HC.4 – Pediatrische klinische farmacologie Flashcards
wat zijn moeilijkheden in de farmacologie bij kinderen?
- Vaak niet specifiek uitgezocht voor kinderen (complex en niet aantrekkelijke doelgroep)
-Doseren lastig
Hoe werd de kinder dosering altijd gedaan?
Obv gewicht of lichaamsoppervlak
Denekamp schaal = % VW-dosis obv geslacht, leeftijd, lengte en gewicht
waarom werkt de Denekamp schaal niet goed?
Kind is GEEN mini-VW Niet mogelijk om VW-dosering te extrapoleren naar een kinderdosering
- Eerste jaren stijgt gewicht: bij 5 mnd 2x, bij 1 jaar 3x
- Hierna ook lichaamsoppervlak toenemen: 2x bij 1 jr
- Energieverbruik neemt ook toe: 3-4x bij 1 jr
DUS: Verhoudingen anders, andere fysiologie, samenstelling en problemen –> continuüm van ontwikkeling
Vanaf welke leeftijd zou de Denekamp schaal wel kunnen evt?
Vanaf 6 jaar ongeveer kan het wel redelijk
Welke dingen zijn belangrijk bij farmacodynamiek en farmacokinetiek?
Dynamiek: ADME
- absorptie
- distributie
- metabolisatie
- eliminatie
Wat doet lichaam met middel
Kinetiek:
- concentratie effect
- therapeutische en toxische effecten (bijwerking)
Wat doet middel met lichaam
wat is bij GNM net zo belangrijk als welk middel je kiest?
De dosering
wat zijn 4 belangrijke begrippen bij de absorptie?
- Biologische beschikbaarheid = geabsorbeerde fractie –> hoeveel van middel komt onveranderd in de circulatie
Afhankelijk van:
1. Absorptie snelheid: meestal via passieve diffusie in het duodenum
2. Geneesmiddel karakteristieken
a) pKa: dissociatie zwak zuur of base
b) oplossing waar het GNM in zit
c) Disintegratie en disolutie van vaste vorm: hoe lang om werkzame stof uit tablet aan te bieden aan de darmwand
3. Snelheid van inwerkingtreding van een PO toegediend GNM bij een pasgeborenen tov een VW –> afhankelijk verschillende factoren
Welke 6 factoren zijn van invloed op de absorptie mn bij een neonaat tov een vroeg kind?
- Zuurgraad maag (pH)
- Maagpassage
- Darmpassage
- Darmabsorptie
- Enzym activiteit
- Efflux transporters
wat is er met de zuurgraad van neonaten?
Tot dag 12 is de pH in de maag hoger (7)
- minder HCl productie en pepsine
- Meer gastrine
Invloed van absorptie van bvb orale penicilline waardoor sneller hogere spiegels in het bloed met risico op toxische concentraties
Dus doseren obv pH
a) Zuurlabiel bvb peniciline en erytromycine: verhoogd opgenomen –> hogere topspiegels
b) Zwakke organische zuren bvb fenytoine of fenobarbital: verminderd opgenomen
wat kan je zeggen over de maagpassage bij neonaten?
tot 6-8 mnd vertraagde opname van vooral slecht H2O oplosbare middelen zoals fenytoine, carbamazepine –> trager
wat kan je zeggen over de darmpassage bij neonaten?
Vertraagd door minder peristaltiek en motiliteit
Peuter: juist sneller tov VW
wat kan je zeggen over de darmabsorptie?
Duurt langer op om te nemen
- pH buffer door frequente voedingen
- first-pass uptake lever vertraagd
- darmflora
- meer permeabel voor grotere stoffen bij neonaat
Darmen jong kind hogere spiegels opnemen dan tov neonaat
Verhouding oppervlak dunne darm en lichaamsmassa bij zuigeling > VW
Wat is de invloed van enzymactiviteit?
CYP450 activiteit in darmen neemt toe bij ouder worden
Als minder actief: hogere spiegels
lagere spiegels doordat middel door meer activiteit langer in de enterocyt blijft
wat is de invloed van efflux transporters?
naar darmlumen waardoor in circulatie –> pas na geboorte toenemen
wat is kenmerkend voor de rectale absorptie?
Door hemorrhoidale venen
Voordeel: geen first-pass uptake lever
Voordeel: makkelijk toedienen
Nadelen:
- incomplete resorptie
- wisselende resorptie
- verlies via feces
middelen: PCM en benzodiazepines
Waardoor is de biologische beschikbaarheid bij kinderen verhoogd en verlaagd?
Verhoogd:
1. Zuurgraad (van zuurlabiele middelen)
2. Maagontlediging (bij ouder kind)
3. Oplossing in vloeistof
4. Oppervlak duodenum/lichaamsmassa
5. Efflux transporters minder
6. CYP enzym minder effectiviteit
Verlaagd:
1. zuurgraad
2. Maagontlediging
3. GER
4. First pass (vn zuigelingen)
wat doen we bij neonaten met orale toediening bij levensbedreigende aandoeningen?
Niet oraal vanwege onvoorspelbaarheid en variabiliteit van de absorptie
wat is kenmerkend voor de distributie bij jonge kinderen?
- Eiwitbinding
- Lichaamssamenstelling: kinderen van 6 mnd hebben in verhouding minder vet en meer lichaamswater dan een VW (80 vs 60%)
- Groter verdelingsvolume voor wateroplosbare GNM
- Kleiner verdelingsvolume voor vetoplosbare GNM
Vet neemt op een gegeven moment iets toe, in puberteit weer af en daarna weer toe
wat is kenmerkend voor lokaal toegepaste middelen bij kinderen?
Geven vaker systemische bijwerkingen bij kinderen tov VW
Door: huidoppervlak kind relatief groter dan VW –> bloedspiegel hoger (bvb lidocaine)
Enorme striae bij topicale CCS
Welke soorten dingen van metabolisatie zijn er?
a) wateroplosbare: directe uitscheiding via de nier
b) non-polaire, vetoplosbare middelen: eerst polair, wateroplosbaar maken via een aantal reacties
Fase 1: oxidatie, reductie, hydrolyse (microsomen)
Fase 2: conjugatie tot polair substraat zoals Glucuronzuur, sulfaat, glycine
Welke factoren zijn van invloed op de metabolisatie?
- otogenie: ontwikkeling
- Hoeveelheid enzym bepaalt de omzetting –> metabolisatie via de lever gaat bij kinderen sneller dan bij VW
- 50% vd GNM via CYP3A: activiteit gaat heel snel omhoog, zeker in de eerste levensmaanden
- Bvb fenytoine heeft een T1/2 van 75h bij een prematuur, 20h bij een a terme kind, en 8h op leeftijd van 2 wk - Genetische polymorfismen waardoor langzame of snelle uitscheiding of omzetting
–> LET OP: risico op functioneel overdoseren - Effect van de ziekte
- hoe meer inflammatie (of orgaantalen) hoe lager het metabolisme –> hoe langer de T1/2 –> hoe minder de klaring - Co-medicatie
wat kan je zeggen over de eliminatie?
- eerste maanden pp lagere nierfunctie –> slechte klaring
- neemt wel snel toe: eind 1e jaar op VW niveau (omgerekend naar lichaamsoppervlak)
- tubulaire nierfunctie loopt wel nog achter tot 2 jaar (dan op VW)
Hoe moet je rekening houden met de klaring bij de dosering van GNM?
GNM die renaal geklaard worden, moeten lager gedoseerd worden bij kinderen < 1 jaar
wat is lastig mbt de FD bij kinderen?
Vaak weinig over bekend
