Génétique 10 Flashcards
Cancer
L’incidence du cancer a diminué depuis 2011. De combien?
1-2% grâce au dépistage
Nomme les cancers les + communs.
- Prostate
- Seins
- Poumons
- Côlon
__ chance d’avoir un cancer
__ chance d’en mourir
1/2
1/4
Nommes les cancers les plus communs h/f.
- Prostate
- Seins
- Poumons
Nomme le cancer le plus mortel.
Poumons
Décrit la répartition des nouveaux cas selon l’âge ainsi que la mortalité.
- Cas montent puis descendent
- Mortalité monte
Nomme les critères pour la santé publique des cancers.
- Prévention
- Détectabilité
- Incidence
- Survie
- Mortalité
Décrit la fréquence et l’incidence des cancers pédiatriques.
- 1% de l’ensemble des cancers.
- 14/100,000 enfants par an
- Environ 300,000 nouveaux cas dans le monde chaque année
- Diagnostic est souvent fait entre 0 et 4 ans
Décrit les types de cancers de l’enfant.
- Tumeurs embryonnaires ( blastème)
- Croissances très rapide
Exemples de cancer de l’enfant?
Leucémies, Lymphomes, tumeurs du SNC, sarcomes
Carcinomes présent chez l’adulte ou l’enfant?
Adulte
Est-ce que les facteurs de risques environnementaux et mode de vie jouent un grand rôle chez les enfants?
Non
Est-ce que certaines mutations peuvent protéger des cancers chez l’enfant pour ensuite s’exprimer chez l’adulte?
Oui
Décrit les traitements et pronostics des cancers chez l’enfant.
- Les cancers pédiatriques ont un potentiel de guérison largement supérieur à ceux des adultes
- Le pronostic dépend du type de cancer et de la qualité de la guérison du fait de l’agressivité des traitements.
Nomme les deux lignes de recherche du cancer.
- Base infectieuse
- Base épidémiologique
Qu’est-ce qui cause le cancer?
Survenue de multiples événements mutationnels indépendants
Qu’est-ce qu’une progression tumorale?
Succession d’expansions clonales de cellules cancéreuses
Exemple de virus qui peut générer une activité oncongène?
Herpès et cancer du col de l’utérus
Vrai ou faux? Le métier n’affecte pas le risque de développer certains cancers.
Faux
Lien entre la mondialisation et le cancer?
Taux de cancer augmente car habitudes de vie changent
Qu’est-ce qui a affecté le taux de cancer des poumons? Qu’est-ce que ça prouve?
- Sensibilisation
- Facteurs environnementaux affectent le cancer
Test possible pour cancer?
Approche génomique somatique pour thérapie ciblée et possibilité d’identification forme germinale
Nomme les 5 principaux groupes de carcinogènes.
- Agents chimiques et environnementaux
- Radiations ionisantes
- Infections virales et bacteriennes
- Mode de vie et alimentation « moderne»
- Hérédité
Nomme les carcinogènes qui ont un impact épigénétique.
- Agents chimiques et environnementaux
- Radiations ionisantes
- Infections virales et bacteriennes
- Mode de vie et alimentation « moderne»
Exemple de radiation ionisante?
UV
Gamma
X
Radon
Exemple d’infections virales et bactériennes?
HTLV-1
Papillomavirus
Helicobacter pylori
Que cause HTLV1-2?
Lymphomes
Que cause l’herpès?
Cancer du col de l’utérus
Que cause pylori?
Cancer de l’estomac
Nomme les deux succession d’étapes qui mènent au cancer.
- Désordre de l’homéostasie tissulaire engendrant un déséquilibre
- Prolifération monoclonale avec transmission aux cellules filles
Décrit le désordre de l’homéostasie tissulaire engendrant un déséquilibre.
- Prolifération cellulaire
- Spécialisation des tissus
- Senescence et apoptose
Décrit la prolifération monoclonale avec transmission aux cellules filles.
- Acquisition de mécanismes de résistances à l’apoptose
- Développement d’une néo angiogenèse
- Prolifération
- immortalisation
Est-ce que la majorité des cancers ont une cause héréditaire?
Non, accident dans l’ADN
Qu’est-ce qui peut mener à une prolifération?
- Perte de fonction d’un gène suppresseur de tumeurs
- Gain de fonction d’un oncogène
Nomme les deux facteurs génétiques.
- Altérations morphologiques des gènes
- Épigénétique: (Altérations fonctionnelles des gènes)
Nommes les gènes atteint dans leur morphologie.
- Oncogènes ( gain de fonction)
- Gènes Suppresseurs de Tumeurs ( perte de fonction)
- Gènes réparateurs du DNA et régulateurs du cycle cellulaire ( perte de fonction)
Nomme les deux actions des cancers sur l’épigénétique.
- Méthylation
- Acétylation des Histones
Exemples de facteurs environnementaux?
- Chimique, physique, tabac, alcool… (création d’adduits)
- Endocriniens hormonaux… (perturbateurs endocriniens)
- Radiation
Comment une cellule de cancer peut devenir immortelle?
Inhibe l’apoptose
Quelle mutation est la plus importante dans le cancer?
La première
Nomme les 3 étapes de la tumorigénése.
- Initiation
- Progression
- Métastase
Qu’est ce qu’un Oncogène?
C’est un gène mutant d’un proto-oncogène
Proto-oncogène code pour quoi?
- une prolifération cellulaire normale
- la survie cellulaire
Oncogène facilite la transformation maligne par quoi?
- Stimulation de la prolifération cellulaire
- Inhibition de l’apoptose
Les oncogènes codent pour des protéines de…
- Voies de signalisation de la prolifération cellulaire
- Facteurs de transcriptions contrôlant l’expression des gènes promoteurs de la prolifération cellulaire
- Inhibiteurs de l’apoptose
Pour quoi code RET?
Récepteur tyrosine kinase
Syndromes causé par mutation de RET?
1- MEN2A
2- MEN2B
Pour quoi code RAS?
GTP
Exemple de mutation de RAS?
Pas à l’examen
1- BCr-Abl : LMC
2- MYC: Lymphome Burkitt
3- Telomerase TTTAGG
Nomme les deux catégories de gène suppresseur de tumeurs.
Gatekeeper
Caretaker
Effets de gatekeeper?
- Contrôle la croissance cellulaire
- Régulation de la transition au niveau des «Checkpoints»
- Promotion de l’apoptose
Qu’engendre une perte de fonction de gatekeeper?
- Prolifération cellulaire
- Immortalisation cellulaire
Effet de caretaker?
- Garant de l’intégrité du génome
- Code pour protéines
- De réparation
- Impliquées dans la disjonction normale des chromosomes lors de la mitose
- Machinerie de l’apoptose
Qu’engendre une perte de fonction de caretaker?
Accumulation de mutations d’oncogènes et de gatekeeper gènes
APC code pour une protéine régulatrice de _____________.
B-Catérine
À quoi sert la B-Catérine?
- À l’adhésion cellulaire avec système E-Cadhérine
- Activateur de la transcription
Nomme des gatekeeper.
Pas à l’examen
RB1
TP53
DCC
VHL
Nomme des caretaker.
BRCA
MMR
Nomme des conditions récessives liée à une sensibilité aux agents génotoxiques.
- Xeroderma pigmentosum
- Ataxie télangiectasie
- Anémie de Fanconi
- Syndrome de bloom
Nomme des anomalie du maintien de l’intégrité du génome.
syndrome de Lynch
Décrit le syndrome de Lynch.
- Tumeur = seul mode d’expression de la maladie
- Transmission dominante
- 5 gènes impliqués dans la réparation des mésappariements du DNA
Quel est l’effet du tabac et du cannabis sur les cellules?
Génère des radicaux libres qui engendrent des mutations de l’ADN
Effet de mutation du VHL?
Le rein pense qu’il est en hypoxie et cancer
Le cancer peut avoir des mécanismes ____________.
diverses
Vrai ou faux? L’effet du cancer dépend de l’organe.
Vrai
Décrit la thyrosinémie.
Accumulation de succinyl-acétone qui est toxique pour le foie, le rein et le cerveau
Explique la théorie de Knudson.
Un cancer peut être sporadique ou héréditaire
Mécanisme du cancer sporadique?
- Non porteur à la naissance
- Mutation de 1 allèle
- Mutation de 2e allèle
- Perte de l’expression du gène
Mécanisme du cancer hérédité?
- Mutation sur une allèle à la naissance
- Mutation 2e allèle
- Cancer sur différents organes
Test sanguin + chez quel type de cancer?
Pas sur la tumeur
Hérité
Qu’est-ce qu’un syndrome de prédisposition
aux cancers?
Toutes conditions qui:
1- augmentent le risque de développer un cancer durant la vie,
2- pour un individu féminin ou masculin,
3- dans une proportion supérieure au risque observé dans la population générale
4- cela quelque soit l’âge.
Nomme des formes syndromiques.
de cancer
- Syndrome de Cowden
- Syndrome de Gorlin
- Syndrome de Peutz Jeghers…
- Syndrome de Beckwith-Weidmann
Que sont des formes syndromiques?
anomalies associées au risque de cancer
Que sont les formes non syndromiques?
expression essentiellement tumorale
% du syndrome de prédisposition aux cancers?
15-20%
Pourquoi l’identification des prédispositions aux cancers est importante?
- Prise en charge des apparentés
- Transmission dominante
- Personnalisation du suivi et dépistage
Risque dans la prédisposition aux cancers?
Cancers à de multiples endroits (héréditaire)
Qu’est-ce que l’héritabilité?
- Agrégation de cas de cancer dans une famille
- Polymorphismes (SNP)
- Absence d’anomalie dans gènes
- Susceptibilité familiale
% de cancer héréditaires?
15-20%
% de cancers héritabilité?
20-25%
Explique la classification ancienne des cancers.
Dénomination selon la localisation tumorale
Ex: cancer du sein BRCA
Explique la classification nouvelle des cancers.
- Dénomination selon la classe de gènes impliqués
- Dénomination selon le mécanisme impliqué
Caractéristiques des syndromes de prédispositions aux cancers?
- Nombreux
- Très hétérogène
- Concernent tous les âges
- Sans distinction de sexe
- Impliquent des anomalies génétiques constitutionnelles
Nomme deux anomalies génétiques constitutionnelles.
- Chromosomiques ( translocation, …..)
- Géniques ( mutations) dont les fonctions sont perturbées
Transmission des syndromes de prédisposition aux cancers?
Autosomique dominante, peu de mutation de novo
Pénétrance et expressivité des syndromes de prédispositions aux cancers?
Pénétrance variable
Expressivité variable
Exemples de situations évoquant une possible prédisposition aux cancers
- Histoire familiale de cancer dans la même branche parentale
- Spectre tumoral ( sein-ovaire ou colon familial par exemple)
- Jeune âge au diagnostic ( avant 50 ans )
- Cancer du sein chez un homme
- Localisations tumorales multiples chez une même personne
- Tumeur particulière ou certaines caractéristiques
- Apparenté proche avec mutation connue.
- Syndrome connu augmentant le risque de cancer
Quelle est l’utilité clinique de trouver la cause du cancer?
- Faire le lien avec le cancer
- Choisir des traitements
- Évaluer le risque futur
- Minimiser les risques
- Identifier les apparentés à risque
Comment investiguer la cause d’un cancer?
- Raison de consultation
- Histoire personnelle
- Histoire familiale
Pourquoi réfère-t-on un patient d’oncologie en génétique?
- Évaluation du risque
- Conseil prétest et choix du test génétique
- Interprétation des résultats des tests génétiques
- Conseil post test et suivi
- Support psychologique
Qu’Est-ce qui est le plus important, le nom du test ou ce que l’on teste?
Ce que l’on teste!!!
Étapes de l’investigation génétique du cancer?
- Faire le lien de causalité
- Évaluer les risques futurs
- Choisir des traitements
- Minimiser les risques
- Identifier les apparentés à risque
Nomme les 3 types possible de cancers? (source)
- Agrégation familiale de cancers
- Phénocopie
- Prédisposition génétique
Qu’est-ce qu’on doit faire quand on reçoit une personne atteinte de cancer dans notre clinique?
Établir un lien causalité
Déterminer les risques
Adapter le suivi-dépistage
Réduire le risque
Choisir des traitements
Qu’est-ce qu’on doit faire quand on reçoit une personne non atteinte de cancer dans notre clinique?
Évaluation du risque
Déterminer les risques
Personnaliser le dépistage
Réduire les risques
Tests utilisés depuis peu pour le cancer?
SNG
GWAS
Exomes
approche génomique
Avancées au niveau du développement des médicaments?
Personnalisation TRT
Avancés au niveau du démembrements des causes?
- Classification des risques
- Développement d’outils d’évaluation du risque
- Meilleur connaissance des spectres tumoraux
Avantages de l’approche génomique?
- Amélioration technique
- Réduction des prix
- Accessibilité
- Bonne sensibilité
- Bonne spécificité
- GAIN DE TEMPS
Signification d’un résultat positif pour mutation de BRCA1?
- Lien de causalité: oui
- Risques élevés dans le futur
- Choisir des traitements comme la chirurgie curative
- Minimiser les risques comme la chirurgie préventive sur les ovaires
- Identifier les apparentés à risque pour dépistage familial
Tests de dépistages pour mutation de BRCA1?
Examen clinique des seins
Mammographie
IRM des seins
Chirurgie pour mutation de BRCA1?
Mastectomie bilatérale
Ovariectomie bilatérale
Traitement du cancer de la mutation de TP53?
Mastectomie
Signes d’un résultat négatif BRCA?
- Lien de causalité: non (pourrait-il s’agir d’une autre condition?)
- Risques élevés dans le futur ?
- Chirurgie curative et préventive sur les deux seins ?
- Chirurgie préventive sur les ovaires et les trompes ?
L’utilisation de panel de mutations selon ethnie est peu onéreuse mais ___________.
non suffisante
Comment interpréterais-tu les résultats d’une absence de mutation délétère?
- Réduction considérable du risque
- Conduite thérapeutique similaire à celle des formes sporadiques
- Dépistage familial non indiqué
Comment interpréterais-tu les résultats d’une présence d’au moins une mutation délétère?
- Établissement lien de causalité
- Détermine mode hérédité
- Révélation d’un risque futur pour énième cancer
- Choix thérapeutique
- Dépistage familial possible
Comment interpréterais-tu les résultats d’un variant classé de signification incertaine?
- Réduction considérable du risque pour les autres gènes
- Incertitude pour la variation rapportée
- Recommandations cliniques identiques à un résultat négatif
- Nécessité de suivi systématique et parfois étude de ségrégation familiale
- Dépistage familial non indiqué
Sur quoi se fait le diagnostic pour une mutation germinale?
ADN Leucocytaire/tissulaire
Sur quoi se fait le diagnostic pour une mutation somatique?
ADN tumoral tissulaire
Pourquoi faire un dépistage de la mutation germinale?
Évaluer une possible Prédisposition Héréditaire reçue d’une ou des deux gamètes parentales ( ovule / Spz)
Pourquoi faire un dépistage des mutations somatiques?
- Définir l’identité moléculaires des tumeurs,
- Étudier les voies de signalisations,
- Proposer des thérapeutiques ciblées
% mutation germinales?
% mutations somatiques?
BRCA
22%
10-14%
Règles de la prescription d’un test génétique?
Skip en classe
- Investiguer en premier le cas index
- Tenir compte des signes associés (forme syndromique)
- Tenir compte de l’histoire familiale dans les deux branches
- Approche multigène si forme non syndromique
- Tester les gènes appropriés dans les formes syndromiques
- Choisir le bon test
Nomme les deux prédispositions au cancer du côlon.
1- syndrome de Lynch (HNPCC)
2- les syndromes polyposiques
À quoi est lié le syndrome de LYNCH?
Misappariments MMR
Caractéristiques de LYNCH?
- Autosomique dominant sans ‘’polypose associée’’
- Mais avec cancers de endomètre, ovaire, uretère, gliomes
Mutation HNPCC?
Lynch
MRR
Structure des MMR?
Tétramériques
MSH6 confère risque de cancer du côlon à hauteur de __% chez les hommes et __ % chez les femmes
44
22
Cause apparition d’une hypermétylation de MLH1 ou mutation de V600E?
Sporadique
Cause d’une absence apparition d’une hypermétylation de MLH1 ou absence de mutation de V600E?
Mutation germinale dans MLH1 ou PMS2
L’extinction de MSH2 et de MSH6 doit faire rechercher quoi si absence de mutation dans MSH6 et MSH2?
Délétion dans EPCAM
Recommandation au plan digestif de Lynch?
Colonoscopie avec coloration à l’indigo carmin > âge de 20 ans / 2 à 3 ans sous réserve de normalité.
Recommandation au plan gynécologique de Lynch?
- > Âge de 30 ans examen clinique – écho endovaginale – biopsie à la pipelle de cornier
- Hystérectomie prophylactique avec annexectomie après que la famille soit complété.
Recommandation autres de Lynch?
- Voies urinaires, vessie, rein
- thyroïde
Est-ce qu’il est possible d’avoir hérité de 2 mutations de cancer?
Oui
À quelle mutation est relié la polypose adénomateuse familiale?
APC
Transmission de la polypose adénomateuse familiale?
Autosomique dominante très haute pénétrance
% mutation de novo de la polypose adénomateuse familiale?
15-30%
Risques de la polypose adénomateuse familiale?
- LE DÉVELOPPEMENT DES POLYPES ADÉNOMATEUX DÉBUTE CHEZ L’ENFANT ET L’ADOLESCENT
- PRÉS DE 100 % DE RISQUE DE CANCER DU COLON
- MANIFESTATIONS EXTRACOLONIQUES ( SYNDROME DE GARDNER)
Nommes des manifestations extracoloniques de la FAP.
- Tumeurs desmoïdes
- Ostéomes mâchoire, crâne et autres os
- Kystes épidermoïdes de la face et du tronc
- Hypertrophie congénitale de l’épithélium rétinien
- Hépatoblastome chez l’enfant ( 0.5 à 1 %)
- Cancer de la thyroïde (1%)
- Médulloblastome (<1 %)
Localisation des tumeurs desmoides de la FAP?
Abdominale
Prise en charge de la polypose adénomateuse familiale?
- Colonoscopie aux 1 ans
- Colectomie prophylactique
- Endoscopie haute gastrique et duodénale
- Examen annuel de la thyroïde
Décrit les polyposes associées à la mutation du gène MUTYH.
- Forme de polyposes familiales autosomiques récessives
- Nombre de polypes > 100
- Il existe deux mutations communes dans MUTYH
Nomme les deux mutations dans MUTYH.
- Y165C ( âge moyen cancer du côlon 46 ans)
- G382D (âge moyen cancer du côlon 58 ans)
possibilité d’être hétérozygote composé
Signes cliniques de la polypose colique juvénile?
- Rectorragie
- Prolapsus rectal
- Douleurs abdominales
- Risque de cancer du colon aussi haut que 50 %
Caractéristiques de la polypose colique juvénile?
- Début dans l’enfance
- Polypes de type hamartome
Mutations possibles de la polypose colique juvénile?
- BMPR1, MAD4H, SMAD4
- Formes sévères avec délétion de PTEN et BMPR1
Mutation du syndrome Télangiectasie Hémorragique Héréditaire et Polypose juvénile?
SMAd4
Caractéristiques du syndrome Télangiectasie Hémorragique Héréditaire et Polypose juvénile?
Possibilité de forme sévère avec épistaxis et malformation arterioveineuse pulmonaire
Mutation du syndrome de Peutz Jeghers?
STK11
Caractéristiques du syndrome de Peutz Jeghers?
- Possibilité d’invagination intestinale dans le jeune âge
- Risque de cancer à l’âge adulte 80 %
- Risque de cancer du sein 32%
Mutation du syndrome de Cowden?
PTEN
PIK3CA
AKT1
Risques de cancer de Cowden?
- Seins (85%)
- Thyroide (75%)
- Endométrial
- Colorectal
Mutation du syndrome de Li-Fraumeni?
TP53
Décrit le syndrome de Li-Fraumeni.
- Sarcomes tissus mous et osseux chez l’enfant et jeune adulte.
- Cancer du sein ++++
- Leucémies et lymphomes
- Corticosurrénalomes ++++
- Tumeurs cérébrales
- Tumeurs gastrointestinales
Transmission des néoplasies endocriniennes multiples de type 1?
Autosomique dominante
Pénétrance élevée
Diagnostic des néoplasies endocriniennes multiples de type 1?
Vers 30-40 ans
Dépistage des néoplasies endocriniennes multiples de type 1?
Dépistage systématique dans les familles
Spectre tumoral des néoplasies endocriniennes multiples de type 1?
- tumeur de la parathyroïde
- Tumeurs du pancréas
- Hyperplasie de la glande pituitaire
- syndrome de Zollinger Ellison
Mutation des néoplasies endocriniennes multiples de type 1?
MEN1
Description des Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 2?
- Forme familiale FMCT
- Phéochromocytome et lichen cutané amyloïde
Conséquence de MEN2A?
- Carcinome Médullaire de la Thyroide
- Hyperparathyroidie
- Phéochromocytome
Conséquences de MEN2B?
- Carcinome Médullaire de la Thyroide
- Phéochromocytome
- Neuromes muqueux, ganglioneuromes et anomalies squelettiques
Que sont les paragangliomes?
Cancer résultant d’une empreinte parentale maternelle sur SDHS
Nomme les bases moléculaires du traitement du cancer somatique.
- Chimiotérapie
- Hormonothérapie
- Thérapie ciblée
- Immunothérapie
- Thérapie génique
