Génétique 3 Flashcards
Modes de transmission génétique : hérédité non-Mendélienne
Qu’est-ce que l’hérédité non Mendélienne?
- Conditions héréditaires, regroupement de cas dans une même famille, facteur génétique en cause
- Mais transmission qui ne respecte pas les règles de Mendel
Est-ce que le risque de l’hérédité non Mendélienne est facile à quantifier?
Non
Nomme les 5 traits familiaux non-mendéliens.
- Hérédité mitochondriale
- Les mutations dynamiques
- L’empreinte parentale
- L’hérédité multifactorielle
- La nouvelle mutation germinale et / ou somatique; mosaïcisme
Qu’est-ce que la mitochondrie?
Organelle cytoplasmique
Que contient comme ADN la mitochondrie?
ADN circulaire
Gènes de l’ADN mitochondrial?
Chaine respiratoire
ADN ribosomaux
Est-ce que la réplication de l’ADN mitochondrial est dépendante du noyau?
Non
Est-ce que la mitochondrie contient plusieurs copie d’ADN mitochondrial?
Oui
Quelle sorte d’hérédité est celle de la mitochondrie?
Cytoplasmique
Décrit la transmission de l’ADN mitochondrial.
- Transmission maternelle (cytoplasme est transmis par l’oocyte)
- Transmission à tous les enfants
- Les hommes et les femmes sont atteints de façon égale
- Variabilité de l’atteinte selon le nombre de mitochondries ayant la mutation
Décrit le processus de division du matériel génétique mitochondrial et son impact.
- Processus de division du matériel génétique mitochondrial pas aussi régulé qu’avec les chromosomes nucléaires;
- Résultat = 2 cellules filles peuvent recevoir des proportions de mitochondries « atteintes » très différentes…
Est-ce que les spermatozoides passent leurs mitochondries dans l’oeuf fertilisé?
Non
Hétéroplasmie?
Dans une cellule, les mitochondries contiennent une portion de leur ADNmt muté et une autre portion de l’ADNmt est normale
Homoplasmie?
ADNmt à 100% du même type (muté ou normal)
Qu’est-ce qui se passe avec la descendance d’une mère avec hétéroplasmie pour une mutation dans l’ADN mitochondrial?
Transmission à tous ses enfants mais le pourcentage de cet ADN muté transmis variera d’un enfant à l’autre
Importance pour l’expression du phénotype
Impact de l’hétéroplasmie mitochondriale?
Quantité de mitochondrie avec la mutation influence l’expression du phénotype
Qu’est-ce qui se passe avec le mitochondries des différents tissus dans l’hétéroplasmie?
- Les différents tissus auront des pourcentages de mitochondries avec mutation différents
- Dysfonction cellulaire et tissulaire survient lorsqu’un certain nombre de mitochondries sont non-fonctionnelles suite à l’ADN muté et excède un certain seuil
- Souvent: accumulation de mutations avec le temps
Nomme les caractéristiques commune des conditions avec hérédité mitochondriale.
- Touchent la production d’énergie des cellules
- Affectent tous les tissus
- Variabilité dans les niveaux d’atteinte, l’âge à la présentation, types de symptômes
Atteintes communes des conditions avec hérédité mitochondriale?
- tissu nerveux, musculaire, hépatique
- surdité
- diabète
Atteintes de Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers-MERRF.
- Épilepsie myoclonique
- Myopathie (parfois cardiomyopathie)
- Ataxie
- Démence
- Surdité
- Atteinte rénale et diabète possible
Qu’est-ce qu’on observe à la biopsie musculaire de Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers-MERRF?
Fibres rouges déchiquetés
Début des symptômes de Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers-MERRF?
Enfance à l’âge adulte
Mutation de Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers-MERRF?
Mutation ARNt Lys mitochondrial, 2 mutations récurrentes
Que sont les mutations dynamiques?
- Conditions causées par une expansion de triplets de nucléotide instables lors de la méiose
- Gène normal: Segment d’ADN contenant des séquences répétées un certain nombre de fois (ex: triplet CGG)
- Le nombre de ces séquences répétées peut varier après la mitose
- A partir d’un certain seuil, le risque d’une expansion du nombre de triplets augmente
Nomme les niveaux de répétitions.
- Normal
- Prémutation
- Mutation
Décrit le nb de répétitions entrainant une prémutation.
Sans symptômes mais à risque de transmettre un allèle muté
Qu’entrainent un nb de répétition qui entraine une mutation?
un phénotpe
Qu’est-ce qui se passe à partir du stade prémutation?
Le nombre de répétition augmente d’une génération à l’autre et est associé à une sévérité plus grande ou un âge d’apparition plus précoce proportionnel à la taille de l’expansion (nombre de répétitions) = l’anticipation
Vrai ou faux? Plus le nb de répétition augmente, plus les symptômes sont grands mais moins le risque d’expansion augmente.
FAUX, le risque et les symptômes augmentent
Quel est le phénomène qui explique l’expansion?
Glissement de la polymérase lors de la réplication
Décrit le glissement de la polymérase lors de la réplication.
- La polymérase réplique un bout d’ADN
- Le brin fille se détache du brin mère lors de la réplication
- La polymérase reréplique le bout manquant (formation d’une loop)
- Brin fille a une répétition
Combien de conditions connues de mutations dynamiques?
20
Exemples de répétitions à différents endroits dans le gène?
- 5’UTR inhibe expression du gène toxicité ARNm
- 3’UTR perturbe épissage
- introns
- exons nouvelles propriétés de la protéine
Quel est le mode de transmission des mutations dynamique?
Autosomique dominant
Prévalence de la dystrophie myotonique type 1?
189/100 000 au SLSJ
Mutation de la dystrophie myotonique?
Gène DMPK
Expansion de trinucléotides CTG dans la région 3’UTR (plus de 50 répétitions)
Transmission de la dystrophie myotonique?
autosomique dominante
Manifestations de la dystrophie myotonique?
- Musculaire (myotonie)
- Neuro (retard)
- Ophtalmo (cataracte)
- Cardiaque (bloc de conduction)
Expression de la dystrophie myotonique?
Grande variabilité
Asymptomatique à prénatal
Chez les enfants de qui survient la forme néonatale de la dystrophie myotonique?
Surtout chez ceux de la femme atteinte de manière modérée
instabilité +++ meiose féminine
Décrit au niveau de l’ADN la dystrophie myotonique.
- Expansion du trinucléotide CUG au niveau de l’ARMm de DMPK
- Liaison à des protéines se liant aux ARNm: séquestration de ces protéines dont plusieurs sont des protéines impliquées dans la régulation de l’épissage
- Désordre de l’épissage de diverses protéines chez les sujets avec dystrophie mytotonique
Qu’est-ce que le syndrome du X fragile?
Forme monogénique la plus fréquente de déficience intellectuelle (Lié X dominant avec anticipation)
Prévalence du syndrome du X fragile?
Prévalence 1/3500 garçons; 1/4000-6000 filles
Phénotype garçons syndrome du X fragile?
Déficience intellectuelle, traits autistiques (20% des cas), déficit d’attention et hyperactivité (80%); hyperlaxité, hypotonie, visage long et grandes oreilles
Phénotype filles syndrome du X fragile?
Sx plus légers
Symptômes des porteurs du syndrome du X fragile?
- Défaillance ovarienne précoce (risque 20%)
- Syndrome d’ataxie/tremblement (FXTAS) 20% femmes vs 45% hommes à >50 ans
Mutation de l’ADN du X fragile?
Expansion des répétitions CGG en 5’ UTR du gène FMR1
Répétitions normales du X fragile?
5-44
Nb de répétition du porteur du X fragile?
55-200
Nb de répétition pour un atteint du X fragile?
Plus de 200
Qu’amène la mutation complète du X fragile?
Amène la méthylation des ilôts CpG du promoteur et l’inhibition de l’expression de FMR1
Qui a des symptômes du X fragile (h/f) lors d’une mutation complète?
100% hommes
50% femmes (plus légers)
Quel est le risque de transmettre la mutation complète à la progéniture d’une mère porteuse du X fragile?
Proportionnel au nb de triplets qu’elle a
À quoi sert FMRP?
Protéine de liaison à l’ARN qui se lie aux polyribosomes pour supprimer la traduction des ARN cibles (cytosquelette, synapse, maturation neuronale)
Qu’entraine une mutation complète de FMRP?
méthylation excessive de la région (plus de FMRP)
Impact sur FMRP de la prémutation?
- Augmente la production d’ARNm de FMR1
- Accumulation de cet ARNm anormal-> inclusions neuronales responsable du syndrome d’ataxie tremblement chez les porteurs masculin > féminin
Qu’est-ce que le syndrome de Huntington?
- Expansion de triplets CAG (glutamine) dans l’exon 1 du gène HTT codant pour la huntingtin
- Expansion toxique de polyglutamine au niveau de la protéine
Transmission de la maladie de Huntington?
Transmission autosomique dominante avec anticipation lorsque transmis par la lignée paternelle
Nb de répétition pour la présentation juvénile de Huntington?
Plus de 60
Décrit la maladie de Huntington.
- Maladie neurologique à début adulte en moyenne autour de 40 taine
- Changements cognitifs et psychiatriques
- Troubles du mouvement: chorée, dystonie
- Dégénératif. Décès environ 15-18 ans après le diagnostic
Nb de répétition normal Huntington?
10-35
Nb de répétition pour un phénotype atténué
pénétrance réduite, risque d’expansion à la génération suivante (huntington)?
36-39
Symptômes de la mutation complète Huntington?
Dégénérescence des neurones du striatum (putamen et noyau caudé) impliqué dans les fonctions motrices, cognitives et comportementales
Décrit le concept de l’empreinte parentale.
- Concept: génome hérité de la mère n’est pas “égal” au génome hérité du père
- Certaines régions du génome diploïde ne sont exprimées qu’à partir de l’allèle paternel ou maternel
- L’allèle non exprimé a une empreinte qui l’empêche d’être exprimé en tout temps (méthylation de la région promotrice)
À quoi est lié la disomie uniparentale?
Notion liée aux gènes soumis à l’empreinte parentale
Qu’est-ce que la disomie uniparentale?
Lignée cellulaire contenant 2 chromosomes ou portions de chromosomes provenant du même parent
Origine de la disomie uniparentale?
Sauvetage de trisomie ou monosomie
Qu’est-ce qui se passe si la région qui contient 2 chromosomes provenant du même parent contient des gènes soumis à l’empreinte parentale?
L’enfant peut se retrouver avec du matériel manquant… comparable à une délétion
Région soumis à l’empreinte parentale dans le syndrome de Prader Wili?
15q11-13
Source du syndrome de Prader Wili?
Gène SNRPN exprimé sur la copie paternelle
* 70%: délétion allèle paternel
* 25%: disomie maternelle
* 2%: empreinte anormale
Symptômes du syndrome de Prader Wili?
Retard mental, hypotonie, obésité par polyphagie
Région du syndrome d’Angelmann?
15q11-13
Cause du syndrome d’Angelmann?
Gène UBE3A exprimé à partir de l’allèle maternel
* 70%: délétion allèle maternel
* 2-5%: disomie paternelle
* 5%: aN empreinte
* 20% mutation intragénique
Symptômes du syndrome d’Angelmann?
Retard mental important, ataxie, rires inappropriés
Nomme les composantes de l’hérédité multifactorielle.
- Composante génétique, habituellement polygénique
- Composante environnementale
Exemples d’hérédité multifactorielle?
- Anomalies du tube neural
- Fentes labio-palatines (laterale +++, ≠ médiane)
- Malformations cardiaques
- Pieds bots
- Sténose du pylore
- Et beaucoup d’autres…
Risque de récurrence de l’hérédité multifactorielle?
3-4%
Explique les conditions multifactorielles.
- Agrégation de cas au sein d’une
même famille (est-ce la génétique ou l’environnement?) - L’impact de l’environnement sur des personnes avec un certain génotype
Prévalence de la fente labio-palatine?
1.4/1000
Par quoi est influencé la fente labio-palatine?
- Facteurs génétiques dans la famille
- Facteurs environnementaux
Incidence de l’anomalie du tube neural?
1-2/1000
Risque de récidive de l’anomalie du tube neural?
3-4%
Effet de la prise d’acide folique en préconception sur l’anomalie du tube neural?
Diminue les risques de 75%
Explique le résultat de études de jumeaux et d’hérédité multifactorielle.
- Différence de concordance entre jumeaux mono et dizygote = contribution génétique
- Concordance de moins de 100% de jumeaux monozygote = contribution environnementale
Décrit le mosaicisme somatique.
- Au niveau des cellules du corps
- Peut être présent au niveau sanguin, localisé à un tissu, à une tumeur…
- Va dépendre du moment d’apparition de l’anomalie initiale (tôt dans l’embryogenèse, en postnatal)
- Peut inclure la présence d’un mosaïcisme germinal
Décrit le mosaicisme germinal.
- Au niveau des cellules de reproduction seulement
- Individu phénotypiquement sain
- Modification du risque de récurrence pour parents d’un enfant avec mutation de novo:
- Connu pour être élevé dans certaines conditions spécifiques = 15% pour DMD!
- Impossible de vérifier si présent ou non chez le parent
Vrai ou faux? La division de l’ADN dan la mitochondrie est aussi structurée que celui dans le noyau.
FAUX
Est-ce que le nb de mitochondrie par cellule est constant?
Non
La mitochondrie sert à quoi?
Produire de l’énergie
Si un patient se présente avec des problème aux tissus énergivore, qu’est-ce que je peux suspecter?
Une maladie mitochondriale
Est-ce que les hommes peuvent transmettre une maladie mitochondriale?
Non
Vrai ou faux? Si la maman possède des mitochondrie hétéroplasmiques, il se peux que l’enfant possède des mitochondries ayant un % différents d’hétéroplasmie.
Vrai
Qu’est-ce qu’il faut posséder pour être malade d’une maladie à hérédité mitochondriale?
- Assez de copies malade
- Avoir les cellules malades dans les bons tissus
Est-ce qu’un enfant d’une mère avec des mitochondries en parties mutées pourrait avoir des symptômes moins prononcés que sa maman?
Oui
Est-ce que la prémutation rends malade?
Non, mais elle augmente le risque de répétition (anticipation)
Est-ce que la position du triplet répété a un impact sur la maladie?
OUI
Qu’est-ce qui se passe si la répétition est en 3’ UTR?
Perturbe l’épissage (dystrophie myotonique)
Qu’est-ce qui se passe si la répétition est en 5’ UTR?
Inhibe l’expression du gène et rends toxique l’ARNm (X fragile)
Qu’est-ce qui se passe pour les porteurs d’une maladie en 5’ UTR?
Maladie différente
Qu’est-ce qui se passe si la répétition est sur un exon?
Nouvelles propriétés pour la protéine ( Huntington)
Endroit sur le gène où peut se trouver la répétition?
- 5’ UTR
- 3’ UTR
- exon
- intron
Mode de transmission de la dystrophie myotonique de type 1?
Autosomique dominant
Mode de transmission du X fragile?
X dominant
Mode de transmission de Huntington?
Autosomique dominant
Combien de répétition pour être porteur de la dystrophie myogénique?
27-50
Nb de répétition pour la forme typique de la dystrophie myogénique?
50-200
Nb de répétition pour la forme néonatale de la dystrophie myogénique?
1000 et +
Par quel parent est transmis la dystrophie myogénique?
Mère
Pourquoi l’incidence du X fragile est plus bas chez les filles?
Inactivation du X
Maladie des porteur du X fragile?
FXTAS
Quel parent transmet la Huntington?
Père
Qu’est-ce qui dégénère dans la maladie de Huntington?
Neurones du striatum (putamen et noyau caudé)
Si Julie et Bob ont un enfant, Dave, quel sera l’allèle exprimé que Dave donnera a ses enfants?
Celle de Bob et de Julie en version paternelle
Si Julie et Bob ont un enfant, Diane, quel sera l’allèle exprimé que Diane donnera a ses enfants?
Celle de Julie et de Bob en version maternelle
Situation catastrophique, l’ovocyte a deux copies de la mère et le spermatozoide une copie du père. Que se passera-t-il si sauvetage de la trisomie?
- Garde une copie maman, une copie papa
- Garde deux copies maman
Situation catastrophique #2, l’ovocyte n’a pas de copie de la mère et le spermatozoide une copie du père. Que se passera-t-il si sauvetage de la monomie?
Duplication de la copie du père
Quel copie exprime SNRPN?
Celle du père
Quelle copie exprime UBE3A?
Maternelle
Si grand-papa a une mutation sur UBE3A et papa a une fille, sera-t-elle malade?
Non, car sa copie maternelle ne vient pas de son père
Si grand-papa a une mutation sur UBE3A et maman a une fille, sera-t-elle malade?
Oui, car la copie muté de grand-papa deviendra la copie maternelle de la fille
% mosaicisme germinal pour DMD?
15%
