Glandele suprarenale - Hiperplazia adrenala congenitala (HAC) Flashcards
Anatomie
◼ Glandele suprarenale, la adult, sunt situate retroperitoneal,
deasupra sau medial de polii superiori ai rinichilor.
◼ Au o formă de “virgulă” cu “cap”, “corp” şi “coadă”; “aripile”
sunt extensii laterale ale “capului”.
◼ Fiecare glandă are dimensiuni de aproximativ 52-53 mm în
lungime, 23-27 mm în lăţime şi 5-6 mm în grosime.
◼ Au (împreună) o greutate de 8 -10 g.
◼ Sunt acoperite de o capsulă fibroasă; sub capsulă zona
corticală reprezintă 90% este imprecis delimitată de zona
medulară, ce reprezintă 10%.
Histologic :
❖ zona glomerulosa - sintetizează mineralocorticoizi (aldosteron
şi DOC)
❖ zona fasciculata - sintetizează glucocorticoizi (cortizol şi
cortizon)
❖ zona reticularis- produce
androgeni(DHEA(dehidroepiandosterona) şi androstendion)
Cortizolul
● Biosinteza cortizolului are loc în zona fasciculată şi reticulată, din
colesterol.
◼ În sânge cortizolul este:
a) legat de proteine plasmatice:
- 75% este legat de CBG (corticosteroid-binding globulin =
transcortin)
- 15% este legat de albumină;
b) 10% din cortizol este liber.
◼ Este metabolizat la nivel hepatic şi excretat, la nivel renal, sub
formă de 17OHCS.
◼ Timpul de înjumătăţire plasmatic = 70 - 90 min.
◼ Zona fasciculata şi reticularis sunt sub controlul ACTH-ului şi al
CRH-ului.
◼ Controlul secreţiei cortizolice se realizează prin trei
mecanisme neuro-endocrine :
1. Secreţia episodică şi ritmul circadian al ACTH –ului.
2. Responsivitatea la stress a axului hipotalamo-hipofizo-adrenal
(ACTH-ul şi cortizolul sunt secretaţi la câteva minute de la
apariţia stress-ului iar acest răspuns, în contextul unui stress
prelungit, aboleşte periodicitatea circadiană).
3. Feed-back-ul inhibitor al glucocorticoizilor asupra CRH-ului,
ACTH-ului şi secreţiei cortizolice.
Androgenii
● DHEA, DHEA-sulfatul şi androstendionul sunt biosintetizaţi, din
colesterol, în zona fasciculata şi reticularis.
◼ Androgenii corticosuprarenali, în circulaţia sangvină, sunt legaţi,
slab, de albumină.
◼ Metabolizaţi la nivel hepatic sunt excretaţi sub formă de 17CS la
nivel renal.
◼ Timpul de înjumătăţire plasmatic este de:
- pentru DHEA = 20 - 30 min
- pentru DHEA-S = 7 ore.
◼ ACTH-ul şi CRH-ul controlează zonele fasciculata şi reticularis.
Mineralocorticoizii
● Aldosteronul, DOC(deoxycorticosteron) şi 18OH-DOC sunt
biosintetizaţi în zona glomerulosa (DOC şi 18OH-DOC se pot
sintetiza în zonele fasciculata şi reticularis); biosinteza lor
porneşte din colesterol.
◼ Mineralocorticoizii în circulaţia sangvină sunt legaţi de:
- aldosteronul - 50-70% este legat de CBG şi albumină;
- 30-50% este liber;
- DOC este liber în mai puţin de 5%.
● Timpul de înjumătăţire al aldosteronului = 15-40 min.
◼ Aldosteronul este metabolizat hepatic şi excretat la nivel renal
sub formă de THA (tetrahydroaldosteron).
◼ Aldosteronul şi DOC au, faţă de receptorii mineralocorticoizi,
afinitate aproximativ egală; în circulaţie au concentraţii
aproape egale.
◼ Cu toate acestea aldosteronul este, cantitativ, mai important
datorită fracţiei libere mai mari (30-50% este liber comparativ
cu DOC care liber este sub 5%)
◼ Mineralocorticoizii controlează homeostazia sodiului şi a
potasiului.
◼ Principalul controlor al secreţiei de mineralocorticoizi este
sistemul renină- angiotensină.
Hiperplazia adrenala congenitala Definite
◼ Hiperplazia adrenală congenitală reprezintă un grup de
sindroame genetice, cu transmitere autozomal recesivă,
caracterizate prin deficitul unei enzime implicate în sinteza
hormonilor corticosuprarenalieni, cu devierea sintezei
hormonale spre liniile biochimic integre, având ca şi
consecinţă modificarea raportului cantitativ între gluco-,
mineralo – şi sexo-steroizi.
◼ În funcţie de enzima deficitară apar sindroame caracteristice
cauzate fie de deficitul de cortizol sau androgeni fie de excesul
de androgeni sau mineralocorticoizi.
HAC Tipul I - deficitul de 21OH cu virilizare (Sdr. Wilkins-Sheppard)
◼ Cel mai frecvent deficit enzimatic (95%) este cel de 21 –
hidroxilază ().
◼ Poate îmbrăca forma clasică sau forma uşoară (simptomatică,
cu debut tardiv, sau asimptomatică).
◼ Deficitul de 21 OH determină:
✓ afectarea sintezei de cortizol,
✓ creşterea secreţiei de ACTH,
✓ creşterea precursorilor adrenali ai androgenilor,
✓ creşterea secreţiei de androgeni.
◼ Forma clasică de deficit de 21-hidroxilază se manifestă prin:
* La fetiţe, în funcţie de momentul apariţiei deficitului enzimatic,
ambiguitatea organelor genitale externe poate îmbrăca diferite
aspecte:
– înainte de 12 săptămâni – hipertrofie clitoridiană şi fuziune
labio-scrotală,
– după 12 săptămâmi – clitoromegalie; organele genitale interne
sunt de tip feminin deoarece androgenii nu au efect inhibitor
asupra ductelor Müller.
** La băieţi nu apar anomalii structurale ale organelor genitale
externe (uneori poate apare hipertrofia penisului) ()
◼ După naştere, la pacienţii netrataţi, virilizarea continuă şi vor
prezenta:
a) creştere rapidă, urmată apoi de închiderea precoce a cartilajelor
de creştere ce are drept consecinţă nanismul,
b) maturare osoasă rapidă,
c) semne ale secreţiei excesive de androgeni (acnee, seboree,
dezvoltare musculară crescută, dezvoltare prematură – înainte
de vârsta de 3 ani – a pilozităţii axilare şi pubiene),
d) pubertatea nu apare (androgenii inhibă secreţia de
gonadotropi).
◼ La aceşti pacienţi se produc cantităţi suficiente de aldosteron
pentru prevenirea semnelor şi simptomelor de deficit
mineralocorticoid.
◼ Deficitul uşor de 21OH
A) Simptomatic = late onset = nonclasic cu:
– organe genitale cu aspect normal la naştere,
– semne clinice de uşoară virilizare în copilărie şi adolescenţă.
B) Asimptomatic, „cryptic“, cu modificări biochimice ce pot fi
detectate la evaluarea hormonală a membrilor familiei ce are
cel puţin un membru cu simptome clinice ().
HAC Tipul II - deficitul de 21OH cu virilizare si pierdere de sare
◼ Este o formă mai severă a sindromului precedent.
◼ Sinteza mineralocorticoidă este oprită la progesteron şi cea
glucocorticoidă la 17OH-progesteron; consecinţa acestui
deficit o constituie scăderea severă de:
a) cortizol şi
b) aldosteron – care după 5 zile de la naştere, prin pierderile de
electroliţi şi de fluide conduce la: hiponatremie,
hiperpotasemie, acidoză, deshidratare, colaps vascular
* La fetiţe apare o masculinizare a organelor genitale externe mai
severă decât la tipul I de deficit de 21OH.
** La băieţi apare macrogenitosomie.
HAC Investigatii Tip II
◼ În cazul tipului I de deficit de 21OH:
a) Cortizolul plasmatic, 17OH-CS sunt cu valori scăzute sau
uneori normale;
– 17OH-progesteronul şi pregnandiolul urinar (metabolitul
urinar) au valori crescute.
b) Aldosteronul este scăzut sau normal iar
– progesteronul este crescut.
c) 17 CS crescuţi erau în trecut investigaţia de bază.
d) ACTH este cu valori crescute.
◼ Ecografia sau tomografia computerizată a suprarenalelor
evidenţiază hiperplazie bilaterală.
◼ Testul de stimulare cu ACTH determină accentuarea
tulburărilor biochimice.
◼ Testul de inhibiţie cu Dexametazonă (glucocorticoid de sinteză
cu efect frenator asupra ACTH-ului mai puternic decât
cortizolul) conduce la ameliorarea atât a tabloului clinic cât şi
a modificărilor biochimice.
◼ În cazul deficitului de 21OH cu pierdere de sare apar în plus
faţă de modificările descrise mai sus:
✓ ionograma sangvină cu Na+
scăzut şi K+ crescut;
✓ ionograma urinară cu hipernatriurie;
✓ glicemia şi aldosteronul scăzute;
✓ activitatea reninei plasmatice crescută ().
◼ Ca şi screening, la nou născuţi, se măsoară nivelele plasmatice
ale 17OH-progesteronului (din sânge capilar), folosind
stickuri;
◼ în sângele din cordonul ombilical are valori ridicate dar scade
rapid la 24 de ore după naştere.
◼ Poate avea valori mai crescute şi la prematuri sau la cei
stressaţi născuţi la termen (comparativ cu cele de la cei născuţi
la termen nestressaţi) ().
◼ Se impune a fi luată în considerare suspiciunea deficitului de
21OH atunci când:
1. pacientul prezintă organe genitale externe ambigue şi un
kariotip 46,XX,
2. pacientul este aparent de sex masculin, cu criptorhidie,
3. orice copil care prezintă stare de şoc, hipoglicemie şi
parametrii biochimici compatibili cu insuficienţă
corticosuprarenală,
4. pacientul de sex feminin sau masculin prezintă semne de
virilizare apărute prepubertar, inclusiv adrenarhă prematură ().
HAC Tratament Tip II
◼ Pentru deficitul de 21OH se indică:
➢ administrarea de glucocorticoizi cu efect substitutiv şi frenator
asupra secreţiei de ACTH (inhibă secreţia excesivă de
androgeni);
➢ până la 2 ani se administrează cortizon acetat, 15 mg/ 3zile
➢ după 2 ani se poate administra Prednison 5 – 15 mg/zi.
◼ Corectarea chirurgicală a organelor genitale externe depinde
de experienţa chirurgicală, gradul modificării şi de capacitatea
de a aprecia şi optimiza funcţia sexuală adultă (); sunt încă
controverse în ceea ce priveşte acest aspect şi asupra
momentului terapeutic ().
◼ Recomandarea este de a se interveni înainte de vârsta de 1 an
(), până la 4 ani; după 4 ani – vârstă la care copilul şi-a însuşit
sexul aparent – se încearcă o apropiere cât mai bună de sexul
aparent.
◼ Pentru deficitul de 21OH cu pierdere de sare se iau aceleaşi
măsuri terapeutice la care se adaugă aportul suplimentar de
sare până la 40 – 50 g/zi; deficitul mineralocorticoid şi
sindromul pierderii de sare se ameliorează odată cu înaintarea
în vârstă ().
HAC Tipul III - deficit de 11OH cu virilizare si HTA
◼ Poate îmbrăca diferite forme, clasică, uşoară, simptomatică
„late onset” sau asimptomatică „criptică”.
◼ Deficitul de 11OH este o formă mai rară (aproximativ 5% din
hiperplaziile adrenale congenitale) şi se caracterizează prin
faptul că:
a) sinteza de glucocorticoizi se opreşte la 11 deoxicortizol,
b) sinteza de mineralocorticoizi se opreşte la DOC (precursor al
aldosteronului),
c) producţia de androgeni adrenali este crescută şi va determina
virilizare,
d) secreţia de DOC este crescută şi va determina HTA.
◼ Forma clasică se manifestă prin virilizare, consecinţă a
producţiei excesive de androgeni şi prin hipertensiune
arterială, consecinţă a nivelelor crescute de DOC
(11deoxicorticosteron).
◼ HTA nu este obligatorie, poate apare mai târziu, în copilărie
sau adolescenţă, dar poate avea evoluţie malignă, cu
decompensare cardiacă şi insuficienţă renală, încă din
copilărie.
◼ Manifestările acestui defect sunt heterogene.
◼ Formele cu deficite enzimatice uşoare sunt rareori
diagnosticate ().
◼ Investigaţii:
➢ 11deoxicortizolul, DOC-ul, metaboliţii urinari ai
11deoxicortizolului şi ai DOC-ului, 17OH-progesteronul,
DHEA-S, Δ4 androstendionul, 17 CS şi ACTH-ul au valori
crescute.
➢ Cortizolul plasmatic şi aldosteronul au valori scăzute.
◼ Tratamentul constă în administrarea de glucocorticoizi şi
corectarea chirurgicală a organelor genitale externe ().
HAC Tipul IV - deficitul de 3Beta-hidroxisteroid-dehidrogenaza (Sdr Bongiovani)
◼ Are o incidenţă mică (mai puţin de 1% din cazurile de
hiperplazie adrenală congenitală) şi se manifestă prin
insuficienţă corticosuprarenală şi pseudohermafroditism
masculin sau feminin; poate să îmbrace forme clasice şi
uşoare.
◼ Consecinţa acestui deficit enzimatic o constituie incapacitatea
glandelor suprarenale, dar şi a gonadelor, de a converti 3-
hidroxiΔ5 steroizii în 3-ketoΔ4 steroizi.
◼ Acest deficit enzimatic determină deficit de cortizol,
aldosteron, estradiol şi testosteron; deficitul enzimatic este
prezent şi la nivelul gonadei.
◼ La băieţi apare hipogonadism cu hipospadias, scrot bifid, penis
normal sau clitoriform şi ginecomastie; pubertatea poate fi
normală.
◼ La fetiţe apar, ca o consecinţă a excesului de DHEA, semne
moderate de virilizare: hipertrofie clitoridiană moderată,
hipertrofia labiilor mari, cu sau fără fuziune, dar organele
genitale interne sunt normale.
◼ La ambele sexe se observă, de intensitate variabilă, un sindrom
de pierdere de sare şi o insuficienţă glucocorticoidă, încă din
copilărie ().
◼ Forma uşoară, fără pierdere de sare, apare la aproximativ 20%
dintre pacienţi şi se manifestă doar prin semne clinice de
virilizare.
◼ Forma „nonclasică“ (late onset) se manifestă cu pubarhă
prematură, hirsutism sau ambele ().
HAC Tipul IV Investigatii si tratament
➢ Δ5-pregnenolonul, Δ5-17OH pregnenolonul, DHEA şi DHEAS-ul au valori crescute.
➢ Cortizolul, aldosteronul şi testosteronul au valori scăzute.
➢ Testul de stimulare cu ACTH va evidenţia valori crescute ale
Δ5-17OH pregnenolonului şi ale DHEA dar şi un raport dintre
Δ5/Δ4 steroizi crescut.
➢ Supresia cu dexametazonă a 3-hidroxiΔ5steroizilor, plasmatici
şi urinari, permite difenţierea deficitului de 3βHSD de tumorile
adrenale virilizante.
◼ Tratamentul constă în:
✓ substituţie glucocorticoidă,
✓ suplimentare sodată,
✓ mineralocorticoizi, atunci când suplimentarea sodată este
insuficientă.
◼ Malformaţiile organelor genitale externe se corectează
chirurgical.
◼ La băieţi, la pubertate se indică tratament cu preparate de
testosteron ().
HAC Tipul V - deficitul de 17 alfa-OH (Sdr. Biglieri)
◼ Se manifestă prin pseudohermafroditism masculin, infantilism
sexual, HTA şi alcaloză hipokaliemică; deficitul enzimatic este
prezent şi la nivelul gonadei.
◼ Deficitul de 17α-hidroxilază la nivelul zonei fasciculate
corticosuprarenale, dar şi la nivelul gonadei, va determina
alterarea sintezei de 17-OHpregnenolon (şi deci şi de
sexosteroizi) şi de 17-OHprogesteron (şi deci şi cea de
cortizol).
◼ Secreţia de corticosteron şi de DOC vor creşte ceea ce va
determina supresia reninei şi scăderea secreţiei de aldosteron;
secreţiile crescute de corticosteron şi de DOC stau la baza
HTA, a hipokaliemiei şi a alcalozei.
◼ La băieţi apare pseudohermafroditismul masculin cu aspectul
franc feminin al organelor genitale externe; pubertatea nu se
instalează spontan.
◼ La fetiţe organele genitale interne şi externe sunt normale,
sindromul de virilizare nu apare dar, la pubertate, se observă
infantilismul sexual cu concentraţii crescute ale
gonadotropilor.
◼ La ambele sexe sunt prezente HTA şi hipokaliemia ().
HAC Tipul V Investigatii
✓ Nivelele de corticosteronă, DOC, progesteron şi Δ5
pregnenolon sunt crescute.
✓ Cortizolul, aldosteronul, activitatea reninei plasmatice şi
17OH progesteronul au valori scăzute.
◼ Tratamentul constă în:
✓ substituţie cu glucocorticoizi,
✓ substituţie androgenică, la pubertate, la băieţi;
* dacă organele genitale externe sunt intens feminizate se preferă
lăsarea sexului feminin, îndepărtarea testiculilor şi
sexualizarea farmacologică la pubertate ().
