HC.3 - HLA systeem

Question 1

Wat zijn de antigeen presenterende moleculen in het lichaam?

Answer 1

MHC = major histocompatibility complex
OF
HLA = human leukocyt antigen

Is hetzelfde alleen de HLA is specifiek voor mensen

Question 2

Waarin heeft het MHC een rol?

Answer 2

1. immuniteit tegen pathogenen
2. predispositie van ziekte
3. transplantaat afstoting

Question 3

Hoe noemen we het als iemand geen MHC op APC heeft en wat is het gevolg?

Answer 3

Bare lymphocyte syndrome = primaire immuundeficiencies
bvb SCID

Diverse infecties

Question 4

Wat is de definitie van polymorfisme en wat van polygenie?

Answer 4

polymorfisme = allelische variatie binnen dezelfde locus

Polygenie = meerdere genen vormen samen het MHC-systeem

Question 5

Waar zit het polymorfisme van het MHC?

Answer 5

Vooral in het peptide bindende gedeelte veel variatie waardoor ze verschillende antigenen herkennen

Question 6

Waardoor is er een grote variatie binnen de MHCs?

Answer 6

Er zijn veel verschillende allelen (want meerdere genen) bij betrokken –> hiertussen kunnen allerlei combinaties gemaakt worden

Er is dus:
- allelische variatie per locus
- meerdere loci
- co-dominantie

Question 7

Hoe noemen we de grote variatie van het MHC?

Answer 7

HLA-haplotype = specifieke combinatie van de allelen

Question 8

Hoeveel verschillende MHC-moleculen zijn er minimaal en maximaal mogelijk per persoon voor HLA-1?

Answer 8

• 2 allelen per gen
• 3 mogelijkheden want A, B of C

minimaal 3
maximaal: 2x3 = 6

Question 9

Welke mogelijkheden zijn er voor het HLA-1 en het HLA-2?

Answer 9

HLA-1:
- HLA-A
- HLA-B
- HLA-c

HLA-2:
- HLA-DP
- HLA-DQ
- HLA-DR

Question 10

Waaruit bestaat het HLA-1? Hoe zit het molecuul in elkaar?

Answer 10

• Alfa-keten met daarin drie loops
  a1, a2, a3
• beta-2 microglobeline: stabiliseert de structuur
• de loops van a1 en a2 vormen samen de peptide-bindende groeve –> helix waarin een peptide kan liggen
• bodem van de groeve door beta-pleated sheets
• a1 en a2 vormen GEEN open uiteinde (verbinding –> gaan in elkaar over)
  GEVOLG: er kan enkel een korter peptide binden (7-9 AZ)

Question 11

Waaruit bestaat het HLA-2? Hoe zit het molecuul in elkaar?

Answer 11

• alfa-keten en beta-keten met subunits
  a1, a2, b1 en b2
• peptide bindende groeve gevormd door a- en b-keten
• bindende groeve heeft een open uiteinde aan de bovenkant
  GEVOLG; er kan een langer peptide binden (tot 15 AZ)

Question 12

Hoeveel verschillende MHC-moleculen zijn er minimaal en maximaal mogelijk per persoon voor HLA-2?

Answer 12

• 3 verschillende (DP, DQ, DR)
• 2 allelen per gen
• bestaat uit 2 ketens

minimaal: 3
maximaal: 2x3x2 = 12

Question 13

Op welke cellen komt het MHC-1 voor?

Answer 13

Alle cellen behalve
- erytrocyten
- geslachtscellen

Question 14

Op welke cellen komt het MHC-2 voor?

Answer 14

APC
- DC
- monocyten/macrofagen
- B-lymflcyten

Onder invloed van cytokines en met name IFN-y ook op:
- T-lymfocyten
- epitheelcellen
- endotheelcellen

Question 15

Waarom komt het MHC-2 soms ook op extra cellen voor?

Answer 15

voor de amplificatie van een ontstekingsreactie

Question 16

Hoe komt het MHC-2 op het membraan terecht? Hoe werkt dit mbt het verschijnen op andere cellen?

Answer 16

Class II trans activator (= CIITA) op de promotor regio van het MHC-2 gencompmlex waardoor de transcriptie hiervan gestart wordt

• Tijdelijke inductie van CIITA door IFN-y waardoor dit molecuul ook op andere cellen kan komen

Question 17

Welke soorten Ag worden voornamelijk herkend door het HLA1 en het HLA2?

Answer 17

HLA-1: vooral intra-cellulaire eiwitten bvb een virus

HLA-2: vooral extra-cellulaire eiwitten

Question 18

Wat is er aan de hand bij bare lymphocyte syndrome type 2?

Answer 18

mutatie in het CIITA waardoor het MHC-2 niet op de cellen kan worden gemaakt

Question 19

Hoe verloopt de presentatie van een peptide op de beide MHCs?

Answer 19

MHC-1: bvb virus of intra-cellulair beschadigde eiwitten
- viraal eiwit/beschadigd eiwit
- proteosoom knipt dit in stukjes
- TAP = peptide pomp pompt het in het lumen van het ER
- Nieuwe MHC-1 moleculen liggen klaar te wachten
- peptide wordt op het MHC-1 gezet
- Via Golgi en exocytose wordt het hele complex op de membraan gezet

MHC-2:
- endocytose van Ag
- komt in endosoom
- MHC-2 wordt gevormd in het ER en gebonden aan IC (invariant chain) –> geeft signalen voor de juiste route + een stukje hiervan is CLIP-peptide –> gaat in peptide bindende groeve van MHC-2 zitten zodat er geen andere peptiden gebonden kunnen worden
- MHC-2 (met CLIP) wordt in een lysosoom gestopt
- fusie lysosoom met endosoom
- Ag wordt in stukjes geknipt
- HLA-DM verwijdert het IC
- Stukje peptide wordt in het MHC geplaatst
- complex wordt op het membraan gezet

Question 20

Wat is het MHC-haplotype en het MHC-genotype?

Answer 20

MHC haplotype = combinatie van MHC allelen op 1 chromosoom

MHC genotype = combinatie van beide MHC haplotypes

Question 21

Wat kan een MHC presenteren en wat niet? Noem een voorbeeld van hoe deze andere stoffen wel gepresenteerd zouden kunnen worden

Answer 21

Enkel peptiden

GEEN polysachariden, lipiden of nucleinezuren

CD1: presentatie van lipiden op NK-T-cellen (combi van NK en T-cel)

Question 22

Kan een extra-cellulair eiwit ook via MHC-1 gepresenteerd worden? En andersom? Hoe noemt met dit?

Answer 22

Antigeen kruispresentatie
- extra-cellulair eiwit zit in endosoom maar ontsnapt hieruit
- wordt afgebroken door proteosoom (gezien als een intra-cellulair eiwit)
- Kan op MHC-1 OF MHC-2 terecht komen

Question 23

In welke cellen kan antigeen kruispresentatie plaatsvinden?

Answer 23

Enkel in bepaalde specifieke DC

Question 24

Waarvoor worden het MHC-1 en MHC-2 gebruikt?

Answer 24

MHC-1: presentatie aan CD8+ cellen
MHC-2: presentatie aan CD4+ cellen

Question 25

Kunnen alle MHC-moleculen zomaar alle peptiden binden?

Answer 25

Nee
Afhankelijk van de aminozuren is er een bepaalde bindingssterkte tussen het peptide en het MHC-molecuul

Verschillende MHC-allelen presenteren verschillende (sets) peptiden door structuur variatie in hun bindingspockets

Question 26

Noem een voordeel en twee nadelen van het polymorfisme van het MHC? Waardoor komen de nadelen onder andere?

Answer 26

Voordeel: brede afweer tegen verschillende pathogenen waardoor betere overleving van het individu en met name de populatie

nadelen
Regionale selectiedruk
1. hierdoor predispositie van allergie en auto-immuunziekte en dus grotere kans hierop
2. Grotere kans op afstoting tegen een transplantaat

Question 27

Waardoor komt selectiedruk bij het MHC?

Answer 27

• selectie van bepaalde HLA-moleculen met een betere overleving
• diversiteit kan afnemen

Question 28

Hoe werkt m. Bechterew?

Answer 28

90% vd patienten is (polymorfisme) HLA-B27 + (HLA-1) terwijl bij gezonde mensen dit 8% is
Het HLA-B27 kan auto-Ag presenteren
Hierdoor een ankyloserende spondylitis met een ontsteking van de WK en het bekken

Question 29

Wat gebeurt er bij een allergische reactie voor abacavir bij HIV?

Answer 29

Mensen met HLA-B57+ polymorfisme omdat dit HLA-B57 het geneesmiddel kan presenteren waardoor er een allergische reactie ontstaat

Question 30

Hoe kunnen T-cellen geactiveerd worden?

Answer 30

• MHC presenteert Ag aan TCR en dit wordt herkend
• cytokines
• co-stimulatie van APC

Question 31

Wat is de MHC-restrictie?

Answer 31

• peptide moet passen in het specifieke MHC
• TCR moet het antigeen specifiek herkennen voor activatie

Question 32

Welke genen zijn betrokken bi MHC-1 en MHC-2?

Answer 32

Klasse 1: HLA-A, HLA-B, HLA-C

klasse 2: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR

Question 33

Wat is het verschil in het peptide dat MHC-1 en MHC-2 kunnen binden?

Answer 33

MHC-2 kan een langer peptide binden dan MHC-1