Génétique 11 Flashcards
Définition de la déficience intellectuelle?
Elle est caractérisée par un fonctionnement intellectuel sous la moyenne et par l’existence concomittante de limitations dans deux des sphères suivantes ou plus: communication, autonomie, habilités sociales, santé et sécurité, utilisation des ressources sociales, l’apprentissage scolaire, loisirs et travail. Le tout doit survenir avant l’âge de 18 ans.
Comment est distribué le QI dans la population?
- Loi normale
- Moyenne de 100
Prévalence statistique de la DI?
2,3%
Prévalence en Occident de la DI?
1-3%
Pourquoi la DI est le problème socio-économique le plus important en Occident?
- les coûts les plus importants de tous les diagnostics de l’ICD-10 9
- coût à vie estimé à > 1M$ par individu en Europe et en Amérique du Nord
Cause de 20% de la DI?
Facteurs environnementaux
Nomme des facteurs environnementaux de la DI.
− Syndrome alcoolo-fœtal (cause environnementale)
− Prématurité
− Anoxie
− Infection
Cause de 50% de la DI?
causes génétiques identifiées
Cause du 30% restant de la DI?
Cas inexpliqués probablement principalement causés par facteurs génétiques
QI de la déficience légère?
55-70
QI de la DI modérée?
40-55
QI de la déficience sévère?
40
Forme syndromique?
caractérisée par la présence d’anomalies structurales ou métaboliques additionnelles
Forme non-syndromique?
Caractérisée par l’absence d’anomalies additionnelles
__% des sujets autistes présentent aussi une DI
75
__% des sujets autistes sont épileptiques
20
__% des sujets avec DI sont épileptiques
20
Nomme les 4 sortes de variants.
Single nucleotide variant (SNV)
Indel
Variants structuraux
Séquences répétées en tandem et éléments transposables
Décrit les SNV.
Substitution d’un nucléotide pour un autre
SNP?
SNV qui a une fréquence d’au moins 1% dans la pop
Types de SNV dans une région codante?
- Synonyme
- Non-synonyme
- Non-sens
Décrit Indel.
- insertion ou délétion de 50 paires de base ou moins
- indels dans régions codantes peuvent induire un changement de cadre de lecture (frameshift) si l’indel n’est pas un multiple de trois
Décrit les variants structuraux.
- réarrangements génomiques de plus de 50 paires de base
- délétions, duplications (copy number variant)
- translocations et inversions équilibrées
% des mutations affectant le nb de copies identifiables au caryotype?
5%
Identification à 14% des mutations affectant le nb de copies?
hybridation génomique sur micropuces
Transmission des mutations affectant le nb de copies?
De novo le plus souvent
Cause génétique la plus fréquente de DI?
Trisomie 21
Nomme les 2 types de mutations ponctuelles.
- Lié à X
- Autosomique
Décrit les mutations ponctuelles liées à X.
- plus de 100 gènes sur le chromosome X associés à la DI
- expliquent 10% des cas de DI chez les garçons
Exemple de mutation ponctuelle liée à X?
X fragile
Décrit les mutations ponctuelles autosomique.
- récessif
- dominant (de novo ou transmises)
On estime qu’il y a plus de ____ gènes associés à la DI. La grande majorité de ces gènes sont ___________.
800
autosomiques
Taux de mutation de novo?
~1.0 x 10-8
Environ __ mutations de novo par génome diploïde
60
Régions codantes (exome) représentent environ __% du génome
2
Sites CpG sont associés à un taux de mutation ___ X plus grand
10
Nomme les taux de mutations pour un individu.
- 0.01- 0,02 variations de structure (>100 kb)
- 2.94 in/dels (1-20 bp)
- 60-70 SNVs (1 SNV/exome)
- 0.16 variations de structure (>20 bp)
Qu’est-ce qui aurait permis au projet du génome humain de se faire plus rapidement?
SNG
Que permet de détecter le séquençage du génome?
Toutes les mutations
Décrit les étapes de la capture de l’exome par une librairie d’oligonucléotides.
Pas à l’examen
- Fragmentation de l’ADN
- Hybridation des fragments d’ADN à des oligonucléotides de RNA
- Les hybrides DNA-mRNA capturés par des billes recouvertes de streptavidine
- Amplification des fragments capturés
- Séquençage de nouvelle génération
Pour quelles modalités est utile le caryotype?
Réarrangement équilibré
Pour quelles modalités est utile le CGH standard?
CNV de moins de 5 Mb
Pour quelles modalités est utile l’exome?
CNV de moins de 5 Mb
CNV de moins de 10 Mb
Mutations régions codantes
Expansion de triplets
Pour quelles modalités est utile le génome?
CNV
Réarrangement équilibré
Mutations ponctuelles
Expansion de triplets
Identification de mutations de novo dans le même gène par l’étude de ______________.
multiples patients
___________________ pour l’exploration des enfants avec déficience intellectuelle sévère
Séquençage de l’exome en trio
Identification de mutations de novo par l’étude de _______________.
cas uniques
Gène de Schinzel-Gideon?
Pas à l’examen
SETBP1
Une fraction importante des cas de déficiences intellectuelles serait causée par quelles sortes de mutations?
De novo monogénique
Par quoi peut-être identifié les mutations de novo?
Séquençage des exomes de trios parents-enfant
De quoi devons nous tenir compte dans l’analyse des trios?
Quand ont veut savoir si CNV est pathologique
- impact de la mutation sur la structure et l’activité de la protéine
- fréquence des mutations dans la population cible vs population générale
- fonction du gène candidat
Décrit l’haploinsuffisance.
- Perte complète de la fonction de la protéine (allèle nul)
- Sensibilité du gène à l’effet de dosage
Décrit le dominant-négatif.
La protéine mutante agit de façon antagoniste sur la protéine sauvage
Exemple de dominant-négatif?
Syndrome de Marfan, ostéogénèse imparfaite type II
Décrit le gain de fonction.
Acquisition d’une activité aberrante
Exemple de gain de fonction?
Mutations de FGFR3 associées à l’achondroplasie
Décrit les TSA.
- Altération qualitative des interactions sociales
- Altération qualitative de la communication
- Caractère restreint, répétitif et stéréotypé des comportements, des intérêts et des activités
- Retard ou caractère anormal du fonctionnement, débutant avant l’âge de trois ans
Nomme les 3 domaines du retard des TSA avant 3 ans.
- Interaction sociale
- Langage
- Jeu symbolique ou d’imagination
Décrit la contribution des mutations de novo au TSA.
Plus on a de novo, plus on a de chance d’avoir un TSA
Taux de mutation de novo selon l’âge paternel?
Augmentent
Qu’est-ce que le mosaicisme?
Deux sortes de cellules dans le corps
Qu’est-ce que la pénétrance?
Proportion des individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant
Qu’est-ce que l’expressivité?
Manifestation phénotypique de l’anomalie génétique ou chromosomique
Décrit le cas de la microdélétion 16p12.1 (520 kb).
Dans 95% des cas, la microdélétion est transmise par un parent sans DI
Facteurs à considérer dans l’évaluation de la pathogénicité d’un CNV?
- Transmission: de novo vs hérité
- Données empiriques
- Caractéristiques du CNV
Vrai ou faux? Un CNV de novo est pathogénique.
Faux
Nomme les caractéristiques du CNV pour évaluer sa pathogénicité.
- Taille
- Contenu en gènes
% homme avec DI de plus que les femmes?
25%
Gènes de DI liée au X: >___
100
Incidence du syndrome du X Fragile: ________
1/6000
Incidence de mutations dans des cas sporadiques de DI:
Pas examen
- ARX 0.13 %
- MECP2 0.43 %
- SLC6A8 0.35 %
Mutations du chromosome X n’expliquent que __% des cas de DI chez les garçons/hommes
10
Quel est le but du dépistage prénatal?
Diagnostiquer une pathologie chez un foetus à risque ou non à risque de prime abord
Pourquoi faire un dépistage prénatal?
- Permettre de débuter la grossesse avec l’option de connaître la condition de l’enfant
- Permettre des choix informés quant à la grossesse
- Permettre un suivi de grossesse particulier
- Permettre un meilleur traitement prénatal ou post-natal
- Rassurer un couple à risque
Nomme 3 situations de situation d’évaluation en génétique prénatale.
Histoire personnelle, familiale ou enfant antérieur
Femme enceinte avec condition tératogène
Fœtus à risque élevé
Décrit l’histoire personnelle, familiale ou enfant antérieur.
- Anomalie chromosomique, malformation congénitale ou de maladie génétique chez l’un des conjoint (porteur ou atteint)
- Origine ethnique ou consanguinité
Décrit un foetus à risque élevé.
- Anomalie fœtale décelée à l’échographie
- Dépistage risque élevé pour aneuploïdie foetale
Que comprends un conseil génétique prénatal?
- Rencontre avec couple pour connaître leurs demandes p/r à la demande de consultation
- Pedigree
- Confirmation des diagnostics présents chez les apparentés ou confirmation des anomalies échographiques fœtales
- Calcul de risque en fonction du diagnostic et du lien avec l’apparenté
- Recommandation quant au suivi de grossesse et aux tests diagnostics possibles