HC.4 - De ontstekingsreactie in de 21ste eeuw: Celsus en Virchow op moleculair niveau Flashcards
Omschrijf de ontstekingsreactie volgens Celsus en later volgens Virchow
Celsus
1. rubor = rood
2. Calor = warm
3. Dolor = pijn
4. Tumor = zwelling
Virchow:
5. Functie laesa = functieverlies
Wat is het effect van een chronische ontsteking van het beenmerg?
- vermindering van de erytropoiese –> anemie (of anaplastische anemie)
- Productie van ROS –> aantasting DNA
- risico op maligniteiten bvb MDS
Hoe moet pus uit een wond verwijderd worden?
Goed opensnijden van het abces zodat het vocht kan blijven afvloeien bvb met drain–> weghalen van voedingsbodem voor bacteriën
Wat is een ontstekingsreactie?
= reactie van gevasculariseerd weefsel op beschadiging met als doel het elimineren van de schadelijke agens en het ingang zetten van het herstel van de schade
Uit welke twee fases bestaat een ontstekingsreactie?
- acute fase: tot 7 dagen
- chronische fase: na 7 dagen
Welke soorten reacties treden er op bij een ontstekingsreactie? waardoor worden deze reacties aangestuurd?
- vasculaire reactie
- cellulaire reactie
Door: ontstekingsmediatoren = eiwitten afkomstig uit (of aangemaakt uit eiwitten van) het bloed of cellen
–> Productie als reactie op of geactiveerd door een (schadelijke) agens
Wanneer eindigt een ontstekingsreactie?
- schadelijke agens is geëlimineerd
en
- mediatoren zijn afgevoerd en afgebroken
Waarbij kan een ontstekingsreactie schadelijk zijn?
- atherosclerose
- auto-immuunziekten
- keloid –> te veel BW vorming
- contracturen
- genetische modificatie: MDS
Wat zijn vier oorzaken van ontstekingsreacties?
- Infectie: detectie van MO via oa. TLR
- Weefselnecrose –> schadelijke stoffen uit cellen bij celdood of celschade
- immunologische reacties: bvb AIZ door Ag-Ig complexen, CD8+ celreacties, complementactivatie
- Genetische afwijkingen: bvb mutaties in genen die geassocieerd zijn met MDS en auto-inflammatie
Welke vier oorzaken zijn er van weefselbeschadiging?
- ischemie (bv MCI)
- fysieke prikkels (trauma, straling, verbranding)
- chemische prikkels (toxische stoffen, medicamenten)
- lichaamsvreemde stoffen (splinter, hechtdraad, stof en vuil)
Wat zijn twee mogelijke reacties op externe stimuli en schadelijke processen?
- celschade –> adaptatie –> herstel
Of bij herstelbare schade –> herstel - Celschade –> onherstelbaar –> necrose/apoptose
In welke volgorde treden veranderingen op bij onherstelbare schade?
- biochemische veranderingen (niet zichtbaar met microscoop)
- ultra-structurele veranderingen (elektronen microscoop)
- Licht microscopische veranderingen
- Veranderingen die zichtbaar zijn met blote oog
Wat is het verschil tussen necrose en apoptose mbt:
1. Ontstekingsreactie
2. prikkels
- Necrose: ja
Apoptose: nee - necrose:
a) hypoxie/ischemie: ATP omlaag –> energie afhankelijke functies verminderen –> celschade -> necrose
b) Meerdere schadelijke stimuli –> ROS productie –> schade aan lipiden, proteïnen en nucleinezuren –> celschade –> necrose
c) infecties, immuunziekten –> inflammatie –> toxische moleculen productie –> necrose OF apoptose
Apoptose:
a) mutaties, cell stress, infecties –> accumulatie van verkeerd gevouwen eiwitten –> apoptose
b) radiatie of andere insults –> DNA schade –> apoptose
c) infecties, immuunziekten –> inflammatie –> toxische moleculen productie –> necrose OF apoptose
Hoe verloopt necrose?
- Membraan blebs
- Afbraak van plasmamembraan, organellen en nucleus
- Lekken van cel componenten
- Cel barst open waarbij inhoudt buiten de cel komt
- Inflammatie: trigger voor vasculaire en cellulaire reactie
Hoe verloopt apoptose?
- Condensatie van chromatine –> programma aanzetten
- Membraan blebs
- Cellulaire fragmentatie
- Vorming apoptotische bodies waarin cel organellen omgeven door een membraan zich bevinden
- Fagocytose van apoptotische bodies en celfragmenten
- GEEN inflammatie
Wat zijn de vasculaire reacties?
- netto verwijding van de vaten
- vertraging van de bloedstroom (door wijdere vaten)
- uittreden van eiwitten en ontstekingscellen –> permeabiliteit verhoogt
Welke drukken spelen bij het evenwicht over het uittredende en intredende vocht in vaten? Wat blijft over?
- hydrostatische druk: duwt vocht de vaten uit
- colloid osmotische druk: grote eiwitten in het plasma trekt het grootste gedeelte van het vocht weer terug het vat in
Weefselvloeistof: blijft over
Wat is pus?
Exsudaat
Vocht en eiwitten lekken uit de vaten door verhoogde permeabiliteit dus
Vocht + eiwitten + kapotte granulocyten (evt wat ery’s)
De verhoogde permeabiliteit is voor het uitreden van IC maar hierdoor treden eiwitten ook makkelijker uit
Wat is naast exsudaat ander vocht dat uit vaten kan komen? Wat kan hiervoor de oorzaak zijn?
Transsudaat: helder vocht met weinig eiwitten en weinig cellen
- door verlaagde colloid osmotische druk bvb bij verminderde eiwitsynthese agv leverziekte, eiwitverlies agv nierziekte of proteïne malnutritie (kwashiokor)
Wat is de functie van macrofagen?
- eliminatie van microbes en dood weefsel door fagocytose
- productie van mediatoren (cytokines)
- rol in herstel
Wat is de rol van mestcellen?
Bron van mediatoren zoals histamine
Wat is de rol van PMNs?
- fagocytose/eliminatie van schadelijke agens (microben of dood weefsel)
Wat is de rol van monocyten?
Differentiëren naar macrofaag of DC oiv lymfocyten
Wat is de rol van lymfocyten?
Immuun respons
Wat is de rol van epitheelcellen bij een immuunrespons?
Productie van mediatoren (cytokines, NO)
Wat is de rol van complement factoren?
- mediatoren van inflammatie
- eliminatie van microben
wat is de rol van stollingsfactoren en kiniogenen bij ontsteking? en ECM eiwitten/cellen?
stollingsfactoren en kiniogenen: mediatoren van inflammatie
ECM eiwitten en cellen: reparatie
Welke vier processen van cellulaire reacties spelen een rol?
- Leukocyt adhesie
- Transmigratie en chemotaxis
- leukocyt activatie
- fagocytose van schadelijke agens
Hoe werkt de leukocyt adhesie?
- tragere bloedstroom (vasculaire reactie)
- leukocyt zakt naar de vaatwand –> rollen over het endotheel
- door ontstekingsmediatoren worden het endotheel en de leukocyt geactiveerd voor het tot expressie brengen van bepaalde receptoren
- als goede adhesie –> extravasatie
Welke receptoren zijn betrokken bij de adhesie van de leukocyt aan het endotheel?
Leukocyt:
- integrines
- selectines
endotheel:
- selectines
- VCAM-1
- ICAM-1 en ICAM-2 (intracellulair adhesion molecule)
–> Koppelen aan integrines en selectines van de leukocyt = erg stevig zodat leukocyt niet meer terug de bloedbaan in kan
Hoe werkt de extravasatie?
De leukocyt rolt met hulp van CD31 (PECAM-1) in een soort moleculair tandwiel naar buiten
Wat gebeurt er na de extravasatie/transmigratie?
mbv chemokines (en cytokines) volgt hij zijn weg naar de schade plek (chemotaxis)
= bewegen van plek met lage concentratie chemokines naar een plek met een hoge concentratie
Hoe worden leukocyten en het endotheel geactiveerd voor adhesie?
- weibel palade bodies (organel): hierin zitten adhesie moleculen opgeslagen
- als histamine en trombine aanwezig zijn
- Herverdeling van P-selectine (adhesie molecuul) naar 1 kant van oppervlak van endotheel cel - TNF en IL-1: zorgen voor de inductie van adhesie moleculen op het membraan aan de juiste zijde van een endotheelcel
- Chemokines: adhesie moleculen worden gevoeliger waardoor betere hechting
En zorgen dat ze toegankelijker worden
Wat zijn vier manieren om een leukocyt te activeren?
- Binding van chemokines, lipide mediatoren of peptiden aan een G-eiwit gekoppelde receptor
- verandering en in het cytoskelet en signaal transactie
- chemotaxis en verhoogde affiniteit voor integrines
- migratie en adhesie - Microbe bindt aan TLR
- productie van mediatoren en ROS en lysozomale enzymen
- amplificatie van inflammatoire reacties en killing van microben - cytokine aan cytokine receptor
- productie van mediatoren, ROS en lysozymen
- amplificatie van inflammatoire reacties en killing van microben - fagocyt receptor bindt aan Ag van MO
- productie van ROS en lysozymen
- fagocytose
- killing van microben
Wat zijn globaal de drie stappen van leukocyt activatie?
- herkenning van microben of mediatoren
- cellulaire respons
- functionele uitkomsten
Wat is de levensduur van neutrofielen? en van macrofagen?
Kort –> na degranulatie gaat hij zelf dood
Lang
In welke volgorde vindt de influx van leukocyten plaats?
- oedeem (geen leukocyten)
- neutrofielen in 0-2 dagen –> erg aspecifiek
- monocyten: meer gestuurd (door leukocyten) en macrofagen voor het opruimen van schade
Wat is een ontstekingsmediator?
boodschapper moleculen tussen oa de vasculaire en de cellulaire reactie –> aantrekken of afstoten ontstekingscellen
= Pro-inflammatoir of anti-inflammatoir
Hoe noemen we het als 1 mediator zowel pro als anti-inflammatoir kan werken? noem een voorbeeld
pleiotrofe effecten
NO
pro:
- stimulatie van productie ROS
- relaxatie en dilatatie van glade spiercellen in vaten
Anti:
- verminderde adhesie van leukocyten en trombocyten
Noem een aantal belangrijke ontstekingsmediatoren
- arachidonzuur metabolieten: Pg, leukotrienen
- chemokinen
- cytokinen
- lysosomale onderdelen
- neuropeptides
- plasma eiwitten (complement, kinine, stollingssystemen)
- trombo activerende factoren
- NO
- vasoactieve aminen (histamine/serotonine)
- vrije ROS
welke twee groepen ontstekingsmediatoren zijn er?
- uit cel: liggen kant en klaar opgeslagen in secretoire granules: bvb histamine, serotonine –> hele snelle reactie (bvb bij allergie)
- Uit een cel: worden nieuw aangemaakt bvb prostaglandines, leukotrienes, ROS, NO, cytokines, neuropeptides, trombo activerende factors
- Uit de lever: circuleren in voorfase in bloed –> activatie op locatie van ontsteking bvb complement factoren, coagulatie factoren, bradykinine
Wat is de herkomst van veel ontstekingsmediatoren? wat kunnen we doen om dit te remmen?
Fosfolipiden uit de plasmamembraan worden door fosfolipases omgezet in arachidonzuur
Steroiden remmen dit: moeten op juiste moment in de ontstekingsreactie gegeven worden –> te vroeg of te laat werkt NIET
Welke twee geneesmiddelen kennen we om de omzetting van arachidonzuur in andere stoffen te remmen?
- COX-1/2 remmers remmen de omzetting van arachidonzuur in Pg door cyclo-oxygenase
- lipoxygenase remmers remmen de omzetting in leukotrienen door 5-lipoxygenase
Noem drie systemische effecten van ontstekingsmediatoren en drie pathologische systemische effecten
- koorts: enzymen voor de afweer werken dan beter
- lever: productie van acute fase eiwitten en ontstekingsmediatoren
- Beenmerg: meer leukocyt productie
pathologisch
- Hart: minder output
- Bloedvaten: trombose en verhoogde permeabiliteit
- Spier: minder insuline gevoeligheid
Wat is het effect van C3a en C3b?
- C3a: recruiteren en activateren van leukocyten
- C3b: opsonisatie waardoor fagocytose
Wat is het effect van de kinine cascade?
Pijnprikkel door bradykinine
hoe wordt een ontstekingsreactie beëindigd?
- schadelijke prikkel is geëlimineerd
- Pro-inflammatie mediatoren worden gedownreguleerd
- Anti-inflammatie mediatoren worden ge-upreguleerd
- Herstel in gang gezet
Centrale rol door macrofagen
Welke vier systemen worden beïnvloed door ontstekingsmediatoren?
- omzetting factor XII (Hageman factor) in XIIa door necrose, geëxposeerd collageen, geactiveerde plaatjes met ecofactor HMWK en kalikreine
- XIIa activeert de stollingscascade
- de stollingscascade heeft invloed op het complement systeem (C3 –> C3a en C3b)
- XIIa activeert het kininesysteem waardoor productie van bradykinine
Wat doet de M1 macrofaag? Hoe ontstaat deze?
pro-inflammatie mbv chemokinen, IL-1, IL-12 en IL-23) en zorgt dat het schadelijke agens wordt opgeruimd mbv ROS, NO, lysoymen
Differentiatie oiv van MO of IFN-y
Wat is de functie van de M2 macrofaag? Hoe ontstaat deze?
Anti-inflammatie
- productie groeifactoren mbv TGF-b voor weefselherstel
- productie van cytokines (IL-10, TGF-b) die anti-inflammatoir werken
Welke twee soorten van herstel zijn er?
Per primam: regeneratie waarbij weefsel/parenchym terug naar oorspronkelijke vorm (je ziet er niks meer van)
Per secundam: herstel door bindweefsel (litteken vorming)
Waarvan is het soort herstel afhankelijk?
- Aanwezigheid van stamcellen
- Proliferatieactiviteit van het weefsel: pluripotent kunnen beter
- Mate van beschadiging van ECM (oa hyaluronzuren, etc)
Wat voor soorten stamcellen zijn er? Hoe worden stamcellen aangezet tot herstel?
Pluripotente stamcellen kunnen nog differentiëren tot heel veel soorten weefsels
multipotentie niet meer
Differentiatie van pluripotente beenmerg stromale (stam)cellen gestuurd door cytokinen en transcriptiefactoren
Via welke wegen kunnen stamcellen aangezet worden tot herstel?
- Autocrien
- Paracrien
- Endocrien (hormonen)
Hoe kan het ECM stamcellen aanzetten tot herstel?
- Cytoplasmatisch signalerings transductie pathways
- Cytoskelet mediated signalen
Welke drie soorten cellen zijn er mbt proliferatie?
- labiele cellen: cellen zijn sowieso continu aan het delen (in cyclus) waardoor goed herstel bvb in darm of epidermis
- permanente cellen: delen weinig waardoor herstel vaak plaatsvindt door BW vorming (bvb cardiomyocyten of neuronen)
- stabiele cellen: snel herstel (hepatocyten)
Welke injuries kunnen nog leiden tot per primam herstel? Noem 3 vb
- parenchymale celdood met een intact weefsel framework
- oppervlakkige wonden
- sommige inflammatoire processen
- lever regeneratie na partiële hepatatectomie
- oppervlakkige huidwonden
- resorptie van exsudaat in lobar pneumonia
Welke schades leiden tot genezing per secundam?
- parenchymale celdood met beschadigd weefsel framework
- diepe wonden
–> Reparatie met litteken formatie
1. MCI
2. diepe excisie wonden - persisterende weefsel schade –> fibrose
1. chronische inflammatie (cirrosis, chr. pancreatitis, pulmonary fibrosis)
Welke drie stappen is er bij wondgenezing?
- inflammatie met chemotaxis en stoling
- proliferatie met vernieuwing van het weefsel (re-epithalisatie) en angiogenese vanaf dag 7
- maturatie door collageen depositie vanaf dag 11
evt hier ook wondcontractie
Wat zijn verschillen tussen per primam en per secundam?
- Per secundam krijg je angiogenese vorming
- per secundam: wondcontractie
