HC.3 - HLA systeem Flashcards
Wat zijn de antigeen presenterende moleculen in het lichaam?
MHC = major histocompatibility complex
OF
HLA = human leukocyt antigen
Is hetzelfde alleen de HLA is specifiek voor mensen
Waarin heeft het MHC een rol?
- immuniteit tegen pathogenen
- predispositie van ziekte
- transplantaat afstoting
Hoe noemen we het als iemand geen MHC op APC heeft en wat is het gevolg?
Bare lymphocyte syndrome = primaire immuundeficiencies
bvb SCID
Diverse infecties
Wat is de definitie van polymorfisme en wat van polygenie?
polymorfisme = allelische variatie binnen dezelfde locus
Polygenie = meerdere genen vormen samen het MHC-systeem
Waar zit het polymorfisme van het MHC?
Vooral in het peptide bindende gedeelte veel variatie waardoor ze verschillende antigenen herkennen
Waardoor is er een grote variatie binnen de MHCs?
Er zijn veel verschillende allelen (want meerdere genen) bij betrokken –> hiertussen kunnen allerlei combinaties gemaakt worden
Er is dus:
- allelische variatie per locus
- meerdere loci
- co-dominantie
Hoe noemen we de grote variatie van het MHC?
HLA-haplotype = specifieke combinatie van de allelen
Hoeveel verschillende MHC-moleculen zijn er minimaal en maximaal mogelijk per persoon voor HLA-1?
- 2 allelen per gen
- 3 mogelijkheden want A, B of C
minimaal 3
maximaal: 2x3 = 6
Welke mogelijkheden zijn er voor het HLA-1 en het HLA-2?
HLA-1:
- HLA-A
- HLA-B
- HLA-c
HLA-2:
- HLA-DP
- HLA-DQ
- HLA-DR
Waaruit bestaat het HLA-1? Hoe zit het molecuul in elkaar?
- Alfa-keten met daarin drie loops
a1, a2, a3 - beta-2 microglobeline: stabiliseert de structuur
- de loops van a1 en a2 vormen samen de peptide-bindende groeve –> helix waarin een peptide kan liggen
- bodem van de groeve door beta-pleated sheets
- a1 en a2 vormen GEEN open uiteinde (verbinding –> gaan in elkaar over)
GEVOLG: er kan enkel een korter peptide binden (7-9 AZ)
Waaruit bestaat het HLA-2? Hoe zit het molecuul in elkaar?
- alfa-keten en beta-keten met subunits
a1, a2, b1 en b2 - peptide bindende groeve gevormd door a- en b-keten
- bindende groeve heeft een open uiteinde aan de bovenkant
GEVOLG; er kan een langer peptide binden (tot 15 AZ)
Hoeveel verschillende MHC-moleculen zijn er minimaal en maximaal mogelijk per persoon voor HLA-2?
- 3 verschillende (DP, DQ, DR)
- 2 allelen per gen
- bestaat uit 2 ketens
minimaal: 3
maximaal: 2x3x2 = 12
Op welke cellen komt het MHC-1 voor?
Alle cellen behalve
- erytrocyten
- geslachtscellen
Op welke cellen komt het MHC-2 voor?
APC
- DC
- monocyten/macrofagen
- B-lymflcyten
Onder invloed van cytokines en met name IFN-y ook op:
- T-lymfocyten
- epitheelcellen
- endotheelcellen
Waarom komt het MHC-2 soms ook op extra cellen voor?
voor de amplificatie van een ontstekingsreactie
Hoe komt het MHC-2 op het membraan terecht? Hoe werkt dit mbt het verschijnen op andere cellen?
Class II trans activator (= CIITA) op de promotor regio van het MHC-2 gencompmlex waardoor de transcriptie hiervan gestart wordt
- Tijdelijke inductie van CIITA door IFN-y waardoor dit molecuul ook op andere cellen kan komen
Welke soorten Ag worden voornamelijk herkend door het HLA1 en het HLA2?
HLA-1: vooral intra-cellulaire eiwitten bvb een virus
HLA-2: vooral extra-cellulaire eiwitten
Wat is er aan de hand bij bare lymphocyte syndrome type 2?
mutatie in het CIITA waardoor het MHC-2 niet op de cellen kan worden gemaakt
Hoe verloopt de presentatie van een peptide op de beide MHCs?
MHC-1: bvb virus of intra-cellulair beschadigde eiwitten
- viraal eiwit/beschadigd eiwit
- proteosoom knipt dit in stukjes
- TAP = peptide pomp pompt het in het lumen van het ER
- Nieuwe MHC-1 moleculen liggen klaar te wachten
- peptide wordt op het MHC-1 gezet
- Via Golgi en exocytose wordt het hele complex op de membraan gezet
MHC-2:
- endocytose van Ag
- komt in endosoom
- MHC-2 wordt gevormd in het ER en gebonden aan IC (invariant chain) –> geeft signalen voor de juiste route + een stukje hiervan is CLIP-peptide –> gaat in peptide bindende groeve van MHC-2 zitten zodat er geen andere peptiden gebonden kunnen worden
- MHC-2 (met CLIP) wordt in een lysosoom gestopt
- fusie lysosoom met endosoom
- Ag wordt in stukjes geknipt
- HLA-DM verwijdert het IC
- Stukje peptide wordt in het MHC geplaatst
- complex wordt op het membraan gezet
Wat is het MHC-haplotype en het MHC-genotype?
MHC haplotype = combinatie van MHC allelen op 1 chromosoom
MHC genotype = combinatie van beide MHC haplotypes
Wat kan een MHC presenteren en wat niet? Noem een voorbeeld van hoe deze andere stoffen wel gepresenteerd zouden kunnen worden
Enkel peptiden
GEEN polysachariden, lipiden of nucleinezuren
CD1: presentatie van lipiden op NK-T-cellen (combi van NK en T-cel)
Kan een extra-cellulair eiwit ook via MHC-1 gepresenteerd worden? En andersom? Hoe noemt met dit?
Antigeen kruispresentatie
- extra-cellulair eiwit zit in endosoom maar ontsnapt hieruit
- wordt afgebroken door proteosoom (gezien als een intra-cellulair eiwit)
- Kan op MHC-1 OF MHC-2 terecht komen
In welke cellen kan antigeen kruispresentatie plaatsvinden?
Enkel in bepaalde specifieke DC
Waarvoor worden het MHC-1 en MHC-2 gebruikt?
MHC-1: presentatie aan CD8+ cellen
MHC-2: presentatie aan CD4+ cellen
Kunnen alle MHC-moleculen zomaar alle peptiden binden?
Nee
Afhankelijk van de aminozuren is er een bepaalde bindingssterkte tussen het peptide en het MHC-molecuul
Verschillende MHC-allelen presenteren verschillende (sets) peptiden door structuur variatie in hun bindingspockets
Noem een voordeel en twee nadelen van het polymorfisme van het MHC? Waardoor komen de nadelen onder andere?
Voordeel: brede afweer tegen verschillende pathogenen waardoor betere overleving van het individu en met name de populatie
nadelen
Regionale selectiedruk
1. hierdoor predispositie van allergie en auto-immuunziekte en dus grotere kans hierop
2. Grotere kans op afstoting tegen een transplantaat
Waardoor komt selectiedruk bij het MHC?
- selectie van bepaalde HLA-moleculen met een betere overleving
- diversiteit kan afnemen
Hoe werkt m. Bechterew?
90% vd patienten is (polymorfisme) HLA-B27 + (HLA-1) terwijl bij gezonde mensen dit 8% is
Het HLA-B27 kan auto-Ag presenteren
Hierdoor een ankyloserende spondylitis met een ontsteking van de WK en het bekken
Wat gebeurt er bij een allergische reactie voor abacavir bij HIV?
Mensen met HLA-B57+ polymorfisme omdat dit HLA-B57 het geneesmiddel kan presenteren waardoor er een allergische reactie ontstaat
Hoe kunnen T-cellen geactiveerd worden?
- MHC presenteert Ag aan TCR en dit wordt herkend
- cytokines
- co-stimulatie van APC
Wat is de MHC-restrictie?
- peptide moet passen in het specifieke MHC
- TCR moet het antigeen specifiek herkennen voor activatie
Welke genen zijn betrokken bi MHC-1 en MHC-2?
Klasse 1: HLA-A, HLA-B, HLA-C
klasse 2: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR
Wat is het verschil in het peptide dat MHC-1 en MHC-2 kunnen binden?
MHC-2 kan een langer peptide binden dan MHC-1
