Génétique 2 Flashcards
Modes de transmission génétique : hérédité Mendélienne
Pourquoi prendre un pedigree?
- Moyen facile et standardisé de représenter des données familiales et génétiques
- Établir mode de transmission de la condition dans la famille
- Clarifier les liens si consanguinité
- Identifier d’autres personnes “à risque”
- Chercher des indices d’une condition avec présentation variable
Locus?
localisation physique sur un chromosome
Allèle?
- une des différentes variantes de l’information génétique à un locus spécifique ou pour un gène en particulier
- Chromosomes appariés: 2 allèles à un locus
Mutation?
- Génique: changement dans la séquence de nucléotides
- Chromosomique: dans l’arrangement de l’ADN
Génotype?
Ensemble d’allèles qui définit notre constitution génétique à un ou plusieurs loc
Phénotype?
L’expression physique ou observable d’un génotype (morphologique, clinique, biochimique ou moléculaire)
Maladie ou condition monogénique?
Determinée par les allèles dans un seul gène; causée par un/des allèle(s) mutant(s) (variant rare)
Homozygote?
2 mêmes allèles (identiques) d’un gène à un certain locus d’une paire d’homologue
Hétérozygote?
2 allèles différents à un certain locus d’une paire d’homologues
Hétérozygote composé?
Deux allèles mutants différents à un locus donné
Puisque l’homme n’a qu’un chromosome X, ____________ pour ses gènes situés sur le chromosome X
hémizygote
Décrit le génome nucléaire.
- 46 chromosomes
- 23 000 gènes
Décrit le génome mitochondrial.
- Plusieurs copies d’un ADN circulaire
- 37 gènes par ADN circulaire
Qui est le père de la génétique?
Mendel
Nomme les principes de Mendel.
- Uniformité (F1)
- Ségrégation
- Indépendance
Quel est le phénotype des hybride?
Celui du facteur dominant
Est-ce que la transmission de traits génétiques est indépendante?
Oui, dans la majorité des cas
Décrit la liaison génétique.
- Co-ségrégation de 2 ou + traits ensemble à la meiose en raison de leur proximité physique sur le même chromosome
- Absence de recombinaison entre 2 traits
Qu’est-ce que l’haplotype?
Groupe d’allèle de différents loci situés sur un même chromosome et habituellement transmis ensemble d’un même parent
Qu’est-ce que l’hérédité Mendélienne?
Se dit d’une transmission impliquant un seul gène ou monogénique
Nomme les 3 types d’allèles.
- Allèle mutant
- Allèle normal (ou sauvage; wild-type)
- Allèle polymorphique
Nomme les 2 classifications des conditions monogéniques.
- Autosomique
- Liée à l’X
Localisation du locus autosomique?
Autosome
Localisation du locus liée à l’X?
Sur le chromosome X
Qu’est-ce que la co-dominance?
Expression phénotypique des 2 allèles hétérozygotes
Exemple de co-dominance?
Groupes sanguins ABO
Qu’exprime A?
L’antigène A sur la surface du globule rouge
Qu’exprime B?
L’antigène B sur la surface du globule rouge
Qu’exprime O?
Aucun antigène sur la surface du globule rouge
Est-ce que les hétérozygotes AB expriment un seul antigène ou les deux?
Les deux
Chez qui se manifeste le phénotype de la transmission autosomique récessive?
Chez les personnes homozygotes pour l’allèle muté (aa)
Décrit une personne porteuse ainsi que son phénotype.
Une personne avec un allèle muté et un allèle normal a un phénotype normal
Si l’enfant est aa, est-ce que ses parents sont automatiquement porteurs?
Oui, soit aa ou Aa
Est-ce que le phénomène de mutation est commun dans la transmission autosomique récessive?
Non
Est-ce qu’il y a transmission d’une génération à l’autre du aa?
Non, les atteints sont en général dans la même fratrie
Vrai ou faux? Dans la transmission autosomique récessive, les femmes et les homme sont atteints de façon égale.
Vrai
Parent 1: Aa
Parent 2: Aa
Décrit ce que l’enfant pourrait être.
25% aa
25% AA
50% Aa (porteur)
Il est estimé que nous sommes tous porteurs de ____ changements autosomiques récessifs délétères
6-8
Vrai ou faux? Certaines populations ont un taux de porteurs plus élevé que la moyenne.
Vrai, ex: Lac St-Jean
De quoi dépend la probabilité d’avoir un enfant avec la maladie pour un parent porteur d’une condition autosomique récessive?
Du statut du partenaire
De quoi dépend la probabilité pour le partenaire d’être porteur?
De la fréquence des porteurs dans la population
Qu’est-ce qui module le taux de porteur calculé a priori et les mutations susceptibles d’être retrouvées?
L’origine ethnique du patient
Que représente un carré?
Homme
Que représente un rond?
Femme
Que représente un losange?
Sexe non spécifié
Que représente une forme noircie?
Malade/atteint
Que représente une ligne pleine entre deux formes?
Union
Que représente une ligne pleine et barré entre deux formes?
Divorce
Que représente une double ligne entre deux formes?
Cosanguinité
Que représente un triangle entre deux frères/soeurs?
Jumeau monozygote
Que représente un point dans une forme?
Porteur
Que représente un petit losange barré?
Fausse couche
Que représente un petit triangle barré?
Avortement
Qu’est-ce qu’on demande en tant que médecin de première ligne à une patiente qui consulte, car son frère est mort de la trisomie 21 et qui veut savoir si son potentiel enfant pourrait lui aussi en souffrir?
- Avez-vous d’autres enfants?
- Est-ce que votre mère a eu d’autres grossesses?
- ect
Qu’est-ce qu’une translocation chromosomique?
Robertsonienne
Quand 2 chromosomes se collent l’un sur l’autre
Est-ce que le pedigree peut prouver avec certitude une maladie/un diagnostic?
NON on a besoin de tests
Qu’est-ce qu’un polymorphisme?
Variation non pathogénique présent dans plus que 1% de la population
Explique en détails l’exception à la loi d’assortiment indépendant des caractères.
Plus deux locus sont éloigné l’un de l’autre sur un chromosome, plus ils risquent de s’appliquer à la règle lors du crossing over (bien qu’ils sont sur le même chromosome)
Qu’est-ce qu’un haplotype?
Groupe d’allèle sur un chromosome qui ont tendance à rester ensemble (même avec le crossing over)
Si on te présente un pedigree qui comporte deux individus atteint dans la même fratrie, venant de parents sains et ne touchant personne d’autre dans la famille élargie, quel est le mode de transmission?
Autosomale récessive
Formule pour calculer le % qu’un enfant soit porteur d’une maladie autosomale récessive?
(Pm x 1/2) + (Pp x 1/2)
Formule pour calculer le % qu’un enfant soit atteint d’une maladie autosomale récessive?
(Pm x 1/2) x (Pp x 1/2)
Qu’est-ce qui se passe avec le risque de maladie autosomique récessive si présence de cousins germains en union?
Hausse de 3-6% (plus il y a de boucles, plus il y a de chances)
Qu’est-ce qu’un isolat génétique?
Petits groupes chez lesquels la fréquence de certains allèles récessifs est différente de celle de la population générale
Nomme les types d’isolats génétiques.
- Géographique
- Culturel
Est-ce que les isolat génétiques sont généralement cosanguins?
Non
Quel est l’impact des isolats génétiques?
Hausse de la probabilité d’unions entre porteurs hétérozygotes pour des maladies autosomiques récessives
À noter que cela diminue aussi le risque de certaines maladies
Incidence de la FK?
- 1 / 2 500 chez les caucasiens
- 1 / 15 000 afro-américains
- 1 / 31 000 Asiatiques
Qu’atteint la FK?
Gène CFTR: code pour canal régulé par le chlore situé à la membrane apicale des cellules épithéliales des tissus atteints
Effet de la mutation de la FK?
Mutations: transport anormal des électrolytes et des fluides au niveau de la membrane apicale des cellules épithéliales
Test diagnostique de la FK?
Test à la sueur –> réabsorption du chlore et du sodium anormal dans les fluides incluant la sudation. Concentration de chlore plus élevée que la normale
Symptômes possibles de la FK?
- Atteinte pulmonaire: sécrétions plus épaisses entraînent surinfections bactériennes et destruction du tissu pulmonaire jusqu’à une insuffisance respiratoire
- Atteinte pancréas exocrine: absorption des aliments compromise
- Infertilité: diminution de la fertilité chez les femmes et infertilité chez 95% des hommes par absence bilatérale des canaux déférents
- Iléus méconial chez 10-20% des nouveaux nés avec FK
Quelle est la forme la plus subtile de la FK?
Infertilité
Combien de mutations différentes peuvent causer la FK?
2000
Quelle est la mutation dans 70% des cas de FK?
∆F508
Taux de porteur dans la population caucasienne pour la FK?
1/25
Vrai ou faux? Plus la mutation de la FK est rare, plus la maladie est sévère.
Faux
Qu’est-ce que la transmission autosomique dominante?
Tout phénotype qui s’exprime chez les hétérozygotes est malade (Aa, aa)
aa est plus sévère et souvent léthal
Caractéristiques de la transmission autosomique dominante?
- Transmission verticale:
- Un individu atteint a un parent atteint
- Individus atteints dans chaque génération
- Transmission homme à homme possible
- Les hommes et les femmes sont atteints également
Si maman est AA et papa est Aa, quel est le risque d’avoir un enfant malade (sachant que aa ne tue pas)?
50%
Est-ce que le génotype du conjoint est important pour savoir le risque d’un enfant d’un individu atteint d’une maladie autosomale dominante?
Non
Si maman est Aa et papa est Aa, quel est le risque d’avoir un enfant malade (sachant que aa ne tue pas)?
3/4
Décrit l’achondroplasie.
- La plus commune des chondrodysplasies (ou « nanismes »)
- Transmission autosomique dominante
- aa léthale
Risque que 2 parents atteint de achondroplasie aient un enfant mort-né?
25%
Les deux parents sont Aa, aa est léthal
Nomme les 4 notions qui peuvent compliquer les pedigree de la transmission autosomique dominante.
- Pénétrance
- Expressivité
- Mutation de novo
- Mosaïcisme (incluant mosaïcisme germinal)
Qu’est-ce que la pénétrance?
Fréquence avec laquelle un génotype donné produit ses effets sur le phénotype; on explique les variations de la pénétrance par l’action d’autres gènes qui doivent la modifier.
Type de pénétrance?
- Complète
- Incomplète
Facteur qui peut affecter la pénétrance?
Âge
Individu qui a hérité du génotype muté, ne manifeste pas la condition en jeune âge mais son risque de la manifester augmente avec l’âge
Décrit la polykystose rénale autosomique dominante.
pénétrance pour la présence des kystes rénaux
20% à 10 ans
vs ~100% à 30 ans
Décrit l’ectrodactylie.
- Transmission autosomique dominante
- Pénétrance incomplète
Qu’est-ce que l’expressivité?
Variation dans l’intensité de l’expression d’un gène
Fait référence au degré de l’atteinte
Décrit le syndrome de Marfan.
- Syndrome à transmission autosomique dominante
- Pénétrance complète
- Expressivité variable intra-familiale et inter-familial
Symptômes possibles du syndrome de Marfan?
- Grande taille non proportionnée au profit de membres longs
- Arachnodactylie (doigts longs)
- Anomalies squelettiques (déformation thoracique, palais étroit…)
- Ectopie du cristallin
- Dilatation de la racine aortique avec risque de rupture
- Pneumothorax spontanés
- Et al.
Gène muté et sa conséquence dans le syndrome de Marfan.
Gène FBN : fibrilline 1 = glycoprotéine de la matrice extracellulaire qui polymérise pour former de microfibrilles dans les tissus élastique et non élastique (adventice de l’aorte, peau, et al.)
Causes de la pénétrance réduite et de l’expressivité variable?
- Combinaison de facteurs génétiques et environnementaux qui influencent l’effet de la mutation
- Ils peuvent être protecteurs (pénétrance réduite ou expressivité moindre)
- Ils peuvent être surajoutés (expressivité avec signes et symptômes importants)
Décrit la neurofibromatose de type 1.
Transmission
Expressivité
% mutation de novo
Incidence
- Diagnostic clinique lorsque remplit 2 critères ou plus
- Transmission autosomique dominante
- Expressivité variable
- 50% mutations de novo
- Incidence 1/3500
Gène et son impact de la neurofibromatose de type 1?
- Gène NF1 code pour la
neurofibromineexprimé dans plusieurs tissus; de façon plus abondante dans le tissu nerveux périphérique et central - Il assure la régulation de processus intracellulaire dont le contrôle de la prolifération cellulaire
Qu’est-ce que la mutation de novo?
- Mutation survenue dans le gamète d’un des parents
- La mutation retrouvée chez l’enfant n’est pas dans le sang des parents
Risque de transmission pour l’individu atteint d’une mutation de novo?
Jusqu’à 50%
Est-ce que la phase de récidive est forte pour les parents qui ont eu un enfant avec une mutation de novo?
Non (1%, mais mosaicisme germinal non exclu)
Quelle est la maladie qui apparait dans 90% des cas de novo? Explique.
- Achondroplasie (gène FGFR3)
- Risque augmenté avec l’âge paternel avancé
Plus une condition est sévère, plus le taux de nouvelles mutations est élevé. Pourquoi?
Puisque les individus atteints ne se reproduisent pas
Qu’est-ce que le mosaicisme germinal?
- La mutation est survenue dans une cellule germinale du parent qui a donné naissance à plusieurs gamètes avec la mutation
- Présence dans les gamètes d’un parent de 2 populations de cellules: l’une normale et l’autre avec la mutation
Qu’est-ce qu’on suspecte si papa et maman 1 ont un enfant malade de novo et que papa et maman 2 ont aussi un enfant malade de novo?
Mosaïcisme germinal chez le père (la mutation est commune aux 2 enfants!)
Décrit le mosaicisme somatique.
- Au niveau des cellules du corps
- Peut être présent au niveau sanguin, localisé à un tissu, à une tumeur…
- Va dépendre du moment d’apparition de l’anomalie initiale (tôt dans l’embryogenèse, en postnatal)
- Peut inclure la présence d’un mosaïcisme germinal
Décrit le mosaicime germinal.
- Au niveau des cellules de reproduction seulement
- Individu phénotypiquement sain
- Modification du risque de récurrence pour parents d’un enfant avec mutation de novo jamais zéro…
- Peut être élevé pour certaines conditions = 15% pour DMD!
- Impossible à vérifier chez le parent
Hommes _________ pour gènes du chromosome X chez l’homme.
hémizygotes
Phénomènes avec le chromosome X chez la femme?
- Inactivation du chromosome X pour que le dosage génique soit équivalent à l’homme
- Phénomène aléatoire Xp vs Xm; notion de mosaïcisme pour l’inactivation du Xp/Xm
- Inactivation biaisée: inactivation préférentielle vers un des chromosomes X
Caractéristiques de l’hérédité liée à l’X récessif?
- La mutation s’exprime chez tous les garçons qui la portent
- Les femmes hétérozygotes ne manifestent habituellement pas les signes typiques Peuvent manifester des signes si inactivation du X biaisée (rare)
- En théorie les femmes homozygotes pourraient manifester la condition
- Généralement donc, condition apparente SEULEMENT chez les garçons
- Toutes les filles d’un homme atteint seront automatiquement porteuses (100%)
- Aucune transmission d’homme à homme observée (0%)
Est-ce que le maladies lié à l’X récessif ont beaucoup de mutation de novo?
Oui
Décrit la dystrophie musculaire de Duchenne.
- Faiblesse musculaire progressive
- Diminution de l’espérance de vie
- Femmes porteuses peuvent être légèrement
symptomatiques - Rare que les hommes atteints se reproduisent
Signe de la dystrophie musculaire de Duchenne?
Signe de Gower
Âge moyen des garçons atteint de la dystrophie musculaire de Duchenne?
20 ans (pas de reproduction)
Explique la règle de Haldane.
Pour une maladie liée au chromosome X, génétiquement létale chez le garçon, lorsque la fréquence de mutation est en équilibre dans une population, la fraction de garçons qui présentent une nouvelle mutation est de 1 / 3
Décrit la transmission liée au X dominante.
- Exprimée chez les femme hétérozygotes et les hommes hémizygotes
- Phénotype souvent plus léger chez les femmes (inactivation du X)
- Létalité chez l’homme souvent présente (peut être prénatale)
Transmission d’un homme atteint (X dominant)?
100% filles
0% garçons
Transmission d’une femme atteinte (X dominant)?
50% filles
50% garçons
Vrai ou faux? Dans la transmission lié au X dominant, on observe généralement plus de femmes atteintes que d’hommes.
Vrai
Gène muté dans le syndrome de Rett?
MECP2 Xq28
Que fait le gène MECP2 Xq28?
Liaison avec ADN méthylé et recrutement des histones déacétylases à ces régions d’ADN méthylé -> régulation épigénétique de la transcription des gènes de la région
Symptômes du syndrome de Rett?
- Régression développementale vers 6-18 mois
- Microcéphalie progressive
- Mouvements des mains stéréotypés
- Convulsions
- Ataxie
Population du syndrome de Rett?
Filles presque exclusivement
Létal chez la majorité des garçons.
Gène fibrose kystique?
CFTR
Gène de l’achondroplasie?
FGFR3
Gène du syndrome de Marfand?
FBN1
Gène de la neurofibromatose?
NF1
Gène du syndrome de Rett?
MECP2
