Génétique 7 Flashcards
Polymorphismes, traits complexes et pharmacogénétique
Décrit la variabilité génétique.
Tous les individus sont uniques dans leur apparence, leur réponse à l’environnement et leur susceptibilité à la maladie
Avec quoi est en lien la variabilité génétique?
avec la variabilité génétique inter-individuelle
Que peut être la variabilité génétique?
- Néfaste
- Neutre
- Bénéfique
Génome:
* ____% identique entre 2 individus
* ____% de différences
99,8
0,2
Humains ont ~___% de la variation observée chez plusieurs autres primates
50
La plupart des SNP fréquents avec une fréquence d’allèle mineur >___% se retrouvent dans des populations de plusieurs continents
5
Que reflète la différence de 5% entre les allèles d’une population?
Ceci reflète la migration et le flux génétique entre les populations, et l’origine relativement récente de l’espèce humaine
_____% de la variation s’observe à l’intérieur d’une population et à peine un _____% supplémentaire est observé lorsque la population humaine globale est prise en compte
85-90
10-15
Quelle population tend à avoir une plus grande variation que les autres?
Population africaine
Qu’est-ce qui explique la variation présente dans une seule population?
- Apparition récente de la variation
- Sélection naturelle dans un environnement spécifique
Localisation de la plus grande fréquence d’hémocromatose?
Europe
Nomme les types de polymorphismes et leurs incidences.
- CNV
- Microsatellites: 1 chaque quelque kb
- SNP: 1 chaque ~100bp
Nomme 4 types de SNP.
rSNP: promoteur
cSNP: exon
iSNP: intron
gSNP: région inter génique
Un SNP non-codant peut influencer _________________.
l’expression génique
Explique l’évolution de la fréquence d’une variation en partant d’une population de base.
- Migration d’une partie de la population
- Maladies (pression de sélection)
- Expansion de la population
Quels récepteurs nécessitent l’infection virale?
CXCR4
CCR5
> __ variations connues de CCR5
20
Mutation de CCR5 qui rend résistant au VIH?
del32
Effet d’être hétérozygote pour del32?
Ralentit l’évolution de la maladie (protection)
Effet d’être homozygote pour del32?
Résistent à l’infection au VIH
___% des européens sont hétérozygotes pour del32
10
__% des européens sont homozygotes pour del32
1
Explique la diffusion de del32.
- Allèle mutant s’étend dans le Nord de l’Europe x ~700 ans (épidémies de peste et de variole)
- Porteurs avaient résistance à l’infection
- Les populations d’Asie + Afrique n’ont pas été exposées aux mêmes épidémies, ce qui explique la rareté/l’absence de la variation dans ces populations
Qu’est-ce qu’un haplotype?
Groupe de SNP liés sur un même segment chromosomique
Qu’est-ce qu’un génotype?
Combinaison des allèles d’un ou de plusieurs gènes
Allèle majeur?
allèle le plus fréquent dans la population
Allèle mineur?
allèle le plus rare
Nomme les génotypes possibles pour un marqueur donnée.
Homozygote pour allèle majeur
Hétérozygote
Homozygote pour allèle mineur
Allèle?
Variation au même locus
Qu’utilise ancestry?
La variation génétique pour retracer les origines
Avec quoi est en corrélation la variation génétique?
Pression de sélection
Que peut fournir ta généalogie génétique?
- Pour fournir une estimation des origines ethniques / biogéographiques d’un individu
- Pour déterminer des relations entre des individus et permettre le contact
- Pour accéder aux données brutes pour analyse par le client avec des outils autres
Problèmes avec les compagnies comme 23andme?
Validité clinique et analytique discutable parfois
Que doit ont analyser pour établir la généalogie génétique?
Beaucoup de variations génétiques
Est-ce que l’utilisation de plateforme tel que 23andme ont parfois des effets innatendus?
Oui, ex: capture d’un tueur en série
Dans quoi sont impliqués les variants communs?
Dans le risque de développer une maladie (multifactorielles)
Décrit une maladie monogénique.
- Gène cause la maladie
- Un gène
- Mode de transmission clairement identifiable
- Maladies rares
Décrit un trait complexe.
- Gène modifie le risque
- Plusieurs gènes +/- environnement
- Pas de mode de transmission clairement identifiable
- Maladies fréquentes
Exemples de maladies monogéniques?
Dystrophie musculaire de Duchenne
Fibrose kystique
Chorée de Huntington
Anémie falciforme
Tyrosinémie
Exemple de traits complexes?
Maladies cardiovasculaires
Diabète
Asthme
Obésité
Taille
Qu’implique l’analyse génétique des traits complexes?
Évaluer la fréquence de la co-ségrégation du trait/maladie avec des gènes, des marqueurs ou des régions spécifiques du génome
Nomme les deux études d’association.
- Gène candidat
- GWAS
Décrit le gène candidat.
- Basé sur hypothèse
- Faible besoin de génotypage
- Correction statistique moindre
- Peu de faux +, plus de cibles manquées
Décrit le GWAS.
- Hypothèse préalable non requise
- Grand besoin de génotypage ($)
- Correction statistique pour analyses multiples
- Plusieurs faux +, peu de cibles manquées
Que permet les études d’association?
Permet la détection d’une association entre des variations génétiques et la maladie
Nomme les 3 techniques d’études d’association.
- Cas-contrôles
- Cohortes
- Trio (TDT)
Prérequis pour GWAS?
- Avoir caractérisé un nombre suffisamment grand de SNP
- Avoir les outils technologiques pour tester un grand nombre de SNP simultanément chez un grand nombre de patients
Qu’identifie GWAS?
Identifie des associations de marqueurs (SNP) avec des conditions
Point important de GWAS?
Connaître un grand nombre de SNP
Qui possède des banques de SNP?
Banques de données (HapMap)
Par quoi sommes nous limités dans nos découvertes scientifiques?
Par l’évolution technologique
Quel est l’outil des GWAS?
SNP array
Nomme les étapes des GWAS.
- Avoir un groupe cas et contrôle
- Séquencer le génotype
- Test d’association
- Études de réplications avec d’autres populations
Bénéfices de GWAS?
- Pas besoin d’hypothèse
- Utilise des banques de donnés
- Encourage la collaboration
- Trouve des associations de gènes
- Séquence le génome
Désavantages de GWAS?
- Besoin de beaucoup de donnés
- Trouve des locus et non des gènes
- Ne détecte que les allèles communs à la population
- A besoin de +++ de participants
Vrai ou faux? Les tailles d’échantillon de GWAS diminuent avec les années.
Faux
Est-ce que certaines allèles sont associés à des caractéristiques physiques?
Oui
À quoi sert le système Hiris-Plex?
Formuler des prédictions de pigmentation, de couleur des yeux et de couleurs des cheveux à partir d’un panel de 41 SNPs
Implication de Hiris-Plex?
- Médecine légale
- Archéologie
Que sont les scores polygéniques?
Risque de survenu d’un trait en fonction des informations des GWAS
Risque de développer une maladie dépend des variants de risque _______________.
monogéniques et polygéniques
Selon quoi varie le risque chez les individus avec variants de risque monogénique dans LDLR de développer une maladie coronarienne?
[LDL-c]
Les individus avec PRS faible pour LDL + variants monogéniques dans LDLR avaient [LDL-c] plus bas et plus faible risque de MCAS que individus avec PRS élevé pour LDL + variants monogéniques dans LDLR
Nomme les utilités de PRS.
- Prédiction de risque
- Symptômes précoces
- Supporter le diagnostic
- Décision de traitement
- Prédiction de l’évolution de la maladie
Utilité de PRS pour les maladies coronariennes?
- Identification plus précoce pour modification habitudes de vie
- Potentiellement ajout de statines si PRS très élevé
- Dépistage plus précoce pour MCAS subclinique
- Facteur de risque pour ajuster prévention primaire si risque 10 ans ASCVD limite-intermédiaire
Utilité de PRS pour FA?
Fibrillation auriculaire
- Détection et anticoagulation prophylactique plus précoce
- Contrôle rigoureux des facteurs de risque supplémentaires
Utilité de PRS pour DM2?
Diabète de type 2
- Identification plus précoce pour modification habitudes de vie
- Considération hypoglycémiants oraux si facteurs de risque supplémentaires
Utilité de PRS pour TPP?
Thrombophébite profonde
Stratégies de réduction de risque rigoureuses dans scénarios à risque élevé (voyage, chirurgie…)
Quelle est l’utilité principale de PRS?
Prévention
Qu’est-ce que l’identification des cibles thérapeutiques?
Une association génétique peut “repurpose” des traitements
Qu’est-ce que la pharmacogénomique?
Étude des variations de l’ADN et de l’ARN en lien avec la réponse aux médicaments, en corrélant l’expression de gènes ou des marqueurs polymorphiques (e.g. SNP) avec l’efficacité ou la toxicité d’un médicament
Vrai ou faux? Il y a un lien entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique
Vrai
Pourquoi la pharmacogénomique est-elle très importante?
- 6,7% effet secondaire sévère
- Un pourcentage des patient répond mal/pas du tout au traitement
- Plus de 90% des patients présenteraient au moins 1 variation génétique qui pourrait mener à des modifications de posologie ou de médication si certains traitements étaient prescrits
Buts de la pharmacogénomique?
- Développer des approches rationnelles pour optimiser le traitement médicamenteux en lien avec le génotype du patient
- Identifier les individus à haut risque d’effets secondaires
Que nous permet la pharmacogénique?
- Prédire la dose
- Prédire le médicament
- Thérapie ciblée
- Découverte de médicaments
- Prévenir effets secondaires
- Prédire les pro-médicaments
Nomme 2 facteurs qui expliquent la variabilité de la réponse au médicament.
- Facteurs intrinsèques: âge, santé globale, génétique
- Facteurs extrinsèques: diète, polypharmacie, observance
Nomme les facteurs génétiques.
- Gènes influençant la pharmacocinétique du médicament
- Gènes codant les cibles thérapeutiques
- Gènes modifiant la sévérité de la maladie, ou sa progression
- Gènes qui influencent la susceptibilité aux effets indésirables
Nomme les deux approches de la pharmacogénique.
- Gènes candidats
- GWAS
Sur quoi se base les gènes candidats pour la pharmacogénique?
Gènes qui codent pour des déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
Quand voit-on des allèles étoiles?
lorsque la fonction du gène dépend de l’haplotype
CYP2C19*1?
enzyme sauvage, activité normale
CYP2C19*2?
enzyme inactive, sans activité résiduelle
CYP2C19* 2/* 2?
individu homozygote pour allèle inactif
CYP2C19* 1/* 2?
individu avec activité enzymatique diminuée
CYP2C19* 1/* 1?
individu avec activité enzymatique normale
Nomme 3 méthode de diagnostique.
Pas à l’examen
- Tests spécifiques
- Analyse de multiples SNP
- Analyse des données d’exome/génome avec annotation pharmacogénomique
Nomme deux analyses de multiples SNP.
- ASPE
- SNP-array
Que fait CYP2C9 sur la warfarine?
Diminue la clairance de la warfarine → besoin d’une moins grosse dose pour les mêmes effets
Que fait VKORC1 sur la warfarine?
Hausse de VKORC1 = résistance à la warfarine → besoin d’une plus grosse dose
% d’échec des antidépresseurs?
30-50%
Par qui sont métabolisés la plupart des antidépresseurs?
CYP2D6, CYP2C19
Effet d’un métaboliseur rapide?
échec du traitement → médicament alternatif
Effet d’un métaboliseur pauvre?
risque d’effet secondaire → médicament alternatif
Les métaboliseurs ultrarapides peuvent faire une _______ avec la codéine
surdose
Pourquoi les métaboliseurs ultrarapides peuvent faire une surdose avec la codéine?
Car pro-médicament avec faible affinité pour le récepteur μ des opioïdes
Effet de la codéine sur les métaboliseurs ultrarapide?
Hausse de morphine dans le sang
Effet de la codéine sur les métaboliseurs lents?
Pas de morphine produite
Que sont les principaux décès de la LLA?
Cas résistants au traitement
Nomme un composant important de la thérapie de la LLA.
6-mercaptopurine
Par qui sont catalysés les médicaments de la LLA?
TPMT
Baisse de dose pour les hétérozygotes de TPMT?
20%
Baisse de dose pour les homozygotes de TPMT?
6%
Impact d’une mutation de TPMT?
Activité réduite de l’enzyme et donc métabolisme plus lent du médicament
Que sont le tests direct-to-consumer?
Tests de pharmacogéniomique pour les patients
Une mutation de quel gène pourrait avoir une incidence sur l’efficacité des antidépresseurs?
- CYP2D6
- SLC6A4
- HTR2A
Qu’est-ce qui se passe si on une trop grosse dose de médicament contre la leucémie?
Myélosuppression
