HC.2 - Erfelijkheidsonderzoek, counseling en kinderwens

Question 1

waar zitten de poli’s klinische genetica (KG)?

Answer 1

Alleen in de 8 academische centra en NKI (NL-kankerinstituut)

maar in alle perifere ziekenhuizen wel buiten poli’s

Bijna alle westerse landen behalve als veel armoede, vrouwen die niet kunnen lezen en waar vrouwen niet in vrijheid over nageslacht mogen beslissen

Question 2

uit welke secties bestaat de KG?

Answer 2

• Sectie genetische counseling
• Sectie DNA-diagnostiek
• Sectie Metabole ziektes
• Sectie pre- en postnatale cytogenetica

Question 3

wat zijn redenen voor erfelijkheidsadvies?

Answer 3

• Ouders met gehandicapt kind vragen naar diagnose of herhalingsrisico
• In familie van adviesvrager komt een (mogelijk) erfelijke aandoening voor
• Een van de adviesvragers heeft zelf een aandoening met een mogelijk risico voor het nageslacht
• Consanguiniteit
• Risico ivm schadelijke externa factoren (straling, GNM, giftige stoffen, infecties)

Question 4

welke soorten counseling zijn er bij de KG?

Answer 4

• Algemene en dysmorfologische counseling: 65%
• Oncogenetische counseling: 35% (vrager heeft zelf gehad, veel mensen met kanker, jonge leeftijd, presymptomatisch onderzoek –> dragerschap)

Question 5

wie testen we het liefst in een familie?

Answer 5

• aangedane persoon
• zo hoog mogelijk in stamboom

Hoogste kans op detectie genetisch Probleem

Question 6

wat is genetische counseling?

Answer 6

Genetische counseling: mensen in staat stellen om rondom een genetisch vraagstuk, een weloverwogen, goede geïnformeerde, eigen beslissing te maken op het juiste moment in hun leven.

Question 7

welk AO zetten ze in bij de KG?

Answer 7

1. Algemeen chromosoom en/of DNA-onderzoek (bloed)
   - SNP-array
   - WGS
   - WES –> high troughput, NGS
2. Specifiek chromosoom en/of DNA-onderzoek (bloed)
3. Algemeen en/of specifiek stofwisselingsonderzoek (portie of 24h urine, soms bloed)
4. Onderzoek door andere specialismen
5. Het kan nodig zijn dat bij sommieg familieleden hetzelfde onderzoek plaatsvindt –> vooraf in diagnostische zin, achteraf in het kader van risicobepaling voor deze familieleden

Question 8

wat is de invloed op de kinderwens na diagnose erfelijke aandoening?

Answer 8

Af te zien van kinderen of Risico te accepteren –> reproductieve keuzes

mogelijkheden:
- Prenataal onderzoek met evt selectieve abortus
- Kunstmatige inseminatie met donorsperma (KID)
- Adoptie
- Pre-implantatie genetische test (PGT)

Verder inschatten herhalingsrisico en variabiliteit (wat het gaat beteken voor het kind)

Question 9

hoe groot is de kans op een kind met down bij een moeder van 45 jaar?

Answer 9

> 5%

Question 10

wat is een pre-implantatie genetische test (PGT)?

Answer 10

Vroeger: pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD)

PGD: IVF (eitje met zaadje bij elkaar) 8-cellige blastocyt stadium –> 1-2 cellen van het uit gehaald –> analyse op in de familie komende afwijking (kan ook kijken welke ziekte niet heeft en gezonde embryo in moeder plaatsen)

PGS = Pre-implantatie screening –> controle op veel voorkomende chromosomale afwijkingen zoals trisomie 21

PGT = PGD + PGS

Question 11

welke prenatale diagnostiek zijn er?

Answer 11

• Vruchtwaterpunctie: risico van 1 op 300 op spontane abortus
  Zien: cytogenetische, moleculair genetische en biochemische eigenschappen
• Echo van foetus
• NIPT = niet-invasieve prenatale test –> afname bloed moeder waarin fragmenten vrij zwevend placentair DNA van de baby zitten –> onderzoek op doen –> Geen risico op spontane abortus

Question 12

hoe en wanneer doen we een prenatale verwantschapsbepaling?

Answer 12

• verkrachtingen
• meerdere potentiële vaders
• rechtszaken: ontkenning wettig kind, erkenning kind, alimentatiezaken, overlijden ivm erfenis, asielaanvragen, gezinshereniging
  LET OP: geen medische indicatie dus niet bij KG

alleen met vruchtwaterpunctie of vlokkentest

Question 13

waarvoor gebruikt het NFI onderzoeken?

Answer 13

• Ondersteunen justitieel onderzoek bij verkrachting of moord
• Verwantschapsonderzoek bvb ook bij rampen
• Ontrafelen medische fouten: verwisselen patiëntmateriaal, vergissing bij IVF

Question 14

waarvoor waren verwantschapsbepalingen bij particulieren?

Answer 14

• Vaderschapsbepaling
• Moederschapsbepaling
• Zygotie-onderzoek tweelingen
• Genaelogische studies (afstamming)
• Broer/zus bepalingen

Question 15

Hoe werkt DNA-identificatie?

Answer 15

DNA-isolatie uit kern houdend celmateriaal uit haar met wortelzakje, speeksel, huidschilfers, bloed, sperma, urine, feces

Vergelijkend DNA-onderzoek bij verwantschapsbepaling

Kijken naar short-tandem repeat (STR) –> moeten er ≥ 15 zijn om iemand met 99% zekerheid te identificeren
–> 100-500 nanogram DNA nodig

Question 16

welke nieuwe technieken worden veel gebruikt door de KG?

Answer 16

• WGS
• WES: veel bij zichtbaar aangeboren afwijkingen met onduidelijke genetische oorzaak (exonen is wat tot expressie komt)
• Gen-panels: analyse aantal genen dat samenhangt met 1 ziekte of aandoening bvb onco-panels voor borstkanker

Question 17

waarvoor is het zogenoemde junk DNA belangrijk?

Answer 17

hierin zitten back-up genen en belangrijke rol bij genregulatie door promotors en enhancers
–> 98-99% van het DNA

Question 18

Wat gebruiken we tegenwoordig voor genome editing?

Answer 18

CRISPR-Cas9: van bacteriën om veranderingen in genen te doen –> potentiële genezing bij monogenetische ziekten
In muizen: veranderen 1 basepaar waardoor stollingsfactor 8 terugkwam en hemofilie verholpen

Question 19

wat zijn de grootste uitdagingen voor de KG?

Answer 19

• Variants of unknown significance (VUS): onduidelijk of gevonden genetische afwijking pathogeen of een polymorfisme is
• Bijvangst bij panels, WGS en WES: bij analyse voor mentale retardie wordt BRCA-1 mutatie gevonden
• Identificatie regulatoire elementen in het niet-coderende genoom
• Begrijpen van proteomics, de functionele genetica ipv genomics