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MMD 1045 Examen 2 > Génétique 7 > Flashcards

Génétique 7 Flashcards

Polymorphismes, traits complexes et pharmacogénétique

1
Q

Décrit la variabilité génétique.

A

Tous les individus sont uniques dans leur apparence, leur réponse à l’environnement et leur susceptibilité à la maladie

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2
Q

Avec quoi est en lien la variabilité génétique?

A

avec la variabilité génétique inter-individuelle

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3
Q

Est-ce que la variabilité génétique est néfaste, bénéfique ou neutre?

A
  • Néfaste
  • Neutre
  • Bénéfique
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4
Q

Génome:
* ____% identique entre 2 individus
* ____% de différences

A

99,8
0,2

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5
Q

Humains ont ~___% de la variation observée chez plusieurs autres primates

A

50

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6
Q

Qu’est-ce qui est illustré dans cette affirmation? “La plupart des SNP fréquents avec une fréquence d’allèle mineur > 5% se retrouvent dans des populations de plusieurs continents”

A
  1. Les SNP avec une fréquence d’allèle mineur > 5% sont des SNP fréquents.
  2. Ces SNP se retrouvent dans plusieurs contienents, car les humains partagent un héritage génétique commun. La génétique a ensuite évolué avec les migrations.
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7
Q

Que reflète la variation de 5% entre les allèles d’une population versus une variation de 85-90%?

A
  1. 5% reflete la variation globale entre les populations
  2. 85-90% reflète la variation au sein d’une même population (variation intra-population)

Ces chiffres sont causés par la migration et le flux génétique entre les populations, et l’origine relativement récente de l’espèce humaine.

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8
Q

_____% de la variation s’observe à l’intérieur d’une population et à peine un _____% supplémentaire est observé lorsque la population humaine globale est prise en compte

A

85-90
10-15

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9
Q

Quelle population tend à avoir une plus grande variation que les autres?

A

Population africaine

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10
Q

Qu’est-ce qui explique la variation présente dans une seule population?

A
  • Apparition récente de la variation (n’a pas eu le temps de migrer)
  • Sélection naturelle dans un environnement spécifique
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11
Q

Localisation de la plus grande fréquence d’hémocromatose?

A

Europe

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12
Q

Nomme les types de polymorphismes et leurs incidences relatives.

A
  • CNV
  • Microsatellites
  • SNP

Incidence : SNP > microsatellites > CNV

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13
Q

Nomme 4 types de SNP.

A

rSNP: promoteur (régions régulatrices non-codantes)
cSNP: exon (régions codantes)
iSNP: intron (régions non-codantes)
gSNP: région inter génique

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14
Q

Vrai ou faux? Un SNP non-codant peut influencer l’expression génique.

A

Vrai.

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15
Q

Explique l’évolution de la fréquence d’une variation en partant d’une population de base.

A
  • Migration
  • Maladies / pression de sélection = les allèles avantageuses seront conservées et celles qui le sont moins vont avoir tendance à disparaître
  • Expansion de la population
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16
Q

Quel est le lien entre les récepteurs CCR5 du VIH et l’évolution de la fréquence d’une variation?

A

Pour infecter un individu, le VIH se lie aux récepteurs CCR5. S’ils sont absents ou différents, le virus ne pourra pas se lier et infecter individus. Apparition d’allèles mutés en Europe avec plusieurs épidémies = moins d’infection. Les variations / mutations de ce récepteur sont rares en Asie / Afrique = plus de personnes atteintes du VIH.

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17
Q

> __ variations connues de CCR5

A

20

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18
Q

Mutation de CCR5 qui rend résistant au VIH?

A

del32

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19
Q

En lien avec les récepteurs CCR5, quel est l’effet d’être hétérozygote pour del32?

A
  • Ralentit l’évolution de la maladie (protection)
  • 1 allèle muté (infection) et 1 allèle non muté (pas d’infection)
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20
Q

Effet d’être homozygote pour del32?

A

Résistent à l’infection au VIH

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21
Q

___% des européens sont hétérozygotes pour del32

A

10

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22
Q

__% des européens sont homozygotes pour del32

A

1

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23
Q

Comment est-ce que la del32 du gène CCR5 s’est propagée? Quel est l’impact sur propagation du VIH?

A
  • Allèle mutant s’étend dans le Nord de l’Europe x ~700 ans (épidémies de peste et de variole)
  • Porteurs avaient résistance à l’infection
  • Les populations d’Asie + Afrique n’ont pas été exposées aux mêmes épidémies, ce qui explique la rareté/l’absence de la variation dans ces populations
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24
Q

Qu’est-ce qu’un haplotype?

A

Groupe de SNP liés sur un même segment chromosomique

*Combinaison de variations génétiques (SNP) sur une même portion d’ADN qui sont physiquement proches (avec qq nucléotides entre) et forment un “bloc”.

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25
Q

Qu’est-ce qu’un génotype?

A

Combinaison des allèles d’un ou de plusieurs gènes

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26
Q

Allèle majeur?

A

Allèle le plus fréquent dans la population.

  • Allèle dominant/récessif : effet sur le phénotype.
  • Majeur/mineur : fréquence dans population. Ex. si 90% des individus ont les yeux bruns et 10% ont les yeux verts, l’allèle “yeux brun” sera majeure et celle “yeux verts” sera mineure.
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27
Q

Allèle mineur?

A

Allèle le plus rare dans la population.

  • Allèle dominant/récessif : effet sur le phénotype.
  • Majeur/mineur : fréquence dans population. Ex. si 90% des individus ont les yeux bruns et 10% ont les yeux verts, l’allèle “yeux brun” sera majeure et celle “yeux verts” sera mineure.
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28
Q

Nomme les génotypes possibles pour un marqueur donnée.

A
  1. Hétérozygote
  2. Homozygote allèle majeur
  3. Homozygote allèle mineur
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29
Q

Allèle?

A

Variation au même locus

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30
Q

Qu’utilise ancestry?

A

La variation génétique pour retracer les origines

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31
Q

Quel est le lien entre la variation génétique et la pression de sélection?

A

Les allèles qui confèrent un avantage adaptatif (variation génétique) deviennent plus fréquents dans la population (pression de sélection). Certaines personnes possèdent des allèles plus avantageux que d’autres.

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32
Q

Que peut fournir ta généalogie génétique?

A
  • Pour fournir une estimation des origines ethniques / biogéographiques d’un individu
  • Pour déterminer des relations entre des individus et permettre le contact
  • Pour accéder aux données brutes pour analyse par le client avec des outils autres
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33
Q

Problèmes avec les compagnies comme 23andme?

A

Validité clinique et analytique discutable (ex. pas de certificat pour tests dx, limite dans interprétation des résultats, pas d’information clinique, pas un séquençage complet du génome)

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34
Q

Que doit ont analyser pour établir la généalogie génétique?

A

Beaucoup de variations génétiques

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35
Q

Est-ce que l’utilisation de plateforme tel que 23andme ont parfois des effets innatendus?

A

Oui, ex: capture d’un tueur en série

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36
Q

Dans quoi sont impliqués les variants communs?

A
  • Risque de développer des maladies

Les variations génétiques communes (présentes chez une proportion importante de la population) contribuent, en combinaison avec des facteurs environnementaux, au risque de développer des maladies dites multifactorielles (ex. DB2, hypertension, maladies cardiovasculaire). Ces maladies résultent de l’interaction entre plusieurs gènes et l’environnement.

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37
Q

Nomme les 4 caractéristiques des maladies mogéniques.

A
  1. Un seul gène est impliqué
  2. Environnement ne cause pas la maladie, c’est seulement le gène
  3. Mode de transmission clairement identifiable (un seul gène est plus facile à identifier)
  4. Maladies monogéniques sont rares
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38
Q

Nomme les 4 caractéristiques d’un trait complexe (versus monogénique).

A
  1. Gène modifie le risque d’avoir la maladie, mais n’est pas une cause directe
  2. Effet dépend de plusieurs gènes et environnement
  3. Pas de mode de transmission clairement identifiable (difficile à identifier, car plusieurs facteurs impliqués)
  4. Maladies fréquentes
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39
Q

Exemples de maladies monogéniques?

A
  1. Dystrophie musculaire de Duchenne
  2. Fibrose kystique
  3. Chorée de Huntington
  4. Anémie falciforme
  5. Tyrosinémie (groupe de maladies métaboliques)
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40
Q

Exemple de traits complexes?

A
  1. Maladies cardiovasculaires
  2. Diabète
  3. Asthme
  4. Obésité
  5. Taille
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41
Q

Comment faire une analyse génétique des traits complexes?

A

Examiner si certains gènes / marqueurs / régions spécifiques du génome (traits complexes) se transmettent en même temps que la maladie (fréquence de co-ségrégation).

42
Q

Que permettent les études d’association?

A

Permet la détection d’une association entre des variations génétiques et la maladie

43
Q

Nomme et décrit les deux types d’études d’association.

A
  • Gène candidat : étudier variations spécifiques dans un ou plusieurs gènes sélectionnés (appelés gènes candidats) et un phénotype particulier.
  • GWAS : étudier des associations entre un grand ensemble de marqueurs (SNP) et un phénotype particulier.
44
Q

Quelles sont les 4 caractéristiques des gènes candidats?

A
  1. Basé sur des hypothèses (sélection des gènes candidats pour une raison spécifique)
  2. Faible besoin de génotypage (car on cible des gènes spécifiques)
  3. Correction statistique moindre
  4. Peu de faux positifs, plus de cibles manquées
45
Q

Quelles sont les 4 caractéristiques du GWAS?

A
  1. Pas d’hypothèse
  2. Grand besoin de génotypage ($)
  3. Correction statistique pour analyses multiples
  4. Plusieurs faux positifs, peu de cibles manquées

Précision sur génotypage : études GWAS et par gène candidat ont toutes deux besoin de génotyper les participants pour identifier les variations génétiques. Cependant, la manière dont le génotypage est réalisé et la quantité de données nécessaires diffèrent considérablement.

46
Q

Nomme les 3 types d’échantillons possibles pour les études d’association.

A
  • Cas-contrôles : 1 sain / 1 malade
  • Cohortes : exposition aux facteurs
  • Trio (TDT) : analyse de trois participants (mère, père, enfant)
47
Q

Prérequis pour GWAS?

A
  • Avoir caractérisé assez de SNP
  • Avoir outils technologiques pour tester un grand nombre de SNP simultanément chez un grand nombre de patients

= Demande bcp de ressources

48
Q

Qu’identifie GWAS?

A

Identifie des associations de marqueurs (SNP) avec des conditions

49
Q

Quel est un des éléments les plus importants pour faire du GWAS?

A

Connaître un grand nombre de SNP

50
Q

Qu’est-ce que HapMap?

A

Banques de données de SNP (pouvant être utilisées pour faire du GWAS)

51
Q

Par quoi sommes nous limités dans nos découvertes scientifiques?

A

Par l’évolution technologique

52
Q

Quel est l’outil des GWAS?

A

SNP array

53
Q

Nomme les étapes des GWAS.

A
  1. Avoir un groupe cas et contrôle
  2. Séquencer le génotype
  3. Test d’association
  4. Études de réplications avec d’autres populations
54
Q

Avantages de GWAS?

A
  • Pas besoin d’hypothèse
  • Utilise des banques de donnés
  • Encourage la collaboration
  • Trouve des associations de gènes
  • Séquence le génome
55
Q

Désavantages de GWAS?

A
  • Besoin de beaucoup de donnés
  • Trouve des locus et non des gènes (moins précis)
  • Ne détecte que les allèles communs à la population (ne risque pas de détecter des variantes rares qui pourraient expliquer certaines maladies)
  • A besoin de +++ de participants
56
Q

Vrai ou faux? Les tailles d’échantillon de GWAS diminuent avec les années.

A

Faux

57
Q

Est-ce que certaines allèles sont associés à des caractéristiques physiques?

A

Oui

58
Q

À quoi sert le système Hiris-Plex?

A
  • Formuler des prédictions de pigmentation, de couleur des yeux et de couleurs des cheveux à partir d’un panel de 41 SNPs.
  • Ex. Utilisé en contexte médico-légal pour connaître les caractéristiques d’un individu à partir d’un échantillon d’ADN.
59
Q

Dans quels contextes / domaines Hiris-Plex peut également être utilisé?

A
  • Médecine légale
  • Archéologie
60
Q

Que sont les scores polygéniques?

A

Risque de survenu d’un trait en fonction des informations des GWAS

61
Q

Risque de développer une maladie dépend des variants de risque _______________.

A

monogéniques et polygéniques

62
Q

Selon quoi varie le risque chez les individus avec variants de risque monogénique dans LDLR de développer une maladie coronarienne?

A

[LDL-c]
Les individus avec PRS faible pour LDL + variants monogéniques dans LDLR avaient [LDL-c] plus bas et plus faible risque de MCAS que individus avec PRS élevé pour LDL + variants monogéniques dans LDLR

63
Q

Nomme les utilités du score de risque polygénique (PRS).

A
  • Prédiction de risque
  • Symptômes précoces
  • Supporter le diagnostic
  • Décision de traitement
  • Prédiction de l’évolution de la maladie
64
Q

Utilité de PRS pour les maladies coronariennes?

A
  1. Identification plus précoce pour modification habitudes de vie
  2. Potentiellement ajout de statines si PRS très élevé
  3. Dépistage plus précoce pour MCAS subclinique
  4. Facteur de risque pour ajuster prévention primaire si risque 10 ans ASCVD limite-intermédiaire
65
Q

Utilité de PRS pour FA?

Fibrillation auriculaire

A
  • Détection et anticoagulation prophylactique plus précoce
  • Contrôle rigoureux des facteurs de risque supplémentaires
66
Q

Utilité de PRS pour DM2?

Diabète de type 2

A
  • Identification plus précoce pour modification habitudes de vie
  • Considérer hypoglycémiants oraux si facteurs de risque supplémentaires
67
Q

Utilité de PRS pour TPP?

Thrombophlébite profonde

A
  • Stratégies de réduction de risque dans scénarios à risque élevé (voyage, chirurgie…)
68
Q

Quelle est l’utilité principale du score de risque polygénique (PRS)?

A

Prévention !!!

69
Q

Qu’est-ce que l’identification des cibles thérapeutiques en lien avec le score de risque polygénique?

A
  • Si un PRS montre que certaines variantes génétiques dans des voies biologiques / protéines / récepteurs augmentent le risque d’une maladie, cela peut indiquer que cette voie est une cible thérapeutique potentielle.
  • On peut faire du drug repurposing : utiliser des médicaments déjà approuvés (sécuritaires) pour traiter une autre maladie que celle pour laquelle ils ont initialement été développés.
70
Q

Qu’est-ce que la pharmacogénomique?

A

Étude des variations de l’ADN et de l’ARN en lien avec la réponse aux médicaments, en corrélant l’expression de gènes / marqueurs polymorphiques (e.g. SNP) avec l’efficacité ou la toxicité d’un médicament

71
Q

Vrai ou faux? Il y a un lien entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique

A

Vrai

72
Q

Pourquoi la pharmacogénomique est-elle très importante?

A
  1. 6,7% des patients rapportent des effets secondaires sévères
  2. Un % de patients répondent mal/pas du tout au traitement
  3. > 90% des patients présenteraient au moins 1 variation génétique qui pourrait mener à des modifications de posologie ou de médication si certains traitements étaient prescrits
73
Q

Buts de la pharmacogénomique?

A
  • Développer des approches rationnelles pour optimiser le traitement médicamenteux en lien avec le génotype du patient
  • Identifier les individus à haut risque d’effets secondaires
74
Q

Quelles sont les utilités concrètes de la pharmacogénique (6)?

A
  1. Prédire la dose
  2. Prédire le médicament à choisir
  3. Thérapie ciblée (en découvrant le mécanisme)
  4. Découverte de médicaments (en découvrant des nouveaux mécanismes)
  5. Prévenir effets secondaires
  6. Prédire les pro-médicaments
75
Q

Quels sont les facteurs intrinsèques (3) et extrinsèques (3) qui influencent la réponse au traitement?

A

Facteurs intrinsèques
* Âge
* Santé globale
* Génétique

Facteurs extrinsèques
* Diète
* Polypharmacie (autres médicaments)
* Observance

76
Q

Quels facteurs génétiques influencent la réponse à un médicament? (4)

A
  1. Gènes influençant la pharmacocinétique du médicament
  2. Gènes codant les cibles thérapeutiques
  3. Gènes modifiant la sévérité / progression de la maladie
  4. Gènes qui influencent la susceptibilité aux effets indésirables

Pharmacocinétique : absorption, distribution, métabolisme et excrétion des médicaments

Cibles thérapeutiques : variations dans les gènes qui codent pour les cibles peuvent modifier leur structure, expression ou fonction, ce qui entraîne une réponse différente au médicament

77
Q

Nomme les deux approches de la pharmacogénique.

A
  1. Gènes candidats
  2. GWAS

Gènes candidats = gènes / régions spécifiques qui sont suspectés d’être impliqués dans un trait / maladie

78
Q

Sur quoi se basent les gènes candidats pour la pharmacogénique? (2)

A

Gènes qui codent pour des déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

Pharmacocinétique : ce que le corps fait au médicament

Pharmacodynamique : ce que le médicament fait au corps

79
Q

Quand voit-on des allèles étoiles?

A
  • Quand la fonction du gène dépend de l’haplotype
80
Q

Que peut-on dire à propos de ces différents gènes, sachant que ‘1 est l’allèle sauvage avec activité normale et que ‘2 est un allèle muté / inactive avec activité anormale?

  • CYP2C19’1/’1
  • CYP2C19’1/’2
  • CYP2C19’2/’2
A
  • ‘1’1 : homozygote normal = activité normale
  • ‘1’2 : hétérozygote anormal = activité diminuée
  • ‘2’2 : homozygote anormal = inactif
81
Q

Nomme 3 méthodes diagnostiques.

Pas à l’examen

A
  • Tests spécifiques
  • Analyse de multiples SNP (ex. GWAS)
  • Analyse des données d’exome/génome avec annotation pharmacogénomique (ex. Pharmcat)
82
Q

Nomme deux analyses de multiples SNP.

A
  • ASPE
  • SNP-array
83
Q

Que fait CYP2C9 sur la warfarine?

A

Diminue la clairance de la warfarine → besoin d’une moins grosse dose pour les mêmes effets

CYP2C9 est une enzyme qui métabolise la warfarine

84
Q

Que fait VKORC1 sur la warfarine?

A

Mutation rare de VKORC1 augmente résistance à la warfarine → besoin d’une plus grosse dose pour avoir même effet

VKORC1 est l’enzyme principale qui permet de regénérer la vitamine K (cascade de coagulation). La warfarine (anticoagulant) veut inhiber cette enzyme.

85
Q

% d’échec des antidépresseurs?

A

30-50%

86
Q

Par qui sont métabolisés la plupart des antidépresseurs?

A

CYP2D6, CYP2C19

87
Q

Effet d’un métaboliseur rapide?

A

échec du traitement → médicament alternatif

88
Q

Effet d’un métaboliseur pauvre?

A

risque d’effet secondaire → médicament alternatif

89
Q

Les métaboliseurs ultrarapides peuvent faire une _______ avec la codéine

A

surdose

Chez ces individus, la conversion de la codéine en morphine est beaucoup plus rapide et plus importante que chez les métaboliseurs normaux.
Résultat : Des concentrations de morphine anormalement élevées dans le sang.

90
Q

Pourquoi les métaboliseurs ultrarapides peuvent faire une surdose avec la codéine?

A

Car pro-médicament avec faible affinité pour le récepteur μ des opioïdes

Pro-médicament : médicament administré sous une forme inactive ou faiblement active, qui est transformé dans l’organisme en un composé actif capable d’exercer son effet thérapeutique.

91
Q

Effet de la codéine sur les métaboliseurs ultrarapides?

A

Hausse de morphine dans le sang

La morphine est un produit du métabolisme de la codéine

92
Q

Effet des métabolisateurs lents sur la codéine?

A

Pas de morphine produite

La morphine est un produit du métabolisme de la codéine

93
Q

Que sont les principaux décès de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)?

A

Cas résistants au traitement

94
Q

Nomme les composants / médicaments importants de la thérapie de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA).

A
  • 6-mercaptopurine
  • Azathioprine
95
Q

Par quelle enzyme sont catalysés les médicaments de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)?

A

TPMT

96
Q

Quelle est la dose d’azathioprine recommandée pour les hétérozygotes et les homozygotes de TMPT?

TMPT en lien avec leucémie lymphoblastique aiguë
TMPT = enzyme du métabolisme de l’azathioprine

A
  • Hétérozygotes : 50-80% de la dose standard
  • Homozygotes : 6-10% de la dose standard (baisse significative de la dose remcommandée)
97
Q

Impact d’une mutation de TPMT?

TMPT est l’enzyme qui métabolisme le médicament utilisé pour traiter la leucémie lymphoblastique aiguë

A

Activité réduite de l’enzyme et donc métabolisme plus lent du médicament

98
Q

Que sont le tests direct-to-consumer?

En lien avec pharmacogénétique

A

Tests de pharmacogénomique pour les patients

99
Q

Une mutation de quels gènes pourrait avoir une incidence sur l’efficacité des antidépresseurs?

A
  • CYP2D6
  • SLC6A4
  • HTR2A
100
Q

Qu’est-ce qui se passe si donne une trop grosse dose de médicament contre la leucémie?

A

Myélosuppression

MMD 1045 Examen 2 (13 decks)

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