génétique 8 Flashcards
Cause de la phénylcétonurie?
Une augmentation de l’acide aminé phénylalanine, causée par une déficience de l’enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH).
Transmission de la PCU?
Autosomique récessive
Symbole de la phénylalanine hydroxylase?
PAH
Chromosome de la PAH? Pas à l’examen
12q23.2
Quelle est la prédominance de l’expression de PHA?
Hépatique
Quelle réaction permet la PHA?
Phényialanine + O2 + BH4 → tyrosine + 4(OHBH4)
Qu’est-ce que le PAH?
Un oxidoreductase à fonction mixte
Décrit les niveaux normaux de phé chez l’adulte?
Très variable Distribution normale Moyenne de ~60 µmol/L
Origine de la phénylalanine?
Diète Protéines
Origine de la tyrosine?
Réaction PAH Diète Protéines
Que peut-on faire avec de la tyrosine?
Dégradation Catécholamines Mélanine Hormone thyroide
Qu’est-ce qu’un déficit en mélanine engendre?
Albinisme
Qu’est-ce qu’un problème avec la synthèse d’hormones thyroidiennes engendre?
Hypothyroidie Goitre
Diversité __________ à partir d’une seule précurseur
phénotypique
Nomme le signe le plus important de la PCU non traitée.
Déficience intellectuelle chronique (progressive et permanente)
Est-ce que la déficience intellectuelle de la PCU est variable?
Oui, grande gamme phénotypique
Nomme les signes non spécifiques de la PCU non traité.
Agitation Odeur EEG anormale Hypertonique Microcéphale Hyperréflexie Blond, yeux bleus Averbal Ne marche pas Trémulations Eczéma Convulsions
Est-ce que le traitement de la PCU est efficace pour prévenir la déficience intellectuelle?
Oui, si il est bien suivi
Vrai ou faux? Il n’y a pas de dépistage néonatal pour le PCU.
Faux
Comment fait-on le dépistage de la PCU?
On collecte du sang du bébé sur un papier buvard
Est-ce que le prélèvement de la PCU diffère entre les hôpitaux?
Non Standardisé
Quelle est la technique actuelle pour le dépistage néonatal des maladies métaboliques héréditaires?
Spectrométrie de masse en tandem: possibilité de mesurer plusieurs métabolites simultanément.
Quelle est la technique ancienne pour le dépistage néonatal des maladies métaboliques héréditaires?
Tests spécifiques différentes pour chaque métabolite (l’exemple classique: le test de Guthrie pour la PCU)
De quelles sortes de maladie traite la génétique biochimique?
Erreurs innées du métabolisme Monogénique
Nomme les 3 classes de maladies biochimiques.
Petites molécules Grandes molécules Métabolisme spécialisé
Exemple de petites molécules?
– Prot: AA, AO – Gras: Lipides – Sucres: CHO – Énergie – Azote (urée) – Vitamines – Minéraux
Exemple de grosses molécules et organites?
Transporteurs Récepteurs Lysosomes …
Exemple de métabolisme spécialisés?
Synthèse hème Carbohydrates Lipides structurelles & spécialisés Acides nucléiques Neurotransmetteurs
Vrai ou faux? Différents tissus expriment l’enzyme PAH de façon différente.
Vrai
Réaction de PAH?
Phélynalanine → thyrosine
Décrit le test de Guthrie.
Rondelles contenant du sang de bébé Dépôt de la plaque de rondelles sur un tapis de bactéries qui grandissent en fonction de la concentration de phélinalanine Évaluation de la culture bactérienne
Par quoi est remplacé aujourd’hui le test de Guthrie?
Par des tests automatisés qui permettent le dosage simultanée de la phénylalanine et d’autres métabolites
Quel est le but technique des test de dépistage de PCU?
Évaluation rapide d’un grand nombre d’échantillons provenant d’une population à risque, afin d’identifier ceux qui dépassent la normale
Décrit l’évolution de la concentration de Phé avec l’âge d’un bébé atteint de PCU.
Commence à des niveaux normaux puis augmente rapidement
Pourquoi le niveau de phé augmente-t-il au cours des premiers jours?
Car la mère fournissait les nutriments et épurait le sang du bébé via le cordon
Nomme 3 maladies dépistés de façon néonatal au Québec.
Phénylcétonurie Tyrosinémie du type I MCADD
Est-ce qu’on dépiste seulement des maladies biochimiques?
Non, ex: anémie falciforme
Vrai ou faux? Grâce aux avancés scientifiques, il y a de moins en moins de tests de dépistage néonatal.
Faux
Traitement diététique 1a de la PCU?
Le traitement est la diète: on donne un apport restreint en phénylalanine. Problème: si on donne suffisamment de lait à un bébé pour qu’il grandisse normalement, son niveau de phénylalanine sera très élevé et il sera à risque pour la déficience intellectuelle.
Traitement diététique 1b de la PCU?
Donner que du lait artificiel Problème: si une source naturelle de protéine est utilisée, il ne fournit pas un apport normal de volume ou des autres nutriments essentiels.
Traitement nutritionnel 2?
Aliments thérapeutiques où la phé est réduite ou absente mais qui sont riches en les autres acides aminés et les autres nutriments (mélange lait maternel et de synthèsez)
Principes du traitement diététique de la PCU?
On peut quantifier, calculer et prescrire les apports de nutriments. Le rationnel du traitement et des suppléments spéciaux.
Donc, pour les adultes atteints de PCU, que peuvent-ils manger?
Produits spéciaux ajustés en fonction de la tolérance du patient
Qu’est-ce que la tolérance chez les atteints de PCU?
La quantité maximale de phénylalanine diététique qui permet un taux sanguin acceptable
Nomme les 2 phases du métabolisme protidique.
Entérale Tissu
D’où proviennent les protéines?
Diète + sécrétion = source de protéines Perte de 10g Absorption de 160g → va dans le sang Stocké dans tissus
Décrit le métabolisme des protéines au niveau des tissus.
Équilibre catabolisme/anabolisme des protéines Si excès, dégradation dans l’urée pour faire de l’énergie
Qu’est-ce qu’on ajuste dans le métabolisme protidique pour les PCU?
L’apport diététique puisqu’impossibilité de dégrader la protéine
Si un enfant atteint de PCU grandit, que dois-tu faire?
Augmenter son apport en phé, car plus d’anabolisme que de catabolisme
Si un enfant PCU attrape le rhume, que dois-tu faire?
Baisser son apport en phé, car plus de catabolisme que d’anabolisme
Est-ce que l’apport diététique est le seul déterminant du métabolisme protidique?
Non (4-5 flux majeurs)
Vrai ou faux? Les gènes autres que le PAH exercent une influence majeure sur la tolérance.
Vrai
L’impact de l’hyperphénylalaninémie sur le développement psychomoteur est au plus important pendant les ________________________.
2 premières années de vie
De quoi dépend la toxicité de la PCU?
Du stade de développement du cerveau
Effet de la PCU chez l’adulte?
Effets aigu et chronique (baisse de performance psychomotrice)
Nomme les traitements possibles d’une enzymopathie avec pour exemple la PCU.
Diète Cofacteur Enzyme Supplémenter le produit Voie alternative
Nomme les 3 sortes de PCU spéciaux
Hyperphénylalaninémie PCU atypique (« maligne ») PCU maternelle
Décrit l’hyperphénylalaninémie?
En présence d’un haut taux de phé, la voie de transamination est activée. La phénylpyruvate (une phénylcétone) est excrété dans l’urine. Si les taux de phénylcétone est bas, c’est de l’hyperphénylalaninémie.
Décrit le taux d’oxidation de phé en fonction de l’enzyme et ce que cela représente.
Hausse du taux d’activité vers 5% d’enzyme Taux d’activité maximal à 50% d’enzyme Pas besoin de supplémenter beaucoup en enzyme pour faire la différence
Transmission de la hyperphényl-alaninémie, non-PCU
Récessive
Qu’est-ce qui fait défaut dans le PCU atypique?
BH4
Signes du PCU atypique?
– Hyperphénylalaninémie – Anomalies neurologiques: encephalopathie progressive ou dystonie / signes autonomiques épisodiques
Que peut faire BH4?
Tyrosine DOPA
Est-ce que dans le PCU malin le taux de phé plasmatique peux être normal?
Oui
Traitement de PCU malin?
Signes périphériques : supplément en BH4 Signes neurologiques: supplément de DOPA
Cause de la PCU maternelle?
Mère PCU non traitée Enfant normal, mais exposé à phé élevé
Conséquences du PCU maternelle?
Une cause de retard mental sévère
Pourquoi l’état PCU de la maman a un effet sur le foetus?
Les concentrations de phé de la mère et du fœtus sont en équilibre. L’embryon et le fœtus sont particulièrement sensibles à l’effet tératogène d’une phé élevée Le placenta concentre la phénylalanine du côté fœtal Le foie embryonnaire a peu de capacité à dégrader la phénylalanine.
Que fais-tu si ta patient qui essaie d’avoir un enfant est PCU?
Suivi serré de son taux de phé
L’effet neurologique de l’hyperphénylalaninémie est le plus marqué quand?
En début de grossesse (premier trimestre)
Qu’est-ce qui est touché par le PCU maternelle chez le foetus?
Morphogénèse Organogénèse
Phénotype d’un enfant atteint de PCU maternelle?
Facial dysmorphism Microcephaly Congenital heart disease Developmental delay Learning difficulties
Mutation de la thyrosinémie de type 1? Pas à savoir :)
IVS12+5A
Maladie si erreur à la deuxième étape de la voie métabolique de la phé?
Tyrosinémie du type 2 Hyperkératose cutanée, Ulcères cornéens
Maladie si erreur à la troisième étape de la voie métabolique de la phé?
Déficience intellectuelle
Maladie si erreur à la quatrième étape de la voie métabolique de la phé?
Alcaptonurie: Arthrite
Maladie si erreur à la sixième étape de la voie métabolique de la phé?
Tyrosinémie du type I: Insuffisance, cirrhose et cancer hépatiques; rachitisme hypophosphatémique
Que nous prouve les différentes maladies de la voie métabolique de phé?
Grande diversité dans une seule voie métabolique
Est-ce qu’on dose la thyrosine pour le dépistage de la T1?
Non, non-spécifique et non-sensible
Qu’est-ce qu’on dose pour le dépistage de la T1?
Succinylacétone
Mécanisme de la T1?
Autonomie cellulaire
Cause de la T1.
Déficience dans l’enzyme fumerylacétoacétate hydroxylase (FAH) qui dégrade la fumerylacétoacétate en fumarate et acétate. Accumulation de fumerylacétoacétate (toxique)
Principes du traitement de la T1?
Inhibition en amont-> réduction de la production de produits toxiques.
Inhibiteur dans la T1?
NTBC
Traitement de T1?
Inhibe NTBC Restriction de phé et tyrosine
Décrit les urgences en génétique biochimique.
Plusieurs maladies métaboliques héréditaires ne sont pas détectées par dépistage. Une vigilance clinique élevée est de mise pour l’identification et le diagnostic rapides de ces conditions qui sont souvent traitables.
Quel est le tableau le plus évocateur d’une maladie métaboliques héréditaires en période néonatale?
Un enfant qui, après une grossesse et une naissance normales, détériore progressivement en dépit des investigations et prise en charge habituelles pour des étiologies habituelles.
Atteintes d’une présentation cliniques aigue
Neurologique: diminution progressive des boires → coma, Insuffisance des organes (ex, hépatique, avec hépatomégalie) Systémique: acidose, cétose, hypoglycémie Odeur anormale caractéristique
Nomme les deux profils des évolutions clinique des erreurs innées non-traités.
Intoxication Surcharge
Présentation de l’intoxication?
Multiples épisodes aiguës de sévérité variable, parfois fatal.
Présentation de la surcharge?
Lentement progressive
Par quoi sont réflétés dans le sang la concentration des acyls-CoA?
acylcarnitines
Prélèvement pour les maladies à présentation aigue?
Glycémie Ionogramme et gaz sanguins (trou anionique = « anion gap » élevé)
Ammonium (NH4) plasma
Corps cétoniques urinaires et/ou 3-hydroxybutyrate sanguine
Quand faut-il faire les prélèvements pour une présentation aigue?
Phase symptomatique
Qu’est-ce qu’un anion gap?
Différence entre anion/cations anormale
Qu’est-ce qui peut causer un anion gap?
Ketoacidosis Lactic acidosis Autres aciduries organiques
Décrit la leucocinose.
Urines sentent sirop Déficience de BCKADH Co-facteur: B1 (thiamine)
Que dégrade BCKADH?
Enzyme qui dégrade la chaîne carbonée de la leucine, isoleucine et valine
Est-ce que toutes les mutations répondent bien à la vitaminothérapie?
Non
Vitaminothérapie pour la leucocinose?
B1
EST-CE QUE LA RESTRICTION DIÉTÉTIQUE SUFFIT DANS LA SITUATION D’UNE INTOXICATION AIGUË?
Non, coma
Que peut causer la leucinose?
Déficience intellectuelle Coma
Moyen d’épurer le sang dans le cas de leucinose?
Hémodialyse
Traitement à long terme leucinose?
Régime hypoprotidique Aliments spéciaux Thiamine
Syndrome? * Hypoglycémie sévère * Diarrhée * Pas de cétose * Stéatose hépatique * Coma
MCAAD
Décrit le métabolisme des ag.
Ag rentre dans la mito et devient Acétyl-CoA Acétyl-CoA devient de l’énergie Si trop de ag, Acétyl-CoA va sortir de la mito pour devenir les acétoacétate et donner le l’énergie au cerveau
Qu’utilisons-nous, en ordre, en état de jeune?
Glycogène Gras
Transporteur des ag dans la mito?
Carnitine
Décrit les 3 étapes de l’entrée des ag dans la mitochondrie.
La CPT1 (carnitine palmitoyltransférase 1) synthétise une acylcarnitine. La translocase/transporteur de carnitine le mène à la matrice mitochondriale. La CPT2 crée une acylCoA pour la bêta oxydation
Chaque cycle de la bêta-oxydation termine par la production d’une ________
acetyl-CoA
Nomme les 3 voies possibles pour l’acétylCoA.
De base, il entre dans le cycle de Krebs et produit de l’énergie En situation d’excès, le groupe acetyl est transporté au cytoplasme en tant de citrate. L’Ac-CoA est regénéré dans le cytoplasme pour les fonctions synthétiques. La cétogénèse. Les corps cétoniques peuvent entrer dans d’autres tissus y compris le cerveau.
Localisation de la cétogénèse?
Foie
Combien de réactions pour la b-oxydation?
4
Nomme les enzymes pour les ag longs.
Ac-CoA
Nomme les enzymes pour les ag moyens.
MCAD Ac-CoA
Nomme les enzymes pour les ag court.
Ac-CoA
Nomme les 3 principaux organes qui consomment les ag.
Coeur Muscle Foie
Qui consomme les chaines longues?
Coeur Muscle
Qu’Est-ce qui consomme les chaines longues et moyennes?
Foie
Problème de foie et ag?
stéatose hépatique hypoglycémie hypocétogène
Pourquoi est-ce que le cerveau est affecté chez cet enfant atteint de MCADD?
Les réserves internes sont minimes. Normalement le cerveau consomme le glucose. En cas d’hypoglycémie, les corps cétoniques augmentent, et alimentent le cerveau. Dans l’hypoglycémie sans cétose, les deux sources énergétiques majeures sont absentes. EN PLUS dans la MCADD: accumulation d’acide octanoïque, un acide gras à chaîne moyenne (C8) qui est neurotoxique.
Prise en charge à long terme de la MCADD?
Régime normal, pas de restriction d’activité En cas de jeûne, de vomissement: soluté glucosé rapidement: prévient toute crise. L-carnitine: supplémentation. Bracelet médic alerte Évaluation des frères et sœurs!
Fonction principale de la mito?
Production d’énergie
Combien d’ATPpour la respiration aérobie?
30
Décrit l’utilisation du glucose pour faire de l’énergie.
Glucose devient pyruvate Pyruvate rentre dans mito et devient AcCoA Cycle de Krebs
Comment fonctionne la chaine respiratoire?
Gradient de protons → synthèse d’ATP
Nom du complexe 2?
succinate déshydrogénase
Substrats de la chaine respiratoire?
NADH FADH
Quels complexes contribuent au gradient de p+?
1, 3 et 4
Nomme les deux types génétiques des maladies de la mito.
Gènes nucléaires (autosomique) Gène mito (maternelle)
La grande majorité des protéines mitochondriales sont d’origine ________.
nucléaire
Décrit l’entrée d’une protéine mitochondrial dans la mito.
Transcription et traduction à partir d’un gène nucléaire La protéine a une séquence de tête en N-terminal Cette séquence est reconnue par des récepteurs sur la membrane des mitochondries, par lesquels il gagne la matrice mitochondriale La séquence de tête est clivée lors son entrée dans la matrice mitochondriale.
Nomme les protéines créé par l’ADN mitochondrial.
13 sous-unités de la chaine respiratoire tRNA rRNA
Particularités de l’ADN mitochondrial?
Beaucoup de mutations ponctuelle
Quel est le seul complexe de la chaine respiratoire qui ne dépend pas de l’ADN mito?
2
Hétéroplasmie?
ADN mito muté et normal
Homoplasmie?
ADN mito toute normal ou toute muté
Transmission des maladies mito?
Mère
Exemple de maladie de la mito?
L’Atrophie optique de Leber
Décrit l’Atrophie optique de Leber.
Perte de la vision centrale d’un œil ou des deux yeux. L’autre œil suit après quelques jours Homoplasmique du complexe 1
Diagnostic de LHON?
Atrophie optique Pas de métabolites anormaux Mutations ponctuelles
Problème dans les maladies de surcharge?
Le substrat ne peux pas sortir de la cellule + déficit enzymatique
Décrit la fonction des lysosomes.
Transport au lysosome (Perte extracellulaire) Endocytose; Fusion du vacuole avec le lysosome Autophagie
Problème de la maladie de Gaucher?
Pas de dégradation des sphingolipides
Structure des sphingolipides?
2 hydrophobic tails from fatty acids (FA) and 3 carbons from the amino acid, serine plus a sugar or chain of sugars. Deux ag, 3 aa, sucre
Rôle des sphingolipides?
Reconnaissance cellulaire
Décrit la dégradation des sphigolipides.
Dans lysosomes Glucocerebrosidase
Que pensez-vous arrivera si on ne peut pas dégrader la glucocérébroside?
Accumulation de sphigolipides Toxicité
Phénotype typique de Gaucher?
Splénomégalie Une fonte musculaire Une infiltration osseuse avec fracture.
Décrit l’énorme gamme clinique de Gaucher.
Oedème foetal Neurologique Viscéral et squelettique Asymptomatique
Qu’est-ce qu’on dose pour Gaucher?
La glucocérébrosidase est dosée dans les globules blancs purifiés d’un prélèvement de sang.
Quel gène ont analyse pour Gaucher?
GBA
Effet de la mutation p.Asn370Ser?
Associée au développement d’une atteinte viscérale (splénomégalie) et osseuse, mais elle protège contre le développement de complications neurologiques.
Nomme les deux traitements pour Gaucher.
Les cellules transplantées fabriquent l’enzyme. Thérapie de remplacement enzymatique utilisant un enzyme préparé par une compagnie pharmaceutique de biotechnologie
Par quoi est déterminé la large gamme clinique des maladies de surcharge?
– En partie déterminée par la mutation – En partie déterminée par des facteurs encore inconnues.
Signes d’homocystinurie?
Thrombose Luxation du cristallin
Dosage dans l’homocystinurie?
On dose l’homocystine totale. On fait aussi une chromatographie des acides aminés plasmatiques pour doser l’homocystine libre et la méthionine.
Nomme les deux formes d’homocystinurie. Et impact sur niveau de méthionine
Troubles de la reméthylation: méthionine normale ou basse Déficience en cystathionine bêta synthase (CBS): méthionine haute
Traitement pour l’homocystinurie?
– Diète – Vitamines (cofacteurs) efficaces pour certaines erreurs innées et certaines mutations.
Les erreurs innées peuvent presenter à ________________.
toute âge
Est-ce que la voie de l’homocystinurie est linéaire?
Non
Nomme les 2 classes d’homicystinurie.
Cystathionine béta synthase Reméthylation
Diagnostic maladies de surcharge?
Dosage enzymatique dans les GB
Dans la LHON, qui a le plus de risque d’être atteint entre les gars et les filles?
Gars
Marqueur pour le dépistage de MCADD?
Acyl-carnitines à chaines moyennes (C8) dans le plasma
