Génétique 8 Flashcards
La génétique biochimique partie 1 et 2
1
Q
Cause de la phénylcétonurie?
A
Une augmentation de l’acide aminé phénylalanine, causée par une déficience de l’enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH).
2
Q
Transmission de la PCU?
A
Autosomique récessive
3
Q
Symbole de la phénylalanine hydroxylase?
A
PAH
4
Q
Chromosome de la PAH?
Pas à l’examen
A
12q23.2
5
Q
Quelle est la prédominance de l’expression de PHA?
A
Hépatique
6
Q
Quelle réaction permet la PHA?
A
Phényialanine + O2 + BH4 → tyrosine + 4(OHBH4)
7
Q
Qu’est-ce que le PAH?
A
Un oxidoreductase à fonction mixte
8
Q
Décrit les niveaux normaux de phé chez l’adulte?
A
- Très variable
- Distribution normale
- Moyenne de ~60 µmol/L
9
Q
Origine de la phénylalanine?
A
- Diète
- Protéines
10
Q
Origine de la thyrosine?
A
- Réaction PAH
- Diète
- Protéines
11
Q
Que peut-on faire avec de la tyrosine?
A
- Dégradation
- Catécholamines
- Mélanine
- Hormone thyroide
12
Q
Problème avec la synthèse des catécholamines?
A
Neurodégénérescence
13
Q
Problème avec le métabolisme de la mélanine?
A
Albinisme
14
Q
Problème avec la synthèse d’hormones thyroidiennes?
A
Hypothyroidie
Goitre
15
Q
Diversité __________ à partir d’une seule précurseur
A
phénotypique
16
Q
Nomme le signe le plus important de la PCU non traitée.
A
Déficience intellectuelle chronique (progressive et permanente)
17
Q
Est-ce que la déficience intellectuelle de la PCU est variable?
A
Oui, grande gamme phénotypique
18
Q
Nomme les signes non spécifiques de la PCU non traité.
A
- Agitation
- Odeur
- EEG anormale
- Hypertonique
- Microcéphale
- Hyperréflexie
- Blond, yeux bleus
- Averbal
- Ne marche pas
- Trémulations
- Eczéma
- Convulsions
19
Q
Est-ce que le traitement de la PCU est efficace pour prévenir la déficience intellectuelle?
A
Oui, si il est bien suivi
20
Q
Vrai ou faux? Il n’y a pas de dépistage néonatal pour le PCU.
A
Faux
21
Q
Comment fait-on le dépistage de la PCU?
A
On collecte du sang du bébé sur un papier buvard
22
Q
Est-ce que le prélèvement de la PCU diffère entre les hôpitaux?
A
Non
Standardisé
23
Q
Nomme les instructions de prélèvement de la PCU.
A
- 24 – 36 heures d’alimentation
- Idéalement avant 3 jrs de vie (92% avant 3 jrs de vie)
- Avant congé ou transfert même si moins de 24h
- Si transfusion: avant et 48h post
- Indiquer dates & heures pour la naissance et le
prélèvement - Envoi dans les 24 h
24
Q
Quelle est la technique actuelle pour le dépistage néonatal des maladies métaboliques héréditaires?
A
Spectrométrie de masse en tandem: possibilité de mesurer plusieurs métabolites simultanément.
25
Quelle est la technique ancienne pour le dépistage néonatal des maladies métaboliques héréditaires?
Tests spécifiques différentes pour chaque métabolite (l’exemple classique: le test de **Guthrie pour la PCU**)
26
De quelles sortes de maladie traite la génétique biochimique?
* Erreurs innées du métabolisme
* Monogénique
27
Nomme les 3 classes de maladies biochimiques.
* Petites molécules
* Grandes molécules
* Métabolisme spécialisé
28
Exemple de petites molécules?
– Prot: AA, AO
– Gras: Lipides
– Sucres: CHO
– Énergie
– Azote (urée)
– Vitamines
– Minéraux
29
Exemple de grosses molécules et organites?
* Transporteurs
* Récepteurs
* Lysosomes
* ...
30
Exemple de métabolisme spécialisés?
* Synthèse hème
* Carbohydrates
* Lipides structurelles & spécialisés
* Acides nucléiques
* Neurotransmetteurs
31
Vrai ou faux? Différents tissus expriment l'enzyme PAH de façon différente.
Vrai
32
Réaction de PAH?
Phélynalanine → thyrosine
33
Caractéristiques des signes de la PCU?
Non-spécifiques
34
Décrit le test de Guthrie.
1. Rondelles contenant du sang de bébé
2. Dépôt de la plaque de rondelles sur un tapis de bactéries qui grandissent en fonction de la concentration de phélinalanine
3. Évaluation de la culture bactérienne
35
Par quoi est remplacé aujourd'hui le test de Guthrie?
Par des tests automatisés qui permettent le dosage simultanée de la phénylalanine et d’autres métabolites
36
Quel est le but technique des test de dépistage de PCU?
Évaluation rapide d’un grand nombre d’échantillons provenant d’une population à risque, afin d’identifier ceux qui dépassent la normale
37
Décrit l'évolution de la concentration de Phé avec l'âge d'un bébé atteint de PCU.
Commence à des niveaux normaux puis augmente rapidement
38
Pourquoi le niveau de phé augmente-t-il au cours des premiers jours?
Car la mère fournissait les nutriments et épurait le sang du bébé via le cordon
39
Nomme 3 maladies dépistés de façon néonatal au Québec.
* Phénylcétonurie
* Tyrosinémie du type I
* MCADD
40
Est-ce qu'on dépiste seulement des maladies biochimiques?
Non, ex: anémie falciforme
41
Vrai ou faux? Grâce aux avancés scientifiques, il y a de moins en moins de tests de dépistage néonatal.
Faux
42
Est-ce que le dépistage = le diagnostic?
NON
43
Qu'est-ce qui est un diagnostic?
Chromatographie des acides aminés
44
Traitement diététique 1a de la PCU?
* Le traitement est la diète: on donne un apport restreint en phénylalanine.
* Problème: si on donne suffisamment de lait à un bébé pour qu’il grandisse normalement, son niveau de phénylalanine sera très élevé et il sera à risque pour la déficience intellectuelle.
45
Traitement diététique 1b de la PCU?
* Donner que du lait artificiel
* Problème: si une source naturelle de protéine est utilisée, il ne fournit pas un apport normal de volume ou des autres nutriments essentiels.
46
Traitement nutritionnel 2?
Aliments thérapeutiques où la phé est réduite ou absente mais qui sont riches en les autres acides aminés et les autres nutriments (mélange lait maternel et de synthèsez)
47
Principes du traitement diététique de la PCU?
* On peut quantifier, calculer et prescrire les apports de nutriments.
* Le rationnel du traitement et des suppléments spéciaux.
48
Donc, pour les adultes atteints de PCU, que peuvent-ils manger?
Produits spéciaux ajustés en fonction de la tolérance du patient
49
Qu'est-ce que la tolérance chez les atteints de PCU?
La quantité maximale de phénylalanine diététique qui permet un taux sanguin acceptable
50
Nomme les 2 phases du métabolisme protidique.
* Entérale
* Tissu
51
Décrit le métabolisme entérale des protéines.
1. Diète + sécrétion = source de protéines
2. Perte de 10g
3. Absorption de 160g → va dans le sang
4. Stocké dans tissus
52
Décrit le métabolisme des protéines au niveau des tissus.
1. Équilibre catabolisme/anabolisme des protéines
2. Si excès, dégradation dans l'urée pour faire de l'énergie
53
Qu'est-ce qu'on ajuste dans le métabolisme protidique pour les PCU?
L'apport diététique puisqu'impossibilité de dégrader la protéine
54
Si un enfant atteint de PCU grandit, que dois-tu faire?
Augmenter son apport en phé, car plus d'anabolisme que de catabolisme
55
Si un enfant PCU attrape le rhume, que dois-tu faire?
Baisser son apport en phé, car plus de catabolisme que d'anabolisme
56
Est-ce que l'apport diététique est le seul déterminant du métabolisme protidique?
Non (4-5 flux majeurs)
57
Le pool d’acides aminés circulantes est _____ en comparaison.
petit
58
Vrai ou faux? Les gènes autres que le PAH exercent une influence majeure sur la tolérance.
Vrai
59
Caractéristiques du suivi des patients PCU?
* Visites cliniques rapprochées initialement pour rapides ajustements des apports selon le taux sanguin.
* Étroit suivi de la croissance et des paramètres nutritionnels.
60
L’impact de l’hyperphénylalaninémie sur le développement psychomoteur est au plus important pendant les ________________________.
2 premières années de vie
61
De quoi dépend la toxicité de la PCU?
Du stade de développement du cerveau
62
Effet de la PCU chez l'adulte?
Effets aigu et chronique (baisse de performance psychomotrice)
63
Nomme les traitements possibles d'une enzymopathie avec pour exemple la PCU.
* Diète
* Cofacteur
* Enzyme
* Supplémenter le produit
* Voie alternative
64
Nomme les 3 sortes de PCU.
* Hyperphénylalaninémie
* PCU atypique (« maligne »)
* PCU maternelle
65
Décrit l'hyperphénylalaninémie?
En présence d’un haut taux de phé, la voie de transamination est activée. La phénylpyruvate (une phénylcétone) est excrété dans l’urine. **Si les taux de phénylcétone est bas, c'est de l'hyperphénylalaninémie.**
66
Décrit le taux d'oxidation de phé en fonction de l'enzyme et ce que cela représente.
* Hausse du taux d'activité vers 5% d'enzyme
* Taux d'activité maximal à 50% d'enzyme
* Pas besoin de supplémenter beaucoup en enzyme pour faire la différence
67
Transmission de la hyperphényl-alaninémie,
non-PCU
Récessive
68
Qu'est-ce qui fait défaut dans le PCU atypique?
BH4
69
Signes du PCU atypique?
– Hyperphénylalaninémie
– Anomalies neurologiques: encephalopathie
progressive ou dystonie / signes autonomiques
épisodiques
70
Que peut faire BH4?
* Tyrosine
* DOPA
71
Est-ce que dans le PCU malin le taux de phi plasmatique peux être normal?
Oui
72
Traitement de PCU malin?
* Signes périphériques : supplément en BH4
* Signes neurologiques: supplément de DOPA
73
Cause de la PCU maternelle?
* Mère PCU non traitée
* Enfant normal, mais exposé à phé élevé
74
Conséquences du PCU maternelle?
Une cause de retard mental sévère
75
Pourquoi l'état PCU de la maman a un effet sur le foetus?
* Les concentrations de phé de la mère et du fœtus sont en équilibre.
* L’embryon et le fœtus sont particulièrement sensibles à l’effet tératogène d’une phé élevée
* Le placenta concentre la phénylalanine du côté fœtal
* Le foie embryonnaire a peu de capacité à dégrader la phénylalanine.
76
Que fais-tu si ta patient qui essaie d'avoir un enfant est PCU?
Suivi serré de son taux de phé
77
L’effet neurologique de l’hyperphénylalaninémie est le plus marqué quand?
En début de grossesse (premier trimestre)
78
Qu'est-ce qui est touché par le PCU maternelle chez le foetus?
* Morphogénèse
* Organogénèse
79
Phénotype d'un enfant atteint de PCU maternelle?
* Facial dysmorphism
* Microcephaly
* Congenital heart disease
* Developmental delay
* Learning difficulties
80
Mutation de la thyrosinémie de type 1?
| Pas à savoir :)
IVS12+5A
81
Maladie si erreur à la deuxième étape de la voie métabolique de la phé?
* Tyrosinémie du type 2
* Hyperkératose cutanée,
* Ulcères cornéens
82
Maladie si erreur à la troisième étape de la voie métabolique de la phé?
Déficience intellectuelle
83
Maladie si erreur à la quatrième étape de la voie métabolique de la phé?
Alcaptonurie: Arthrite
84
Maladie si erreur à la sixième étape de la voie métabolique de la phé?
Tyrosinémie du type I:
Insuffisance, cirrhose et cancer hépatiques; rachitisme hypophosphatémique
85
Que nous prouve les différentes maladies de la voie métabolique de phé?
Grande diversité dans une seule voie métabolique
86
Est-ce qu'on dose la thyrosine pour le dépistage de la T1?
Non, non-spécifique et non-sensible
87
Qu'est-ce qu'on dose pour le dépistage de la T1?
Succinylacétone
88
Mécanisme de la T1?
Autonomie cellulaire
89
Explique l'autonomie cellulaire dans la T1.
Le dommage par fumarylacétoacétate paraît dans la même cellule du foie qui produit le métabolite.
90
Principes du traitement de la T1?
**Inhibition en amont**-> réduction de la production de produits toxiques.
91
Qu'est-ce qu'on inhibe dans la T1?
NTBC
92
Traitement de T1?
* Inhibe NTBC
* Restriction de phé et tyrosine
93
Effets du dépistage + NTBC néonatal?
Aucune complication à date; suivi plus prolongé nécessaire.
94
Décrit les urgences en génétique biochimique.
Plusieurs maladies métaboliques héréditaires ne **sont pas détectées par dépistage**. Une vigilance clinique élevée est de mise pour l’identification et le diagnostic rapides de ces conditions qui sont souvent traitables.
95
Quel est le tableau le plus évocateur d'une maladie métaboliques héréditaires en période néonatale?
Un enfant qui, après une grossesse et une naissance normales, détériore progressivement en dépit des investigations et prise en charge habituelles pour des étiologies habituelles.
96
Atteintes d'une présentation cliniques aigue?
* **Neurologique**: diminution progressive des boires → coma,
* **Insuffisance des organes** (ex, hépatique, avec hépatomégalie)
* **Systémique**: acidose, cétose, hypoglycémie
* **Odeur anormale caractéristique**
97
Nomme les deux profils des évolutions clinique des erreurs innées non-traités.
1. Intoxication
2. Surcharge
98
Présentation de l'intoxication?
Multiples épisodes aiguës de sévérité variable, parfois fatal.
99
Présentation de la surcharge?
Lentement progressive
100
Qu'est-ce qu'on peut mesurer pour savoir où est la maladie?
* NH4
* Acide organique
* Acylcarnitines
* Glucose
* Lactate
101
Par quoi sont réfétés dans le sang la concentration des acyls-CoA?
acylcarnitines
102
Prélèvement pour les maladies à présentation aigue?
* **Glycémie**
* **Ionogramme** et gaz sanguins (trou anionique = « anion gap » élevé)
* **Ammoniaque** (NH4) plasma
* **Corps cétoniques** urinaires et/ou 3-hydroxybutyrate sanguine
103
Quand faut-il faire les prélèvements pour une présentation aigue?
Phase symptomatique
104
Qu'est-ce qu'un anion gap?
Différence entre anion/cations anormale
105
Avec quoi on mesure un anion gap?
* Dosage électrolytes
* Gaz sanguin
106
Qu'est-ce qui peut causer un anion gap?
* Ketoacidosis
* Lactic acidosis
* Autres aciduries organiques
107
Nomme les 3 tests spécialisés pour la décompensations métaboliques aiguës.
* Chromatographie des acides aminés (plasma)
* Acylcarnitines (plasma)
* Chromatographie des acides organiques (urine)
* (odeurs)
108
Décrit la leucocinose.
* Urines sentent sirop
* Déficience de BCKADH
* Co-facteur: B1
109
Que dégrade BCKADH?
Leucine
Isoleucine
Valine
*Enzyme qui dégrade alpha-céto acides provenant ce ces aa*
110
Est-ce que toutes les mutations répondent bien à la vitaminothérapie?
Non
111
Vitaminothérapie pour la leucocinose?
B1
112
EST-CE QUE LA RESTRICTION DIÉTÉTIQUE SUFFIT DANS LA SITUATION D’UNE INTOXICATION AIGUË?
Non, coma
113
Que peut causer la leucinose?
* Déficience intellectuelle
* Coma
114
Moyen d'épurer le sang dans le cas de leucinose?
Hémodialyse
115
Traitement à long terme leucinose?
* Régime hypoprotidique
* Aliments spéciaux
* Thiamine
116
Syndrome?
* Hypoglycémie sévère
* Diarrhée
* Pas de cétose
* Stéatose hépatique
* Coma
MCAAD
117
Décrit le métabolisme des ag.
1. Ag rentre dans la mito et devient Acétyl-CoA
2. Acétyl-CoA devient de l'énergie
3. Si trop de ag, Acétyl-CoA va sortir de la mito pour devenir les acétoacétate et donner le l'énergie au cerveau
118
Qu'utilisons-nous, en ordre, en état de jeune?
1. Glycogène
2. Gras
119
Transporteur des ag dans la mito?
Carnitine
120
À quoi sont relié les ag?
À une protéine ou à une molécule qui sert à les solubiliser, comme la carnitine ou le coenzyme A.
121
Décrit les 3 étapes de l'entrée des ag dans la mitochondrie.
1. La **CPT1** (carnitine palmitoyltransférase 1)
synthétise une **acylcarnitine**.
2. La **translocase**/transporteur de carnitine le
mène à la matrice mitochondriale.
3. La **CPT2** crée une **acylCoA** pour la bêta oxydation
122
Chaque cycle de la bêta-oxydation termine par la production d’une ________
acetyl-CoA
123
Nomme les 3 voies possibles pour l'acétylCoA.
1. De base, il entre dans le **cycle de Krebs** et produit de l’énergie
2. En situation d’excès, le groupe acetyl est transporté au cytoplasme en tant de **citrate**. L’Ac-CoA est regénéré dans le cytoplasme pour les fonctions synthétiques.
3. **La cétogénèse**. Les corps cétoniques
peuvent entrer dans d’autres tissus y compris le cerveau.
124
Localisation de la cétogénèse?
Foie
125
Combien de réactions pour la b-oxydation?
4
126
Nomme les enzymes pour les ag longs.
Ac-CoA
127
Nomme les enzymes pour les ag moyens.
MCAD
Ac-CoA
128
Nomme les enzymes pour les ag court.
Ac-CoA
129
Nomme les 3 principaux organes qui consomment les ag.
* Coeur
* Muscle
* Foie
130
Qui consomme les chaines longues?
Coeur
Muscle
131
Qu'Est-ce qui consomme les chaines longues et moyennes?
Foie
132
Problème de foie et ag?
stéatose hépatique
hypoglycémie
hypocétogène
133
Pourquoi est-ce que le cerveau est affecté chez cet enfant atteint de MCADD?
* Les réserves internes sont minimes.
* Normalement le cerveau consomme le glucose.
* En cas d’hypoglycémie, les **corps cétoniques**
augmentent, et alimentent le cerveau.
* Dans l’hypoglycémie sans cétose, les deux sources énergétiques majeures sont absentes.
* EN PLUS dans la MCADD: accumulation d’**acide octanoïque**, un acide gras à chaîne moyenne (C8) qui est neurotoxique.
134
Prise en charge à long terme de la MCADD?
* Régime normal, pas de restriction d’activité
* En cas de jeûne, de vomissement: soluté glucosé rapidement: prévient toute crise.
* L-carnitine: supplémentation.
* Bracelet médic alerte
* Évaluation des frères et sœurs!
135
Fonction principale de la mito?
Production d'énergie
136
Combien d'ATPpour la respiration aérobie?
30
137
Décrit l'utilisation du glucose pour faire de l'énergie.
1. Glucose devient pyruvate
2. Pyruvate rentre dans mito et devient AcCoA
3. Cycle de Krebs
138
Comment fonctionne la chaine respiratoire?
Gradient de protons → synthèse d'ATP
139
Nom du complexe 2?
succinate déshydrogénase
140
Substrats de la chaine respiratoire?
* NADH
* FADH
141
Quels complexes contribuent au gradient de p+?
1, 3 et 4
142
Nomme les deux types génétiques des maladies de la mito.
* Gènes nucléaires (autosomique)
* Gène mito (maternelle)
143
La grande majorité des protéines mitochondriales sont d’origine ________.
nucléaire
144
Décrit l'entrée d'une protéine dans la mito.
1. Transcription et traduction à partir d’un gène nucléaire
2. La protéine a une séquence de
tête en **N-terminal**
3. Cette séquence est reconnue par des **récepteurs** sur la membrane des mitochondries, par lesquels il gagne la **matrice mitochondriale**
4. La séquence de tête est **clivée** lors son entrée dans la matrice mitochondriale.
145
Nomme les protéines créé par l'ADN mitochondrial.
13 sous-unités de la chaine respiratoire
tRNA
rRNA
146
Particularités de l'ADN mitochondrial?
Beaucoup de mutations ponctuelle
147
Quel est le seul complexe de la chaine respiratoire qui ne dépend pas de l'ADN mito?
2
148
Hétéroplasmie?
ADN mito muté et normal
149
Homoplasmie?
ADN mito toute normal ou toute muté
150
Transmission des maladies mito?
Mère
151
Exemple de maladie de la mito?
L’Atrophie optique de Leber
152
Décrit l’Atrophie optique de Leber.
* Perte de la vision centrale d’un œil ou des deux yeux.
* L’autre œil suit après quelques jours
* Homoplasmique du complexe 1
153
Diagnostic de LHON?
* Atrophie optique
* Pas de métabolites anormaux
* Mutations ponctuelles
154
Problème dans les maladies de surcharge?
Le substrat ne peux pas sortir de la cellule + déficit enzymatique
155
Décrit la fonction des lysosomes.
1. Synthèse des enzymes
2. Transport au lysosome
3. (Perte extracellulaire)
4. Endocytose; Fusion du vacuole avec le lysosome
5. Autophagie
156
Problème de la maladie de Gaucher?
Pas de dégradation des sphingolipides
157
Structure des sphingolipides?
2 hydrophobic tails from fatty acids (FA) and 3 carbons from the amino acid, serine plus a sugar or chain of sugars.
| Deux ag, 3 aa, sucre
158
Rôle des sphingolipides?
Reconnaissance cellulaire
159
Décrit la dégradation des sphigolipides.
* Dans lysosomes
* Glucocerebrosidase
160
Que pensez-vous arrivera si on ne peut pas dégrader la glucocérébroside?
* Accumulation de sphigolipides
* Toxicité
161
Phénotype typique de Gaucher?
* Splénomégalie
* Une fonte musculaire
* Une infiltration osseuse avec fracture.
162
Décrit l'énorme gamme clinique de Gaucher.
1. Oedème foetal
2. Neurologique
3. Viscéral et squelettique
4. Asymptomatique
163
Qu'est-ce qu'on dose pour Gaucher?
La glucocérébrosidase est dosée dans les globules blancs purifiés d’un prélèvement de sang.
164
Quel gène ont analyse pour Gaucher?
GBA
165
Effet de la mutation p.Asn370Ser?
Associée au développement d’une atteinte viscérale (splénomégalie) et osseuse, mais elle protège contre le développement de complications neurologiques.
166
Nomme les deux traitements pour Gaucher.
1. Les cellules transplantées fabriquent l’enzyme.
2. Thérapie de remplacement enzymatique utilisant un enzyme préparé par une compagnie pharmaceutique de biotechnologie
167
Par quoi est déterminé la large gamme clinique des maladies de surcharge?
– En partie déterminée par la mutation
– En partie déterminée par des facteurs encore inconnues.
168
Signes d'homocystinurie?
* Thrombose
* Luxation du cristallin
169
Dosage dans l'homocystinurie?
On dose l’**homocystine** totale. On fait aussi une chromatographie des acides aminés plasmatiques pour doser l’homocystine libre et la **méthionine**.
170
Nomme les deux formes d'homocystinurie.
| Et impact sur niveau de méthyonine
* Troubles de la **reméthylation**: méthionine normale ou **basse**
* Déficience en cystathionine bêta synthase (**CBS**): méthionine **haute**
171
Traitement pour l'homocystinurie?
– Diète
– Vitamines (cofacteurs) efficaces pour certaines erreurs innées et certaines mutations.
172
Les erreurs innées peuvent presenter à ________________.
toute âge
173
Est-ce que la voie de l'homocystinurie est linéaire?
Non
174
Nomme les 2 classes d'homicystinurie.
* Cystathionine béta synthase
* Reméthylation
175
Diagnostic maladies de surcharge?
Dosage enzymatique dans les GB
176
Dans la LHON, qui a le plus de risque d'être atteint entre les gars et les filles?
Gars
177
Marqueur pour le dépistage de MCADD?
Acyl-carnitines à chaines moyennes (C8) dans le plasma
