aan NAM (N acteylmuraminezuur) => L-alanine / D glutaminezuur / Diaminopimelinezuur bij gram- of lysine bij gram+ / D-alanine / D-alanine
2) NAM wordt verbonden aan NAG (N acetyl glucosamine) dmv B-1,4-glycosidische binding
3) NAG-NAM-5AZ w getransporteerd over de CM naar buiten => gebeurt dmv flippase
4) NAG-NAM-5AZ dat net nr buiten gebracht is w gebonden aan NAG-NAM-5AZ dat al buiten zat = transglycosylatie
5) AZ 3 van ene NAG-NAM-keten wordt nu verbonden aan AZ 4 van andere NAG-NAM-keten => cross linking => gebeurt dmv transpeptidase enzym = penicilline binding protein
Hoe werkt penicilline in op de celwandsynthese?
Als penicilline toegediend w komt het in contact met transpeptidase eznym = penicilline binding protein = PBP => PBP reageert met penicilline (C van B-lactam ring van penicilline bindt aan O- van PBP => zie ook tekening) => B lactam ring opent => transpeptidase inactief => celwandvorming verstoord => cel lyseert door osmose => bacteriële dood
(penicilline blijft ook gebonden aan PBP door sterische hindering = door het grote volume vd molecule kan penicilline niet vrij bewegen)
B lactam AB bestaan uit 4 grote groepen. Welke?
- PENICILLINES => he naast B-lactam een 5ring met zwavel (op de vrije uiteinden is mogelijkheid vr variatie)
- CEPHALOSPORINES => he naast B-lactam een 6ring, er zit variatie op dubbele binding en vrije uiteinden
- CARBAPENEMS => he naast B-lactamring een 5 ring zonder zwavel
- MONOBACTAMS => he enkel B-lactam met grote variabele groep
(enkel penicillines & cephalosporines w id DGK gebruikt)
Welke eigenschappen hebben B-lactam AB? (6)
- bevatten een reactieve B-lactam ring
- inhiberen de celwandsynthese via transpeptidase
- zijn bactericidaal = tijdsafhankelijke doders
- kort eliminatie halfleven => moeten dus meermaals toegediend w
- w vnl geëlimineerd via de nier
- kruisallergie is mogelijk
Wat is B-lactamase?
enzym geproduceerd door bacteriën als antwoord op B-lactam-AB
Wat doet B-lactamase?
hydrolyseert de B-lactamring (voegt water toe) waardoor deze opent => daardoor krijg je een OH en een H ipv O gebonden aan de C van de B-lactam ring => B-lactamring open = inactieve vorm van penicilline => kan niet meer binden met PBP
B lactamase maakt penicilline dus inactief
(zie ook tekening)
Welke B-lactamase gevoelige penicillines ken je?
- penicilline G = benzylpenicilline (IV toediening want is pH gevoelig en zou door pH id maag inactief w)
- penicilline V = phenoxymethylpenicilline (orale toediening)
- aminopenicillinen => amoxicilline en ampicilline
Wat weet je over het spectrum van B-lactamase gevoelige penicillines? Tov welke bacteriën zijn ze actief?
- penicilline G = benzylpenicilline
- penicilline V = phenoxymethylpenicilline
=> beiden he spectrum voor vnl gram+ bacteriën zoals streptococcen en clostridia species, t pallidum (syfilis) en gram- cocci zoals Neisseria species (diplococ) zijn ook gevoelig
=> penicilline G en V zijn niet meer actief tegen stafylococces omdat bijna 90% vd stafylococcen B-lactamase produceren omdat door de jaren heen te veel AB is toegediend
- aminopenicillinen => breed spectrum
=> tegen gram+ bacteriën
=> tegen h influenzae en enterobacteriaceae zoals e coli, salmonella, shigella
=> niet actief tegen p aeruginosa
Er zijn 2 problemen met penicilline:
- er wordt B-lactamase geproduceerd (dr bijna 90% vd stafylococcen) waardoor bacterien resistent w
- werkt niet tegen p aeruginosa
=> welke AB groepen werden geproduceerd om die problemen te verhelpen? Geef uit elke groep een voorbeeld
- B LACTAMASE RESISTENTE SMALL SPECTRUM PENICILLINEN
=> bvb flucloxacilline & oxacilline - ANTIPSEUDOMONALE PENICILLINEN
=> bvb piperacilline
Tegen welke bacteriën zijn B LACTAMASE RESISTENTE SMALL SPECTRUM PENICILLINEN actief?
B LACTAMASE RESISTENTE SMALL SPECTRUM PENICILLINEN he zelfde spectrum als penicilline => werken vnl tegen gram+ bacteriën, maar hogere activiteit tegen B-lactamase producerende stafylococcus aureus
niet actief tegen MRSA: Methicilline Resistente StAfylococcen
Tegen welke bacteriën zijn ANTIPSEUDOMONALE PENICILLINEN werkzaam?
- tegen de meeste enterobacteriaceae
- tegen pasteurella aeruginosa
(w gecombineerd met B-lactam inhibitor)
(w niet gebruikt tegen gram+)
Sommige penicillines kan je niet gebruiken omdat ze door B-lactamase geinactiveerd worden. Op welke 3 manieren kan je B-lactamase vermijden zodat penicilline wel actief is?
1) AB toedienen zonder B-lactam
2) Werken met AB die resistent zijn aan B-lactamase => bvb oxacilline of flucloxacilline
3) Werken met B-lactamase gevoelig AB => specifiek met amoxicilline zoals bvb clavulaanzuur in combinatie met B-lactamase inhibitor (! opgelet want niet alle B-lactamases kan je inhiberen)
Hoe werken B-lactamase inhibitoren?
Ze gaan B-lactamase inhiberen nog voordat B-lactamase penicilline kan inhiberen => penicilline werkzaam
Cephalosporines worden onderverdeeld in 4 generaties? Enkel generatie 1 en 2 worden gebruikt id DGK. Generatie 3 en 4 worden typisch gebruikt id humane geneeskunde. Wat weet je over generatie 1 en 2?
GENERATIE 1
- bvb cefalexine
- spectrum => werkt vooral tegen gram+
- resistent tegen stafylococcen, maar niet resistent tegen gram- B lactamases
GENERATIE 2
- bvb ceftiofur
- zelfde spectrum als aminopenicillinen => breed spectrum => tegen gram+ bacteriën, tegen h influenzae en enterobacteriaceae zoals e coli, salmonella, shigella, niet actief tegen p aeruginosa
- resistent tegen stafylococcen & gram- b lactamases
Geef een voorbeeld van een 1e generatie cephalosporine
Cefalexine
Geef een voorbeeld van een 2e generatie cephalosporine
Ceftiofur
Waar gaan glycopeptiden AB op inwerken?
Glycopeptiden werken in op transglycolysatiestap en gaan zo de celwandsynthese inhiberen
Geef 2 voorbeelden van glycopeptiden AB.
- vanomycine (in humane geneeskunde vaak gebruikt tegen MRSA)
- teicoplanine
Welke eigenschappen ken je van glycopeptiden AB?
- zijn grote hydrofiele moleculen die binden aan D-alanyl-D-alanine dipeptiden op stampeptide => binden dus goed op D-alanine op plaats 4 en 5
- er hangt een hele grote molecule aan vast wat maakt dat de transglycosylatie niet meer doorgaat
- spectrum => enkel actief tegen gram+ (ze zijn te groot om door de buitenste laag van gram- bacteriën te geraken)
Welke soorten AB inhiberen de eiwitsynthese in bacterien?
- aminoglycosiden
- tetracyclines
- florfenicol
- macroliden
Welke soorten AB inhiberen de nucleïnezuursynthese in bacteriën?
- rifampicine
- quinolones
- sulfonamiden & trimethoprimes
Wat weet je over aminoglycosiden AB?
- inhiberen eiwitsynthese
- bevatten veel suikers => zijn dus zeer hydrofiel => meestal zo hydrofiel dat ze niet goed w opgenomen door GIT => aminoglycosiden vnl IV toegediend
- bactericidaal
- actiemechanismen
=>bindt irreversibel aan 16S ribosomaal RNA => daardoor bevriest initiatiecomplex
=>codons verkeerd gelezen door vervorming van 30S subunit - spectrum => aminoglycosiden zijn actief tov aerobe gram- bacteriën (bvb pseudomonas, e coli) & tov stafylococcen (geen activiteit tegen meeste anaerobe bacteriën)
Geef 2 voorbeelden van aminoglycosiden.
- gentamycine
* neomycine
Wat weet je over tetracycline AB?
- inhiberen eiwitsynthese
- bindt op 30S subunit van ribosoom => voorkomt dat aminoacyl tRNA in contact komt met mRNA-ribosoom-complex
- bacteriostatisch = remt groei, maar doodt niet
- affiniteit voor calcium => accumulatie in ontwikkelende beenderen geeft verkleuring van tanden
- breed spectrum => oa tegen legionella species, myoplasma species (he geen celwand waardoor TC goed werken), plasmodium species, chlamydia species
Geef 2 voorbeelden van tetracyclines.
- chlortetracycline
- doxycycline
- oxytetracycline
Is het een goed idee om penicilline en tetracycline samen toe te dienen?
NEEN
penicilline = bacteriocidaal = doodt bacteriën
tetracycline = bacteriostatisch = doodt bacteriën niet, remt groei alleen
=> tetracycline legt de groei en dus de aanmaak van de celwand stil waardoor penicilline niet meer kan inwerken => dus geen goed idee om de 2 samen te geven
Wat weet je over florfenicol?
- werkt in op eiwitsynthese
- bindt op 50S subunit van ribosoom in regio van A-site => daardoor wordt peptidyltransferase geinhibeerd
- werkt bacteriostatisch
- heeft neveneffecten => w daarom enkel gebruikt ih oog
- breed spectrum
geef 2 voorbeelden van florfenicol AB.
- chlocramfenicol
* thiamfenicol
Wat weet je over macroliden?
- werken in op eiwitsynthese
- macroliden = 12-16 delige lactonring + deoxy suiker
- macroliden zijn grote structuren die binden aan het grootste deel van het ribosoom; de 50S unit
- werkt bacteriostatisch
- spectrum => werkt tegen meeste gram+, tegen Neisseria en tegen h influenzae
Geef 2 voorbeelden van macroliden.
- eryhtromycine
- garmithromycine
- tylosine
Wat weet je over rifampicine?
- AB dat nucleïnezuursynthese inhibeert => bindt aan DNA-afhankelijk RNA-polymerase => inhibitie van initiatie van mRNA synthese
- breed spectrum
- vnl gebruikt voor behandeling van TBC
Wat weet je over quinolones?
- AB dat nucleïnezuursynthese inhibeert => blokkeert DNA gyrase waardoor DNA synthese geinhibeerd w
- werkt bactericidaal
- onderverdeeld in 2 groepen => groep 1 zonder fluorine atoom, groep 2 met fluoratomen (= fluoroquinolones)
- spectrum => werkzaam tegen aerobe gram- zoals pseudomonas en e coli, werkzaam tegen stafylococcen, tegen mycoplasma en tegen ricketssia
Welke AB kan je gebruiken tegen mycoplasma?
- tetracyclines (inhiberen eiwitsynthese)
* quinolones (inhiberen nucleïnezuursynthese)
Wat is het doel van sulfonamiden & trimethoprimes? Hoe doen ze dat?
Doel van beide AB is hetzelfde => voorkomen dat tetrahydrofoliumzuur gemaakt w => manier waarop ze dit doen is anders!
PABA + glutamaat + pteridine => vorming DHF => DHF wordt dan gehydrolyseerd tot THF mbv DHFR enzym
- PABA moet bij mens en dier opgenomen w uit voeding
- bacterien en protozoa ku THF of DHF niet opnemen
Sulfonamiden he gelijkaardige structuur als PABA, maar met andere kopketen (SO2NH2 ipv COOH) => daardoor ku sulfonamiden ipv PABA binden => geen plek meer voor PABA => geen DHF of THF vorming
Trimethoprim inhibeert DHFR enzym (DiHydroFolate Reductase) => inhibeert zo de omzetting van DHF tot THF
Wat weet je over sulfonamiden?
- zijn analogen van PABA en ku daardoor ipv PABA binden => voorkomen dat tetrahydrofoliumzuur gemaakt w => inhibitie van DNA synthese
- bacteriostatisch
- vnl gebruikt voor urineweginfecties
- spectrum => tegen gram+ en gram- en tegen chlamydia
Wat weet je over trimethoprimes?
- inhiberen DHFR => omzetting van DHF naar THF gebeurt niet => inhibitie van DNA synthese
- bacteriostatisch
- vnl gebruikt voor urineweginfecties
- spectrum => tegen gram+ en gram- en tegen chlamydia
Wat gebeurt er als je sulfonamiden & trimethoprimes samen geeft?
Je zou synergetisch effect verwachten, maar dat is niet zo want doel van beide AB is hetzelfde => nl voorkomen dat tetrahydrofoliumzuur gemaakt w
