HC.4 - Vruchtbaarheidsproblemen: genetische aspecten

Question 1

Waarin kunnen we Genetische oorzaken van sub/-infertiliteit onderverdelen?

Answer 1

• Mannelijke oorzaken
• Vrouwelijke oorzaken
• Chromosomale oorzaken
  o Numeriek: aneuploidie
  o Structureel
• Submicroscopische (SNIP) en monogene oorzaken

Question 2

vanaf wanneer kunnen we een obductie doen op de foetus?

Answer 2

Va 16 wk

LET OP: reden voor een spoedconsult bij de KG

Question 3

wat zijn belangrijke aspecten in de anamnese? LO en familie anamnese?

Answer 3

• Duur kinderwens en onbeschermde coitusfrequentie
• Aantal miskramen en IUVD: zwangerschapsduur bij miskraam en/of obductie (> 16 wk)
• Aangeboren afwijkingen in de fam
• Consanguiniteit
• Voorgaande relaties mn of hieruit kinderen of zwangerschappen

LO: Aangeboren en/of bijzondere kenmerken bij beide partners

Familie:
- Ongewenste kinderloosheid
- Aangeboren afwijkingen
- Ontwikkelings-achterstanden
- Miskramen
- IUVD

Question 4

waarin kunnen we chromosomale afwijkingen indelen?

Answer 4

1. Geslachtschromosomaal
2. structurele afwijkingen
3. numeriek

Question 5

wat zijn twee belangrijke syndromen die vallen onder afwijkingen aan de geslachtschromosomen?

Answer 5

1. Klinefelter syndroom
2. Turner syndroom

Question 6

Vertel dingen over Klinefelter?

Answer 6

Aantal: 1 op 1000 MANNEN
Van de paren in een fertiliteitskliniek is 5% tgv een ongediagnosticeerde klinefelter bij de man

Kenmerken:
- Lange ledematen
- Slechte baardgroei
- Gynaecomastie
- Osteoporose
- Testiculaire atrofie
- Lichtelijk vrouwelijke bouw
- IQ kan verlaagd zijn

Oorzaak: meiotische non-disjunctie waardoor karyotype 47XXY

Question 7

wanneer wordt klinefelter vaak gediagnosticeerd?

Answer 7

Variabel:
- Prenataal via vruchtwateronderzoek
- Kind: relatief lange lengte met een plompe bouw
- Iets later: vertraagde puerbteitsontwikkeling
- Volwassen: gynaecomastie en hypogonadisme of fertiliteitsprobleem (azoospermie)

Question 8

Wat is het effect van karyotype 47XYY?

Answer 8

Geen symptomen en normale fertiliteit

Question 9

Vertel dingen over het syndroom van turner?

Answer 9

Incidentie: 1 op 2000-5000
Prevalentie per 10 000 geboortes:
- Conceptie 150
- Vlokkentest 40-80
- Vruchtwaterpunctie 15-20
- Pasgeboren meisjes 2-5

Genetica:
- 53% heeft pure turner
- mozaïek is ook mogelijk met vaak een gunstigere fertiliteit –> 12% heeft 45X;46XX
- 47XXX heeft een normale fertiliteit
- Isochromosoom: bestaat uit 2 p- en 2 q-armen (ipv 1 p- en 1 q-arm)
LET OP: Turner is dus niet per se altijd 45X, maar heeft allerlei variaties

Symptomen:
- Perifeer lymfeoedeem bij de geboorte
- Gepigmenteerde naevi
- Cubius valgus
- Lage posterieure haargrens
- Coarctatio aortae
- Brede borstkas
- Afwijkende (ver van elkaar afstaande) tepels

Gonadale dysgenesie –> hierdoor streak ovaties –> verschrompelen en zijn dus disfunctioneel
A) Infertiel
B) amenorroe

Gevolgen: VW verhoogd risico op ovariumcarcinoom -> soms preventief verwijderen

Question 10

Op welk moment wordt turner vaak vastgesteld?

Answer 10

Variabel

• Prenataal: vruchtwater, vlokkentest, NIPT
• Post partum: oedeem hand- en voetruggen, dysmorfieen, hart- en nierafwijkingen
• Kind: klein van lengte
• Puberteit: uitblijven

Question 11

Wat is kenmerkend voor veel chromosomale afwijkingen in de ZS?

Answer 11

Veel overleven het überhaupt niet

Question 12

Wat is de overleving intra-uterien van Down? En trisomie 13?

Answer 12

Trisomie 21:
- 65% overleeft vanaf 10 weken ZS
- vanaf moment van conceptie: 15-40%

Trisomie 13:
Vanaf conceptie haalt slechts 1% levend de geboorte

Trisomie 13 en 18 veel meer miskramen en IUVD dan trisomie 21

Question 13

Waar moet men altijd aan denken als er bij een paar veel miskramen voorkomen?

Answer 13

Dit kan komen door bvb chromosomale afwijkingen –> als het dan wel lukt om weer zwanger te worden kan dit kind dus best een chromosomale afwijking hebben!

Question 14

Noem voorbeelden van structurele chromosoom afwijkingen

Answer 14

1. Recipoke translocaties = wederzijdse uitwisseling genetisch materiaal tussen 2 niet-homologe chromosomen
2. Duplicatie deletie: Als een individu met een translocatie gameten gaat maken kan problemen geven
3. Robertsoniaanse translocaties: fusie van bepaalde chromosomen
4. Deleties en duplicaties: partiele monosomie van een chr en een partiele trisomie van een ander chr

Question 15

wat zijn recipoke translocaties?

Answer 15

wederzijdse uitwisseling genetisch materiaal tussen 2 niet-homologe chromosomen

1. Gebalanceerd: vaak geen symptomen (dus fenotypisch normaal)
   - vaak wel subfertiel
   - verhoogd risico op kinderen met afwijkingen
2. Ongebalanceerd: vaak wel multipele handicaps, (vroege) miskramen en verstoorde fertiliteit

Question 16

waarom leidt een gebalanceerde translocatie vaak niet tot symptomen?

Answer 16

a) er worden geen genen onderbroken dus normale functie is niet verstoord
b) translocaties vaak in niet-coderende gebieden (is niet zo dat dit per definitie geen probleem is!!)

Question 17

wat wordt bedoeld met duplicatie deletie?

Answer 17

Als een individu met een translocatie gameten gaat maken kan problemen geven
- Goed: het kind krijgt het “gezonde chr” OF het kind krijgt juist 2 afwijkende chr
- Fout: het kind krijgt 1 chr ‘met’ en 1 chr ‘zonder’ translocatie –> er zullen genen ontbreken en genen dubbel zijn

Question 18

wat zijn robertsoniaanse translocaties?

Answer 18

fusie van bepaalde chromosomen

Kan alleen bij chr 13, 14, 15, 21 en 22 omdat dit acentrische chr zijn = centromeer aan het uiteinde –> hebben daardoor een kort armpje waarop RNA genen liggen –> lijken hierdoor op elkaar –> plakken makkelijker aan elkaar

Question 19

wat is een voorbeeld van een Robertsoniaanse translocatie? Hoe werkt dit en hoe kan dit ontstaan?

Answer 19

Erfelijke variant van syndroom van Down

Translocatie: 14q21q
Op een van de chr 14 zit ook nog een extra chr 21
Hierdoor wel trisomie 21, maar met een normaal aantal chromosomen = 46
De translocatie vormt 1 chr

Als een ouder 14/21 heeft (fusie) en daarnaast 1 losse 14 en 1 losse 21 –> 45 chr, maar GEEN klachten –> wel subfertiel en drager van de translocatie –> kan doorgeven aan kind

Question 20

Bij onderzoek naar Down kan bij een bepaald kenmerk worden bepaald dat de patient niet naar de KG verwezen hoeft te worden. Wat is dit?

Answer 20

Als het down is met 47 chr

Question 21

wat bedoelen we met deleties en duplicaties? Wat is het effect?

Answer 21

Partiele monosomie van een chr en een partiele trisomie van een ander chr

Gevolg:
- handicaps
- mentale retardie
- herhaalde miskramen

Question 22

wat is het verschil tussen vrouwelijke en mannelijke dragers van translocaties?

Answer 22

Vrouwelijke drager translocatie: vaak miskramen

Mannelijke dragers translocatie: vaak subfertiel door oligozoospermie

Question 23

wat is een translocatie waar mannen relatief vaak drager van zijn als ze subfertiel zijn door oligospermie?

Answer 23

vaak 13q14q –> robertsoniaanse translocatie

Question 24

Hoe vaak zijn chromosoomafwijkingen de oorzaak van subfertiliteit bij mannen?

Answer 24

Van de subfertiele mannen heeft 5-7% een chromosoomafwijking

Bij fertiele mannen is dit 0,6%

Question 25

Wat zien we vaker bij chromosoom afwijkingen als het gaat om subfertiliteit?

Answer 25

Vaker azoospermie dan oligozoospermie

• Numerieke chr afwijkingen: vaker azoospermie
• Structurele chr afwijkingen: vaker oligozoospermie

Question 26

Welke soort mutaties zorgen bij mannen relatief vaak voor infertiliteit?

Answer 26

mutaties op het Y-chromsoom –> betrokken bij spermatogenese

Bij infertiele mannen 1 op 2000-3000 door Y-microdeletie

10-15% van de mannen met azoospermie of ernstige oligozoospermie is er een Y-deletie

Question 27

Welk gen op het Y-chr is het vaakst aangedaan bij subfertiele mannen? wat is de kans op overerving hierbij?

Answer 27

AZFc-gen = azoospermie factor –> belangrijk voor spermatogenese

Transmissie naar zonen is zeldzaam tenzij de bevruchting is via ICSI –> kind kan hierdoor ook infertiel zijn

Question 28

Waar zit het probleem bij CF? wat is de overerving? Hoe vaak komt het voor? Wat is kenmerkend voor mannen met die mutatie?

Answer 28

Mutatie in CFTR-gen

Overerving: autosomaal recessief –> 1 op 30 is drager

Aantal: 1 op 3600

Mannen: CBAVD bij > 95% van de mannen met CF

Question 29

Hoe kunnen mannen met CF zelf een kind krijgen? wat is hierbij essentieel?

Answer 29

Door CBAVD geen vas deferens ed maar via ICSI met chirurgisch verlegen semen (want productie is normaal) gaat het wel

Moeder testen op CFTR-dragerschap!

Question 30

Een man wordt gediagnosticeerd met CBAVD, maar er is geen sprake van een CFTR-mutatie. Wat is de volgende stap die je moet doen?

Answer 30

Echo nieren omdat CBAVD relatief vaak voorkomt met nieragenesie

Question 31

Wat is myotone dystrofie?
Hoe vaak?
Overerving?
symptomen?

Answer 31

Dystrophia myotonica = ziekte van Steinert

Neuromusculaire aandoening door mutatie op DMPK-gen (chr 19)

Overerving: autsomaal dominant
Het is een repeat aandoening = hoe hoger het aantal CTG-repeats hoe ernstiger de ziekte zich openbaart = anticipatie
DUS: toename ernsti in volgende generaties omdat de repeat lengte toeneemt

Aantal: 1 op 8000

Symptomen:
1. Man:
- testisatrofie
- infertiliteit
2. Vrouw: vn ZS-compli’s
- Placenta praevia
- liggingsafwijking kind
- weeen zwakte (uterus is ook een spier)
- niet vorderende uitdrijving - atone nabloedingen
3. Foetus
- polyhydramnion
- prematuriteit
- hypotonie
- congenitaal: vaak sterfte op neonatale leeftijd

Question 32

wat is kallmann syndroom? hoe vaak? overerving?
gevolg?

Answer 32

Verstoorde aanleg in de zenuwbundels tussen de hypothalamus en hypofyse voor de gonaden as

Aantal:
- Vrouw: 1 op 40 000
- Man: 1 op 8000

Overerving: autosomaal dominant of recessief
X-gebonden als KAL-1 gen

Gevolg: hypogonadotroop hypogonadisme en anosmie

Question 33

wat is 46, XX SRY-positief?

Answer 33

testiculair feminisatie syndroom

Aantal: 1 op 20 000
80% van de XX mannen

Overerving: ip de novo

fenotype
- azoospermie
- klein testisvolume
- cryptorchisme
- hypospadie
- soms ambigu genitaal
- kort gestalte
- gynaecomastie

Behandeling: testosteron suppletie zorgt voor ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken en preventie van gynaecomastie

Question 34

wat is onderliggend aan XX-mannen?

Answer 34

80% 46XX, SRY positief

20% SRY-negatief en idiopathisch

Question 35

wat is het syndroom van Sweyer?

Answer 35

Wat: SRY-mutatie/deletie –> streak gonads

aantal: 1 op 30 000
15-20% van de XY-vrouwen

Question 36

wat is fragiele X-syndroom?

Answer 36

Repeat aandoening op FMR1-ge op Xp27.3 –> CGG repeat wordt steeds langer
Bij:
- < 200 repeats: repeats is er sprake van premutatie (geen fragiele X!!) –> Dragers (20 miljoen wereldwijd)
- > 200 repeats: is de promotor te ver weg van het gen waardoor het niet meer kan worden afgelezen = volle mutatie

Overerving: X-gebonden

Aantal: meest voorkomende vorm van een erfelijke verstandelijke handicap bij mannen
Bij vrouwen minder sterk naar voren omdat andere X het kan compenseren

kenmerken:
- Lang gelaat
- Grote en afstaande oren
- Smal, hoog gehemelte
- Brede onderkaak
- Scheelzien/loensen
- Overstrekbare gewrichten
- Platvoeten
- Vergrote testikels
- Kippenborst
- Mentale retardie bij aangedane mannen (autisme, soms epilepsie)
- Milde mentale retardie bij aangedane vrouwen (30-50% geen klachten)

Premutatie fragiele X: bij 20% van de vrouwen zorgt dit voor premature-ovariele insufficiëntie (LET OP osteoporose)

Premutatie bij 10% vd vrouwen: fragiele X-geassocieerde tremor/ataxie (FXTAS)
Bij mannen 30%

Question 37

wanneer krijgen mensen last van FXTAS?

Answer 37

fragiel X-geassocieerde tremor/ataxie: ontstaat op latere leeftijd (50 jaar) omdat de penetrantie toeneemt met de leeftijd

Question 38

wat zijn genetische oorzaken die bij de vrouw kunnen zorgen voor infertiliteit?

Answer 38

• SRY-gen defect
• enzymdeficienties steroidsynthese (AGS)
• Complete androgeen ongevoeligheid: AOS/XY-vrouwen