génétique 9 Flashcards
Définition de la génétique des populations?
Étude de la structure génétique de populations Sous l’influence des lois de Mendel, de mutations, de migrations, de sélections, et du hasard.
Explique l’équilibre de Hardy-Weinberg. Quel est son équation?
Théorie qui stipule que la fréquence des allèles d’une population demeure constant d’une génération à l’autre dans l’absence de facteurs externes.
f(A) = p et f(a) = q → p + q = 1 → f(AA) = p2, f(Aa) = 2pq et f(aa) = q2
Nomme les conditions nécessaires à l’équilibre de Hardy-Weinberg.
Population infiniment nombreuse* Pas de nouvelles mutations Pas de migration* Pas de sélection naturelle Unions aléatoires*
Qu’est-ce que l’effet fondateur?
Création d’une nouvelle population à partir d’un nombre relativement restreint d’individus issus d’une population mère nombreuse.
Qu’entraine l’effet fondateur?
Entraîne une perte de variation génétique, peut affecter la fréquence de génotypes.
Décrit l’effet fondateur du Québec.
Pop C-F issue de 8500 colons français Mouvements migratoires successifs entraînent des effets fondateurs locaux dans certaines régions
Que fut le premier mouvement fondateur?
Beaupré —> Charlevoix
Décrit le mouvement migratoire Charlevoix → Saguenay.
2000 fondateurs (avant 1852) Avant 1870, 80% des colons au SLSJ venaient de Charlevoix
Qu’est-ce qu’une dérive génétique?
Modification des fréquences géniques dans une population, attribuable au hasard de la transmission.
Qu’est-ce qu’une endogamie?
Se dit des unions au sein desquelles les deux partenaires proviennent de la même population
Qu’est-ce qui explique l’endogamie au sein de la population C-F?
Isolement à cause de la langue, religion, situation socio-politique, et certaines contraintes géographiques
Est-ce que la cosanguinité étroite est fréquente en N-F?
Non
Est-ce que la cosanguinité éloignée est fréquente en N-F? Pourquoi?
Oui, à cause du nombre limité de fondateurs et de la mobilité réduite
Vrai ou faux? Il n’y a pas plus de consanguinité en Nouvelle-France qu’ailleurs.
Vrai
Qui sont les premiers arrivants au Québec?
Premières nations
Décrit l’évolution de la population de première nation au Québec.
16e siècle: 25 000 17e siècle: 16 000 Maintenant: 87 000 (1% de la pop)
Qu’est-ce qui se passe au niveau de la composition de la pop après 1680?
croissance naturelle > immigration
Les 2 600 colons arrivés avant 1680 représentent environ ___ du pool génétique de la population actuelle
2/3
Au moment de la conquête anglaise, localisation et nombre des C-F?
76000 St-Laurent
Vrai ou faux? Il y a eu plusieurs mélanges des C-F avec les anglais.
FAUX
Qu’est-ce qui se passe au niveau de la pop C-F après 1760?
Rôle important de l’Église Catholique “revanche des berceaux” ? Migration vers régions restées inoccupées
Nomme des C-F hors Québec.
Acadiens Explorateurs Coureurs des bois
Émigration massive vers la ____________ au tournant du 20e siècle
Nouvelle-Angleterre
Décrit le cas des Irlandais au Québec.
Immigration massive 1846-1851 (Great Potato Famine) En 1871, 10-15% de la population est d’origine irlandaise Unions avec Canadiens français favorisées par religion commune
Décrit la population actuelle du SLSJ.
Environ 285,000 Encore relativement isolé géographiquement Fardeau actuel de conditions génétiques est la conséquence d’effets fondateurs séquentiels
Projet pilote au SLSJ?
Projet pilote de programme de dépistage de porteurs de maladies récessives
Nomme un organisme local pour les maladies héréditaires.
CORAMH
Mission de CORAMH?
Prévenir les maladies héréditaires en misant sur la sensibilisation, l’information et l’éducation
Nomme les 5 conditions autosomiques récessives fréquentes au SLSJ.
Tyrosinémie type I Ataxie spastique autosomique récessive de Charlevoix-Saguenay Neuropathie périphérique avec ou sans agénesie du corps calleux Syndrome de Leigh type canadien français Fibrose kystique
Qu’est-ce que le syndrome de Leigh?
Acidose lactique par déficit en cytochrome oxydase
Dépistage pour le SLSJ?
NSMH+/-ACC ARSACS Tyrosinémie type I Acidose lactique congénitale (syndrome de Leigh, type CF)
À qui est destiné le dépistage du SLSJ?
Destiné aux adultes qui planifient une grossesse, qui vivent au SLSJ et qui ont au moins un grand-parent venant du SLSJ ou de Charlevoix
Gène de la tyrosinémie de type 1?
FAH
Gène de ARSACS?
SACS
Gène de NSMH+/-ACC?
KCC3
Gène de l’acidose lactique?
LRPPRC
Description de la tyrosinémie de type 1?
Insuffisance hépatique, évoluant vers cirrhose et carcinome hépatocellulaire Tubulopathie rénale avec rachitisme hypophosphatémique Crises neurologiques avec douleur aigüe Traitement (NTBC) prévient la maladie si débuté avant symptômes (aussi inclus dans dépistage néonatal)
Description de ARSACS?
Début des symptômes à l’adolescence Ataxie et spasticité des membres inférieurs Pes cavus, polyneuropathie, dysfonction sphinctérienne
Description de NSMH+/-ACC?
Hypotonie et hyporéflexie dans en bas âge, avec retard de développement et rares signes dysmorphiques 2/3 ont agénésie partielle ou complète du corps calleux Cas rapportés avec présentation plus tardive, moins sévère
Description de l’acidose lactique?
Retard de développement, hypotonie, lactate élevé dans le sang et le LCR Mortalité élevée lors de crises acidotiques ou épisodes neurologiques 46/56 décès, âge médian 1.6 ans
Nb de mutation tyrosinémie de type 1?
1 IVS12+5G>A
Nb de mutation ARSACS?
2 g.6594delT (94%) g.5254C->T (3%) nb mutation
Nb de mutation NSMH+/-ACC?
1 g. 243delG
Nb de mutation acidose lactique?
1 A354V
Enjeux soulevés du dépistage prénatal?
Besoin de résultats disponibles rapidement (laboratoire) Décision de ne pas dépister la fibrose kystique
Vrai ou faux? Liste inclut maladies transmises par tous les modes de transmission, sauf mitochondrial.
FAUX, inclut tout les modes
Sur quel type de transmission a un effet l’effet fondateur?
Sut TOUT
Distribution géographique des maladies du Québec?
Hétérogène dans toute la province
Via quoi trouvons-nous des gènes apparentés à une maladie sévère?
Via apparentés ou cas décédés
Vrai ou faux? Hétérogénéité génétique peut être présente même dans une population issue d’un effet fondateur
Vrai
Mutation peut témoigner du lien vers _________________________________________________________.
une population d’origine ou une population descendante
Sur quoi l’effet fondateur peut avoir un impact?
Sur le taux de porteurs de maladies récessives
Exemple de gènes identifiés via apparentés ou cas décédés?
Atrésies intestinales multiples héréditaires
Décrit l’atrésies intestinales multiples héréditaires.
Obstruction intestinale néonatale avec calcifications intra-abdominales Décès avant 4 mois
Transmission de l’atrésie intestinale?
autosomique récessive
Gène de l’atrésie intestinale?
TTC7A
Exemple d’hétérogénéité génétique malgré population issue d’un effet fondateur?
Syndrome de Joubert
Décrit le Syndrome de Joubert.
Malformation SNC typique, apraxie oculomotrice, apnée centrale, retard de développement Condition hétérogène (17 gènes) Fréquence plus élevé dans Bas St-Laurent
Décrit les 11 familles testés pour le Syndrome de Joubert.
7 familles avec mutation C5ORF42 (3 mutations) 2 familles avec mutation CC2D2A (2 mutations)
Gène du Syndrome de Joubert?
TMEM231 C5ORF42 CC2D2A
Mutation du Syndrome de Joubert?
TMEM231 (c.12T>A[p.Tyr4*];c.625G>A[p.Asp209Asn])
Exemple de mutation témoignant du lien vers populations d’origine et/ou descendantes?
Neuropathie optique héréditaire de Leber
Décrit la Neuropathie optique héréditaire de Leber. LHON
Perte de vision centrale aigüe ou subaigüe, suivie d’une atrophie optique Cas d’origine CF plus susceptibles de récupérer une acuité visuelle partielle/complète
Nomme les 2 cas de mutation de l’ADNmt de la Neuropathie optique héréditaire de Leber.
T14484C dans majorité de cas CF (36/42) contrairement à ailleurs dans le monde où G11778A est la mutation principale (78-92% cas)
Que suggère l’analyse d’haplotypes de la Neuropathie optique héréditaire de Leber?
Fondatrice unique (même mutation que les hollandais)
Exemple de l’impact de l’effet fondateur sur taux de porteurs de maladies récessives?
Neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II
Décrit la Neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II.
Perte de sensibilité profonde des extrémités et dysfonction du système nerveux autonome, menant à auto-mutilation accidentelle
Mutation de la Neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II?
Deux mutations par perte de fonction dans gène HSN2 identifiées chez des cas de Lanaudière
Symptômes des porteurs de la Neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II?
Porteurs semblent moins sensibles au stimuli thermiques
% de la mutation c943C->T?
0.75
% de la mutation c.918-919insA?
0.25
Porteur de c.918-919insA Lanaudière? Village d’origine?
1/260 1/28
Porteur de c943C->T Lanaudière? Village d’origine?
1/116 1/18
Nomme les maladies retrouvés chez les premières nations.
Encéphalopathie crie Encéphalite crie Cirrhose amérindienne Ostéogénèse imparfaite type VII
Pourquoi le clinicien doit connaître les maladies monogéniques fréquemment rencontrées dans la population qu’il traite.
Cela permet de prioriser les investigations selon la probabilité de chaque diagnostic.
Une connaissance de la structure génétique d’une population est utile à la pratique clinique. Pourquoi?
Elle permet de cibler les investigations Elle permet l’élaboration de tests appropriés Elle permet une interprétation juste des résultats du test
Qu’est-ce que la santé publique?
La santé publique est un vaste ensemble d’efforts qui visent à garder les gens en santé et à l’extérieur des hôpitaux.
Sur quoi repose la santé publique?
La santé publique repose sur des interventions à l’échelle de populations
Nomme 3 indicateurs de la santé des populations.
− Espérance de vie − Taux de mortalité infantile − Prévalence de maladies dans la population
Facteurs qui influencent les politiques de santé?
Données scientifiques Hasard Intérêts et priorités
Nomme les nombreux critères de dépistages…
La maladie ciblée doit être un problème de santé important. Un traitement pour cette maladie doit être disponible. Les moyens pour diagnostiquer et traiter cette maladie doivent être disponibles. La maladie doit avoir un stade latent ou asymptomatique pendant laquelle la maladie est décelable. Un test de dépistage doit être disponible pour la maladie. Le test de dépistage doit être acceptable pour
Nomme les nombreux critère émergents…
Le programme de dépistage doit répondre à un besoin reconnu. Les objectifs du dépistage doivent être définis dès le départ. Il doit y avoir une population cible définie. Des données probantes sur l’efficacité du programme de dépistage doivent être disponibles. Le programme doit inclure l’éducation, le test, les services cliniques, et la gestion du programme. De l’assurance qualité doit être mise e
Nomme les étapes de la progression d’une maladie.
Naissance Début biologique Début clinique Maladie irréversible Décès
Quand le dépistage a t il lieu?
Début biologique de la maladie
Nomme l’état des faux -.
Symptômes légers et tardif
Nomme l’état des faux +.
Asymptomatiques et métabolites anormaux
Nomme les 3 grands éléments nécessaires à un programme de dépistage.
Gestion du programme Services cliniques Laboratoire
Nomme les composantes de la gestion du programme.
Normes Utilisation des ressources Organisation des services Mesure des résultats et contrôle de qualité
Nomme les éléments des services cliniques.
Décider du type de dépistage, de la condition à dépister et de la population cible. Définir l’intervention proposée
Comment choisir quelles conditions seront dépistées?
Données probantes Pressions par groupes/associations Avancées technologiques
Comment choisir une population cible?
Population à haut risque (incidence) Sous-groupe de la population à risque qui est facile d’accès (couverture) Population la plus susceptible de bénéficier d’un diagnostic précoce et/ou d’une intervention
Avantages du dépistage d’une pop cible?
Dépiste population à risque (plus grand taux de détection pour moins de ressources) Identification en vue de prévention/traitement précoce
Désavantages du dépistage d’une pop cible?
Ne permet pas de détecter tous les cas (cas dans populations à risque plus faible) Mesures préventives pourraient être bénéfiques pour toute la population, même ceux qui ne sont pas à haut risque
Si l’on considère un programme de dépistage, on doit se demander quoi?
Devrait-on le faire? Peut-on le faire? A-t-on les moyens de le faire?
Qu’est-ce que le dépistage néonatal?
Sang pris sur le talon du nouveau-né à 48h de vie Sang recueilli directement sur le papier buvard (5 cercles bien remplis)
Décrit le processus du DN.
Tous les échantillons sont envoyés dans un laboratoire centralisé où les échantillons sont analysés Objectif est d’identifier et rapporter les résultats positifs dans les plus brefs délais
Que fait-on avec un résultat de test positif?
Résultat transmis à un centre de référence Rendez-vous donné avec les parents dans les plus brefs délais pour évaluer l’enfant Évaluation diagnostique de l’enfant Si diagnostic confirmé, début des traitements
Décrit les 1er efforts en DN (1960).
Développement de tests de dépistage pour la phénylcétonurie et l’hypothyroïdie congénitale Impact majeur sur le devenir des enfants atteints
Jusqu’au début des années 2000, tous les programmes de DN dépistent pour la ___ et l’________________.
PCU hypothyroïdie congénitale
Décrit les avancés technologiques en DN”
Dépistages de l’hypothyroïdie congénitale, de la PCU et de la tyrosinémie étaient effectués par des techniques séparées à l’origine Venue de la spectrométrie de masse en tandem à la fin des années 1990 a ouvert la porte au dépistage de plusieurs maladies à l’aide d’un seul tes
Nomme les 4 recommandations de l’ACMG.
Mandate screening for all core panel conditions defined by this report; Mandate reporting of all secondary target conditions defined herein and reporting of any abnormal results that may be associated with clinically significant conditions, including the definitive identification of carrier status; Maximize the use of multiplex technologies Consider that the range of benefits realized by newborn s
Nombre de conditions dépistées Québec?
20
Début du dépistage pour: Phénylcétonurie Hypothyroïdie congénitale Tyrosinémie type I Dépistage urinaire
1970
Début du dépistage pour: Déficit en MCAD
2011
Début du dépistage pour: Syndromes drépanocytaires majeurs
Montréal et Laval à l’automne 2013, Province complète en avril 2016
Début du dépistage pour: Acidurie glutarique type I Acidurie argininosuccinique Déficit en VLCAD Déficit en LCHAD et TFP Fibrose kystique
2018
Début du dépistage pour: Amyotrophie spinale Déficit immunitaire combiné sévère (SCID)
Déploiement progressif oct-déc 2023
Problématique liée à l’équité à l’accès au dépistage?
Variabilité des conditions dépistées selon la province/l’état Questions de coûts? De disponibilité des services? Besoin d’une politique à l’échelle nationale pour uniformiser les pratiques? Qui décide? Selon quels critères? Si dépistage, nécessité d’un suivi approprié pour les résultats positifs
Traitement et impact des traitement de la Phénylcétonurie?
Diète Éviter déficience intellectuelle sévère
Traitement et impact des traitement de la Tyrosinémie type I ?
Nitisinone, diète Éviter insuffisance hépatique, rénale, décès
Traitement et impact des traitement de MCAD?
Diète Éviter mort subite du nourrisson, hypoglycémies
Traitement et impact des traitement de Acidurie glutarique type I ?
Diète, cofacteurs (vitamines) Éviter atteinte neurologique Éviter décompensations
Traitement et impact des traitement de Acidurie argininosuccinique?
Diète, médicaments pour favoriser élimination urée Éviter atteinte neurologique Éviter décompensations
Traitement et impact des traitement de Déficit en VLCAD?
Diète, supplément carnitine Limiter atteinte cardiaque, neurologique, etc. Éviter décompensentions
Traitement et impact des traitement de Déficit en LCHAD et TFP?
Diète, supplément carnitine Limiter atteinte cardiaque, neurologique, etc. Éviter décompensentions
Spécialité et impact des traitement de Hypothyroïdie congénitale?
Endocrinologie Éviter déficience intellectuelle sévère
Spécialité et impact des traitement de Surdité ?
ORL Permettre accès précoce aux traitements
Spécialité et impact des traitement de Anémie falciforme ?
Hématologie Permettre traitement précoce pour éviter complications (infections)
Spécialité et impact des traitement de Fibrose kystique?
Pneumologie/Cliniques de FK Permettre traitement précoce pour éviter complications (croissance)
Spécialité et impact des traitement de Amyotrophie spinale de type I?
Neuro Permettre traitement précoce pour conserver force musculaire et mobilité, éviter décès
Spécialité et impact des traitement de SCID?
Immunologie Permettre traitement précoce pour éviter infections sévères et décès
Après avoir décidé d’ajouter une maladie, il faut faire quoi?
Mettre le test au point Préparer les centres de référence Informer les professionnels et futurs parents
Que comprends mettre le test au point?
Choix du test et de l’algorithme Équipement Contrôle de qualité
Que comprends préparer les centres de références?
accès aux tests diagnostiques accès à une évaluation rapide et au traitement
À la base, est-ce qu’on demandais le consentement pour les tests de dépisatges?
Non
Maintenant, qu’est-ce qui se passe avec le consentement et le dépistage?
À Montréal et à Laval, besoin d’un consentement verbal explicite
Quels sont les impacts d’un faux +?
Investigations diagnostiques chez enfant en santé Anxiété chez famille (temporaire?) Suivi/médicalisation d’enfants asymptomatiques Danger de stigmatisation?
Bénéfices d’étendre le DN à des conditions sans traitement?
Éviter l’ “odyssée diagnostique” (anxiogène et coûteuse) Informer les décisions reproductives des parents Offrir un(e) prise en charge/intervention/soutien précoce Informer la prise en charge?
Vrai ou faux? Dépistage néonatal n’a pas une sensibilité de 100%.
Vrai
Si vous posez un diagnostic de maladie dépistée chez un enfant qui a été manqué au dépistage, il faut faire quoi?
Le rapporter au programme de dépistage comme faux négatif.
Décrit l’expansion du DN.
Avancées technologiques en DN ont le potentiel d’améliorer le devenir d’enfants avec maladies rares Ajout de nouvelles maladies dépend de plusieurs critères, pas juste la disponibilité du test
Que comprends le programme de dépistage?
Test Prise en charge
Avant d’ajouter une nouvelle maladie au programme de dépistage, considérer:
Caractéristiques du test Disponibilité et efficacité du traitement Ressources nécessaires pour suivi et prise en charge Priorité par rapport à d’autres maladies/programmes
Est-ce que l’effet du hasard a une plus grande importance dans les petites populations?
Oui
Effet de l’endogamie sur une petite population?
Amplification de facteurs plus rares
Est-ce que les conditions ‘‘uniques au CF’’ sont vraiment uniques?
Non, mais moins grande proportion ailleurs
Est-ce que la fibrose kystique est spécifique au SLSJ?
Non
Est-ce qu’on pourrait manquer un malade, car il a une mutation super rare? Pourquoi?
Oui, car on ne teste de 1-2 mutations fréquentes
Décrit le processus pour la création d’un test de dépistage.
Gens impliqués Évaluation Décision Programme pilote Modification Test mis à disposition
Qu’inclus le stade préclinique?
Naissance Début biologique Début clinique
Que se passe-t-il si on a un test super sensible?
Plusieurs faux +
Que se passe-t-il si on a un test pas très sensible?
Plusieurs faux -
Pourquoi les avancées technologiques représentent une pression?
Si on a le matériel pour détecter une maladie, on devrait le faire
