HC therapeutic principles Flashcards
Wat bepaalt effectiviteit en toxiciteit?
- Dosis en dosis-intensiteit
- Systemische blootstelling
- Farmacodynamische effecten
Wat zijn verschillende oorzaken voor
variatie in blootstelling?
Interacties, genetische verschillen, nier/leverfunctie + Oorzaak extra variatie:
- Afgifte geneesmiddel uit toedieningsvorm
- Opname vanuit het MD-kanaal
- Invloed voedsel / pH
- Genotype transporters / enzymen
- Fenotype transporters / enzymen
Patiënt met stadium IV BRAF V600+ melanoom. Extreem afwijkend lever lab + voornemen om te starten met encorafenib/binimetinib
Apotheker kan naar farmacokinetische studies kijken om advies te kunnen geven
SmPC checken
Farmacokinetiek studie aangeraden als:
-Geneesmiddelen worden toegepast bij patienten met nier- en of leverfunctiestoornissen
-Nier- of Leverfunctiestoornissen effect hebben op de klaring van het geneesmiddel
Nierfunctie groepen:
- Ingedeeld op basis van creatinineklaring
Echter geen goede “marker” om klaringscapaciteit Lever te voorspellen
Voor leverfunctieafwijkingen wordt daarom:
-Child Pugh classification gebruikt
Sterk afwijkend lever lab door lever metastasen
Start full dose encorafenib/binimetinib (450mg 1dd / 45mg 2dd)
WELKE DOSIS DESIGNS ZIJN ER?
Alternative dose designs
A) 3+3 design: 3 patienten blootstellen aan hoge dosis en dan weer 3 patienten totdat 2 van de 3 dosis afhankelijke toxicity toont zo maximale tolerable dosis vaststellen.
B) Accelarated dosis designs: dan ga je binnen 1 patient omhoog met dosering
C) Pharmacokinetiek begeleidende dosering: dan stellen ze preklinisch vast wat de target concentratie moet zijn ( dus bij welke concentratie je receptorbezetting hebt) en dan ga je op de kinetiek op titreren
D) PD PK dosis instellen: op basis van farmacodynamiek de dosis aanpassen
De laatste 2 heb je modelleertechnieken nodig.
Wat als patient bariatrische chirurgie heeft gehad?
Patienten bariatrische chirurgie: lastig te doseren
Geneesmiddel zuur milieu nodig? Dan probleem omdat patient bijna geen maag heeft…
voorbeeld casus; Patient met hemodialysis en testis carcinoom
* Hoe te behandelen met cisplatin – etoposide in dialyse patient
NCI classificeert patienten minder snel als zijnde
“hepatic impaired”
Child Pugh classificatie is ontwikkeld voor predictive post-operatieve mortaliteit na portosystemische shunt chirurgie
Child Pugh classificatie gebasseerd op:
- Two Klinische parameters
1. Ascites
2. Encephalopathy
- Drie laboratoriumafwijkingen
1. Albumin
2. Bilirubin
3. Prothrombin time
Alternatief classificatie systeem voor patiënten met kanker
Ontwikkeld door the National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG)
Terug naar de casus
Geef je patient cisplatin?
Indien de patient nog rest klaring functie heeft dan niet want dan kan dat nog goed werken voor de nieren maar dan geef je dus carboplatin
Bij dialyse en geen restfunctie dan vaak niet meer nuttig om te hyperhydreren, want de nieren zijn dan toch soort van uitgeschakeld en valt niks te ‘redden’ voor de nieren..
Enige risico is ototoxiciteit bij cisplatin hier
Cisplatinà 50% van originele dosis
Geen hyperhydratie
Dialyse start 1 uur na gift cisplatin
Etoposideà 75% van de originele dosis
Complete response na 4 cycli
Alternatief classificatie systeem voor patiënten met kanker
Ontwikkeld door the National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG)
NCI classificatie:
Gebasseerd op 2 Laboratorium waarden:
- Total bilirubin
- Aspartate aminotransferase
Waarom zijn er veel patiënten met nierfunctie problemen bij kanker?
Hogere prevalentie door:
* Leeftijd
* Tumorgerelateerde factoren:
* Directe infiltratie (tumor groeit door in de blaas of nier)
* Compressie (tumor drukt dicht , ontstaan van hydronecrose, ureta’s zijn afgeklemd.. )
* Paraneoplastische mechanismen (ziekte gerelateerd)
* Nefrotoxiciteit antikanker behandeling
Wat voor effect hebben nierfunctiestoornissen op geneesmiddelklaring en heeft dit nog effect op de lever?
- Dosis aanpassing als antikanker gnm alleen via de nieren uitgescheiden wordt
- Meer complex voor gnm die zowel door lever als nieren geklaard worden
- En helemaal complex als nierfunctie verlies effect heeft op klaring van bv lever
Uit 1 studie blijkt dat bij uitval nierfunctie uremische toxines effect hebben op de CYP3A4 activiteit.
Bij slechte nierfunctie kan de cyp3a4 activiteit dalen.
Er ontstaat namelijk een andere eiwitverdeling. Hier is vrije fractie onveranderd maar wel meer gebonden eiwit , de AAG eiwit is hoger bij slechte nierfunctie
Bij imatinib: andere eiwit verdeling, dus blootstelling neemt toe.
Uitdagingen bij voorspellen effect leverfunctieafwijkingen op klaring
-Dose adjustment when hepatic metabolismis the main route of elimination
-Though more complicated when renale klaring and hepatic metablism are involved
-Or when the anticancer drug is a prodrug activated through the liver
-Or when the anticancer drug and its metabolite(s) are equipotent
Welke gnm interacties of genetica speelt een rol bij oncolytica/kankerpatienten?
- Tamoxifen en CYP2D6
- Enzalutamide
- Gemetaboliseerd door
- CYP2C8 (major)
- CYP3A4/5 (minor)
- Sterke inductor van CYP3A4
- Matige inductor van CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6
- Interactie enzalutamide en rivaroxaban (leidde tot trombose want het is substraat voor cyp3a4)
-DPYD en 5-fluorouracil/capecitabine
* TPMT en 6-mercaptopurine
* UGT1A1 en irinotecan
Welke invloed van pH?
Erlotinib: tyrosinekinaseremmer, gebruikt bij longkanker
* Biologische beschikbaarheid afhankelijk van pH in maag
* PPI verhoogd de pH in de maag (BB daalt)
* Effect Coca-Cola op BB erlotinib in patienten met / zonder PPI gebruik
Coca cola effect;
Met PPI : zag je duidelijk effect van coca cola
Geen PPI: geen verschil in blootstelling
Dus klinisch maakt het effect niet uit
Conclusie: bij patient met een PPi gebruik zorgde inname met cola voor een significante / klinische relevante verhoging biologische beschikbaarheid en bij patient zonder PPI gebruik geen relevante effect van cola
Dus zeker oppassen hierbij
Effect van voedsel;
Inname met patat (veel vet dus) vooral bij lapatinib, vemurafinib , pazotinib hogere blootstelling
Want deze middelen vinden ‘vet ‘ fijn
Bij pazotinib kregen veel mensen bijwerkingen ; neem het nuchter in advies gegeven
600 mg met eten: gaf dezelde blootstelling met 400mg
Maar geen effect op bijwerkingen…
DPD - 5FU
Iedereen die capecitabine krijgt in NL moet onderzocht worden op DPYD deficientie
Leidt vaak tot ziekenhuisopname of stoppen behandeling
DPD: speelt belangrijke rol in metabolisme van fluoropyrimidine, DPD deficientie komt bij 5% voor en DPD deficiente geassocieerd met sterk verhoogd risico ernstige / dodelijke toxiciteit
DPD deficientie wordt vaak veroorzaaakt door SNPs in het DPYD gen
Ugt1a1 en irinotecan
(de test hiervan wordt niet in NL standaard gedaan)
Irinotecan: voor gevorderde en gemetasteerde colorectaal carcinoom
UGT1A1 zorgt voor glucuronidering van het actieve metaboliet van irinotecan
Bijwerkingen: ernstige diaree en neutropenie (niet bang in NL, wel voor darmproblemen)
DPD
Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)
* DPD speelt belangrijke rol in fluoropyrimidine-metabolisme
* DPD-deficiëntie treedt op bij 3-5% van de bevolking
* DPD-deficientie geassocieerd met sterk verhoogd risico ernstige/dodelijke toxiciteit
Capecitabine:* Bijwerkingen: diarree, mucositis, hand-voet-syndroom
