génétique 11 Flashcards
Définition de la déficience intellectuelle?
Déficits des fonctions intellectuelles, telles que le raisonnement, la résolution de problèmes, la planification, la pensée abstraite, le jugement, l’apprentissage académique et l’apprentissage par l’expérience, confirmés par une évaluation clinique et des tests d’intelligence individualisés et standardisés.
Comment est distribué le QI dans la population?
Loi normale Moyenne de 100
Prévalence statistique de la DI?
2.3%
Prévalence en Occident de la DI?
1-3%
Pourquoi la DI est le problème socio-économique le plus important en Occident?
les coûts les plus importants de tous les diagnostics de l’ICD-10 9 coût à vie estimé à > 1M$ par individu en Europe et en Amérique du Nord
Cause de 20% de la DI?
Facteurs environnementaux
Nomme des facteurs environnementaux de la DI.
− Syndrome alcoolo-fœtal (cause environnementale) − Prématurité − Anoxie − Infection
Cause de 50% de la DI?
causes génétiques identifiées
Cause du 30% restant de la DI?
Cas inexpliqués probablement principalement causés par facteurs génétiques
QI de la déficience légère?
55-70
QI d’un DI?
40-55
Forme syndromique?
caractérisée par la présence d’anomalies structurales ou métaboliques additionnelles
Forme non-syndromique?
Caractérisée par l’absence d’anomalies additionnelles
__% des sujets autistes présentent aussi une DI
75
__% des sujets autistes sont épileptiques
20
__% des sujets avec DI sont épileptiques
20
Nomme les 4 sortes de variants.
Single nucleotide variant (SNV) Indel Variants structuraux Séquences répétées en tandem (microsatellite) et éléments transposables
Décrit les SNV.
Substitution d’un nucléotide pour un autre
SNP?
SNV qui a une fréquence d’au moins 1% dans la pop
Types de SNV dans une région codante?
Synonyme Non-synonyme Non-sens
Décrit Indel.
insertion ou délétion de 50 paires de base ou moins indels dans régions codantes peuvent induire un changement de cadre de lecture (frameshift) si l’indel n’est pas un multiple de trois
Décrit les variants structuraux.
réarrangements génomiques de plus de 50 paires de base délétions, duplications (copy number variant) translocations et inversions équilibrées
Transmission des mutations affectant le nb de copies pour donner une DI
De novo le plus souvent
Cause génétique la plus fréquente de DI?
Trisomie 21
Nomme les 2 types de mutations ponctuelles.
Lié à X Autosomique
Décrit les mutations ponctuelles liées à X.
plus de 100 gènes sur le chromosome X associés à la DI expliquent 10% des cas de DI chez les garçons
Exemple de mutation ponctuelle liée à X?
X fragile
Décrit les mutations ponctuelles autosomique.
récessif dominant (de novo ou transmises)
On estime qu’il y a plus de ____ gènes associés à la DI. La grande majorité de ces gènes sont ___________.
800 autosomiques
Environ __ mutations de novo par génome diploïde
60
Régions codantes (exome) représentent environ __% du génome
2
Sites CpG sont associés à un taux de mutation ___ X plus grand
10
Qu’est-ce qui aurait permis au projet du génome humain de se faire plus rapidement?
SNG
Que permet de détecter le séquençage du génome?
Toutes les mutations
Le caryotype est utile pour détecter quoi?
Réarrangement équilibré
Pour quelles modalités est utile le CGH standard?
CNV de moins de 5 Mb
Pour quelles modalités est utile l’exome?
CNV de moins de 5 Mb CNV de moins de 10 Mb Mutations régions codantes Expansion de triplets
Pour quelles modalités est utile le génome?
CNV Réarrangement équilibré Mutations ponctuelles Expansion de triplets
Identification de mutations de novo dans le même gène par l’étude de ______________.
multiples patients
___________________ pour l’exploration des enfants avec déficience intellectuelle sévère
Séquençage de l’exome en trio
Identification de mutations de novo par l’étude de _______________.
cas uniques
Une fraction importante des cas de déficiences intellectuelles serait causée par quelles sortes de mutations?
De novo monogénique
Par quoi peut-être identifié les mutations de novo?
Séquençage des exomes de trios parents-enfant
De quoi devons nous tenir compte dans l’analyse des trios? Quand ont veut savoir si CNV est pathologique
impact de la mutation sur la structure et l’activité de la protéine fréquence des mutations dans la population cible vs population générale fonction du gène candidat
Décrit l’haploinsuffisance.
Perte complète de la fonction de la protéine (allèle nul) Sensibilité du gène à l’effet de dosage
Décrit le dominant-négatif.
La protéine mutante agit de façon antagoniste sur la protéine sauvage
Exemple de dominant-négatif?
Syndrome de Marfan, ostéogénèse imparfaite type II
Décrit le gain de fonction.
Acquisition d’une activité aberrante
Exemple de gain de fonction?
Mutations de FGFR3 associées à l’achondroplasie
Décrit les TSA.
Altération qualitative des interactions sociales Altération qualitative de la communication Caractère restreint, répétitif et stéréotypé des comportements, des intérêts et des activités Retard ou caractère anormal du fonctionnement, débutant avant l’âge de trois ans
Nomme les 3 domaines du retard des TSA avant 3 ans.
Interaction sociale Langage Jeu symbolique ou d’imagination
Décrit la contribution des mutations de novo au TSA.
Plus on a de novo, plus on a de chance d’avoir un TSA
Taux de mutation de novo selon l’âge paternel?
Augmentent
Qu’est-ce que le mosaicisme?
Deux sortes de cellules dans le corps
Qu’est-ce que la pénétrance?
Proportion des individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant
Qu’est-ce que l’expressivité?
Manifestation phénotypique de l’anomalie génétique ou chromosomique
Décrit le cas de la microdélétion 16p12.1 (520 kb).
Dans 95% des cas, la microdélétion est transmise par un parent sans DI
Facteurs à considérer dans l’évaluation de la pathogénicité d’un CNV?
Transmission: de novo vs hérité Données empiriques Caractéristiques du CNV
Vrai ou faux? Un CNV de novo est pathogénique.
Faux
Nomme les caractéristiques du CNV pour évaluer sa pathogénicité.
Taille Contenu en gènes
% homme avec DI de plus que les femmes?
0.25
Gènes de DI liée au X: >___
100
Incidence du syndrome du X Fragile: ________
1/6000
Mutations du chromosome X n’expliquent que __% des cas de DI chez les garçons/hommes
10
Quel est le but du dépistage prénatal?
Diagnostiquer une pathologie chez un foetus à risque ou non à risque de prime abord
Pourquoi faire un dépistage prénatal?
Permettre de débuter la grossesse avec l’option de connaître la condition de l’enfant Permettre des choix informés quant à la grossesse Permettre un suivi de grossesse particulier Permettre un meilleur traitement prénatal ou post-natal Rassurer un couple à risque
Nomme 3 situations de situation d’évaluation en génétique prénatale.
Histoire personnelle, familiale ou enfant antérieur
Femme enceinte avec condition tératogène
Foetus à risque élevé
Décrit l’histoire personnelle, familiale ou enfant antérieur.
Anomalie chromosomique, malformation congénitale ou de maladie génétique chez l’un des conjoint (porteur ou atteint) Origine ethnique ou consanguinité
Décrit un foetus à risque élevé.
Anomalie fœtale décelée à l’échographie Dépistage risque élevé pour aneuploïdie foetale
Que comprends un conseil génétique prénatal?
Rencontre avec couple pour connaître leurs demandes p/r à la demande de consultation Pedigree Confirmation des diagnostics présents chez les apparentés ou confirmation des anomalies échographiques fœtales Calcul de risque en fonction du diagnostic et du lien avec l’apparenté Recommandation quant au suivi de grossesse et aux tests diagnostics possibles
Nomme des méthodes non invasives dépistage et diagostique.
Échographie, échocardiographie
Nomme des méthodes non invasives diagnostique.
IRM fœtale
Nomme des méthodes non invasives de dépistage.
Marqueurs sériques maternels ADN circulant libre dans le sang maternel
Nomme des méthodes invasives diagnostiques.
Amniocentèse Biopsie des villosités choriales Cordocentèse Diagnostic génétique pré-implantatoire
Dépistage prénatal échographique universel ?
Échographie
Quelle semaine pour l’échographie?
S20 (deuxième trimestre)
But d’une échographie?
Évaluer nombre de foetus Évaluer la croissance du fœtus Détection des malformations ou déformations sévères permettant un choix quant à la grossesse Détection des malformations/anomalies pouvant être corrigées/traitées Détection de signes évocateurs d’anomalies chromosomiques
En bref, qu’est-ce qu’une échographie?
Évaluation génétique pour déterminer la cause (diagnostic), le pronostic associé et le risque de récurrence
Nomme les 5 étiologies des malformations foetales.
Anomalie chromosomique (le plus fréquent) Cause monogénique Clastique (disruption) Cause multifactorielle Environnemental
Anomalie chromosomique (le plus fréquent)?
Aneuploïdie ou de structure Microremaniement chromosomique
Cause monogénique?
Syndrome génétique (syndrome = association de différents signes causés par même étiologie) Malformation isolée
Exemple de disruption?
Bandes amniotiques
Exemple de cause multifactorielle?
Spina bifida
Exemple de cause environnementale?
Tératogénicité médicamenteuse, virale
Quel est le rôle de la génétique lors de la découverte d’une malformation?
Départager entre une malformation isolée vs syndromique
À quoi peut être associé une forme isolée?
Risque de récurrence pour le couple MAIS on n’anticipe pas d’autre problématique après la naissance
Que permet de faire le diagnostic d’une forme syndromique?
Informer le couple de d’autres problématiques associées qui ne sont pas toujours visibles à l’imagerie
Est-ce qu’il existe un risque résiduel d’une condition syndromique, même si la malformation semble isolée à l’écho?
Oui
Décrit l’hygroma kystique.
Malformation lymphatique entraînant un oedème sous-cutané important des tissus-mous occipitaux avec septations
Causes de l’hygroma kystique?
60% d’anomalies chromosomiques 45,X Trisomies 13, 18, 21 Quelques anomalies de structures
Risque de l’hygroma kystique?
Risque de syndrome génétique monogénique
Qu’est-ce que l’omphalocoele?
Anomalie de la paroie abdominale où le contenu abdominal (intestin + ou moins foie, estomac…) se retrouve dans le cordon ombilical
Cause de l’omphalocoele?
Anomalies chromosomiques: 30%
Trisomie 18 Triploïdie Autres
Association de l’omphalocoele?
Association syndromique: ex syndrome Beckwith-Wiedemann
Est-ce que l’échographie fonctionne pour la trisomie 21?
Non, juste pour la 1/2
En quoi consistait le dépistage de la trisomie 21 avant?
Caryotype fœtal par amniocentèse ou biopsie des villosités choriales
Est-ce que le dépistage par âge maternel fonctionne bien?
Non (1/3)
Caractéristiques du dépistage sérique de la trisomie 21?
Non invasif (prise de sang) Permet de cibler toute la population de femmes enceintes
But du dépistage sérique de la trisomie 21?
Mieux cibler la population à risque qui pourra avoir recours aux techniques invasives Limiter le nombre de pertes fœtales iatrogènes Améliorer le taux de détection prénatal de la trisomie 21 Ultimement diminuer le nombre de techniques invasives
Principes du dépistage de la trisomie 21 par marqueurs sériques?
Mesure de métabolites sanguins dans le sang maternel qui fluctuent en fonction de l’âge gestationnel et selon que le foetus soit atteint d’une trisomie 21 ou non Risque calculé par un logiciel Ce risque module le risque a priori
Seuil de l’accès au diagnostic invasif pour la trisomie 21?
1/300
Est-ce qu’il peut y avoir des faux +- pour le dépistage sérique de la trisomie 21?
Oui
Marqueurs trisomie 21 T1?
PAPP-A B-HCG libre PLGF AFP
Marqueurs trisomie 21 T2?
B-HCG Oestriol AFP Inhibin A
Modification de PAPPA et B-HCG pour une trisomie 21 T1?
PAPPA, AFP et PLGF diminue
B-HCG augmente
À quoi est couplé le test T1?
Couplé à la mesure de la clarté nucale par échographie
L’ajout de nouveau marqueurs pour T1 T21: - Permet détection _____% seuls - Avec mesure de la clarté nucale: détection __%
80-85 95
Qu’est-ce que la clarté nucale?
Mesure de la zone non échogène sous la peau du cou du foetus
Décrit le test de la T21 au T2.
Mesure de AFP, hCG, oestriol, inhibin A dans le sérum maternel entre 15 et 20 semaines de gestation (2è trimestre)
Changements dans les marqueurs du test de la T21 au T2?
AFP baisse oestriol baisse hCG augmente inhibin A augmente
Taux de détection du test T2?
0.87
Nomme les deux prélèvements sanguins pour le dépistage intégré de la T21.
Premier trimestre pour PAPP-A Deuxième trimestre pour beta-hCG, AFP, oestriol, inhibin A
Taux de participation dépistage T21 Québec?
60-70%
Mesure du dépistage sérique T21 Québec?
1er trimestre: mesure PAPP-A 2e trimestre: mesure hCG, estriol, inhibine, AFP, inhibin A
Décrit le dépistage d’aneuploidies par ADN ‘fœtal’ libre dans le sang maternel.
Analyse de l’ADN libre du foetus (trophoblaste) S4 Fragments 150 pb Courte demie-vie
Proportion d’ADN foetal avec le temps?
Proportion fœtale de l’ADN libre augmente avec le terme de grossesse
Décrit l’impact de la demie-vie courte de l’ADN foetal circulant.
Fragments fœtaux non détectables rapidement après l’accouchement Pas d’inquiétude que le résultat puisse être faussé par grossesse précédente
Décrit les étapes du test de l’ADN foetal libre.
Isolation de l’ADNc dans le plasma (mère et fœtus) Amplification massive du génome (ADNc mère et fœtus sont amplifiés ensemble dans le plasma) Estimation de la proportion de l’ADNc d’un chromosome d’intérêt vs ce qui est attendu par rapport aux autres chromosomes
Nomme les deux grandes méthodes de dépistage d’ADN foetal libre.
MPSS tout le génome est amplifié TMPS certaines régions précises ton amplifiées
Décrit la performance du dépistage des aneuploïdies par ADN libre.
Pour le dépistage des trisomies 21, 13 et 18: sensibilités très élevées
Quel est le test le plus sensible pour la détection des trisomy 21, 13 et 18?
Dépistage des aneuploidies par ADN libre. Le test est très sensible et spécifique, mais très coûteux. Ce n’est pas un test diagnostique.
Femmes enceintes à risque élevé de trisomie 21, 13 ou 18?
− Dépistage intégré risque élevé − Âge maternel de 40 ans et plus − Antécédent d’un enfant né avec trisomie 21, 13 ou 18 − Suite à un conseil génétique − Grossesses gémellaires (depuis printemps 2023)
À quoi sert le dépistage d’aneuploidie de l’ADN via ADN foetal libre?
Femmes à haut risque d’aneuploidie pour déterminer lesquelles devraient avoir une amniocentèse
Décrit les étapes du processus de dépistage prénatal au Québec.
Dépistage biochimique offert à toutes les femmes enceintes (1 fœtus) Si risque élevé, Dépistage par ADN circulant offert Si risque élevé, Amniocentèse offerte pour diagnostic
Quelles femmes sont éligibles directement au dépistage par ADN circulant?
Grossesses à risque plus élevé avant dépistage biochimique Grossesses gémellaires
L’ADN de la portion fœtale provient du ____________ (placenta)
trophoblaste
Dépistage par ADN circulant pourquoi pas diagnostic?
Possibilité de mosaïcisme dans le placenta qui peut fausser vers l’anomalie (faux positif) ou vers un résultat normal (faux négatif) Autres sources d’ADN possibles et ne peuvent être distinguées
Causes des faux positif dans l’ADN foetal circulant?
Mosaïcisme seulement dans le placenta Jumeau DCD aN où le placenta contribue encore à l’ADNc Anomalie chromosomique chez la mère (cancer, mosaisme, CNV…)
Causes de faux - de l’ADN circulant?
Surtout dû à un % d’ADN de la fraction fœtale faible Mosaicisme non présente au niveau du placenta Anomalie chromosomique maternelle
Indications de diagnostic prénatal?
Risque augmenté d ’aneuploïdie Risque d ’anomalie chromosomique autre Risque de maladie monogénique Mendélienne Anomalie fœtales (entraîne tous les risques ci-haut)
Nomme 4 méthodes de diagnostic prénatal invasives?
Biopsie des villosités choriales Amniocentèse Cordocentèse Diagnostic pré-implantatoire
Quand s’effectue une amniocentèse?
S15
Risque de complications d’une amniocentèse?
~1/700 Avortement spontané Perte de liquide amniotique Saignement Infection
Quelles analyses peuvent être faite sur le liquide amniotique?
Analyses cytogénétiques, biochimiques et moléculaires possibles
Cellules d’une amniocentèse?
Cellules du fœtus (peau, muqueuses, poumons, tractus digestif et urinaire) + cellules de l’amnion
Quand s’effectue une biopsie des villosités?
S10-S14
Analyses possibles sur les villosités choriales?
Analyses possibles: cytogénétiques, moléculaires
Avantages de la biopsie des villosités choriales?
Diagnostic plus précoce Pas de culture cellulaire nécessaire pour analyses moléculaires donc résultat plus rapide
Désavantages de la biopsie des villosités choriales?
contamination par cellules maternelles plus fréquente qu’avec l’amniocentèse mosaïcisme chromosomique ~3-4% des échantillons qui le plus souvent ne touche que le placenta (pas le foetus) = mosaïcisme confiné au placenta
Qu’est-ce qu’une cordocentèse?
Ponction du sang fœtal via les vaisseaux du cordon ombilical
Quand se fait une cordocentèse?
S20
% de complication cordocentèse?
Min 2%
Pourquoi la cordocentèse est peu utilisé?
Avancés technologiques
Qu’est-ce qu’un DPI?
Biopsie de l’embryon précoce (jour 3 ou 5) après fertilisation in vitro (FIV) Embryon remis en culture après la biopsie (J3) ou congelé (J5)
Indications du DPI?
Diagnostic de maladie héréditaire Mendélienne (moléculaire) Diagnostic cytogénétique: porteur de translocation chromosomique, aneuploïdie, sexe foetal pour condition liée au chromosome X
Combien de cellules pour DPI?
1-10
Avantages du DPI?
Avantage de sélectionner les embryons pour transférer un non atteint Éviter de faire une interruption de grossesse si fœtus atteint Pour les couples dont un est porteur d’un réarrangement chromosomique équilibré Augmentation taux implantation, diminution fausses-couches
DPI: Approche _________
multidisciplinaire
Qu’est-ce qu’on analyse en sélection préimplantatoire des aneuploïdies?
Analyse du contenu chromosomique de l’embryon conçu par fertilisation in vitro Permet de ne transférer que les embryons euploïdes
Pour qui se fait la sélection préimplantatoire des aneuploidies?
Pour couples qui ont eux-mêmes caryotypes normaux * Mais qui sont à risque plus élevés d’avoir des embryons aneuploïdes * Age maternel avancé et fausses-couches à répétition par aneuploïdies
Facteur a priori T21?
Âge maman
Facteur a posteriori T21?
Marqueurs biologiques
Que nous permet un dépistage basé uniquement sur les 4 marqueurs du T1?
Résultats plus rapides
QI de la DI?
Sous 70
Signes d’un retard global de développement?
Moticité fine Motricité grossière Langage avoir 2/3
Nomme deux maladies qui viennent souvent avec la DI.
Épilepsie Autisme
Est-ce que CNV est pathologique?
Pas nécessairement (bruit de fond)
Décrit les mutations de novo chez un individu.
70 SNV (1/exome) 3 indel 16% risque CNV 20bp 1-2% risque CNV 100kb
Quelles mutations de novo ont des enfants avec DI sévère?
Mutation sévère (frameshift, nonsense)
Cause principale de la DI?
Mutation de novo
Haploinsuffisance?
Perte de 50% de la protéine = patho
Dominant-négatif?
Protéine produite, mais anormale
Gain de fonction?
Activité aberrante
Effet de l’âge paternel sur risque de DI?
Augmente avec l’âge
Risque de transmission de novo à un membre de la fratrie? Mosaicisme
0.13
Vrai ou faux? Deux parents normaux peuvent avoir un enfant qui hérite de leur mutation et est DI.
Vrai
La Di peut suivre un modèle ____________.
oligogénique
Plus la mutation est pénétrante, ___ ont a de chance d’avoir un second hit.
moins
La majorité des CNV causant la DI sont sur des autosomes ou sur le X?
Autosome
Vrai ou faux? Les femmes atteinte de Di ont souvent des CNV plus gros (résistance).
Vrai
