Ganglions dde la base

Question 1

Comment se fait le contrôle du mouvement?

Answer 1

bcp de régions sont impliquées, M!, centres du tronc qui ctrl posture et les régulateurs (ganglions de la base et cervelet pour cooordination sensorimotrice)
ganglions filtre commandes motrices pour choisir la bonne et sert à initier le mvmt (PD = difficulté à initier le mvmt)
Les choses imp pour faire mvmts est à mais c’Est difficile de commencer le mvmt mais une fois le mvmt est commencé, le mvmt est fluide
Ya projections desc vers moelle MN ou à travers le tronc vers les muscles

Question 2

Quelles sont les composantes motrices des ganglions de la base?

Answer 2

Ganglions = regroupement de noyaux, caudé et putamen (+ grosse partie) bilatéralement, ya aussi le globus palidus int et ext, les noyaux sous thal et + bas dans le mésen ya la sub noire compacte et la SN réticulé qu’a les neurones DA

Question 3

Quelles sont les afférences des ganglions de la base?

Answer 3

Ganglions fctionnent pas seul, dans mvmt ya commandes motrices du cortex, ganglions reçoivent glut du cortex pariétal frontal et temporal notamment M1 qui projette massivement vers caudé et putament
Ya aussi connexions des neurones DA du mésen qui projettent massivement vers là

Question 4

Quelles sont les connexions des neurones striataux?

Answer 4

Dans caud et putament ya majoritairement des neurones épineux moyens qu’ont bcp d’épines, ils projettent dans les GP ext et int et vers la SNr (caudé vers mésen = projections longues)
MSN sont contactés par neurons pyramidaux glut du cortex, envoient sur épines
neurones DA envoient ausi sur MSN,
ya axones qui s’enroulent autour des dendrites du GP

Question 5

Quelles sont les efférences des ganglions de la base?

Answer 5

Le circuit de neurones projette vers le thal qui est la structure de sortie des ganglions qui syn glut sur cortex frontal pour initier mvmts

Question 6

Qu’est-ce que le principe d’un circuit disinhibiteur?

Answer 6

Neurones du striatum (caudé + putamen) GABA connectent neurones du GP qui sont GABA qui sont connectés sur neurones glut du thal qui ctrl d’autres neurones glut du cortex
Quand striatum est actif, il inhi les GP
À l’état basal, striatum est inactif et GP a activité tonique
Quand striatum est actif (signal du cortex pour initier mvmt) il inhi GP donc GP arrêtera d’inhi le thal (désinhibition) donc thal va faire PA et causera exci du cortex

Question 7

Quel est le lien entre la désinhibition et les saccades?

Answer 7

Saccades sont ctrlés par projections de SNr
Enregistre dans neurones du caudé et SNr et coll supp, mesure mvmt des yeux en même temps
Lors saccade, quand caudé est actif, inhibe décharges de SNr (dim taux de décharges moy) et en même t, neurones de coll supp qui étaient quiescent deviennent actifs et à ce moment exact que coll sup est actif, ya la saccade

Question 8

Quelles sont les voies directes et indirectes de la circuiterie des ganglions de la base?

Answer 8

À l’int des projections du caudé vers GP, ya 2 sous régions (direct et indirecte)
directe: striatum projette sur GP int qui projette vers thal
Indirecte: striatum contacte GP ext qui connecte noyau sous thal qui sont glut donc sont activés et activent GP int qui va inhiber thal
2 sous circuits qui ont actions invers sur le mvmt (1 qui active et 1 qui inhibe)
Expriment pas même récept de DA et de d’autres NT
Ya autre voie aussi: hyperdirecte = projection du cortex qui arrive directemetn sur noyau sous thal donc excite GPi donc inhibe mvmt
on veut pas que voies indirecte et hyperdirecte soient systématiquement activées mais il est imp d’inhiber des mvmt en même t d’en activer

Question 9

Qu’est-ce que l’hypothèse centre-pourtour des ganglions de la base?

Answer 9

On choisit mvmt, voie directe active les trucs pour faire mvmts et indirecte inhibe autres mvmts, permet de choisir mvmts

Question 10

Comment se fait la transmission synaptique des ganglions de la base?

Answer 10

MSN, neurones GABA contactés par bcp d’autres neurones, connexions glut du cortex (syn exci) sur épines
Projetions du thal forment aussi des syn exci mais avec sécrétion du glut diff y’ont vGlut2 à la place de vGlut1
Ya bcp de syn GABA aussi
Ya terminaisons axonales de neurones DA de SNpc, libération de DA se fait sur cou de l’épine, DA forme pas syn de même façon que glut, libération est comme hormone qui régule les syn glut ou GABA qui sont sur MSN (neuromodulateur)
Autre neuromodulateur = IN cholinergiques, libère pas sur épines mais aussi ailleurs sur dendrites pour rég l’activité

Question 11

Quelles sont les différentes populations de neurones du striatum?

Answer 11

Quantitativement, dans striatum ya 98% de neurones GABA qui forment voie directe et indirecte (1/2 des neurones pour chaque voie), le 2% qui reste est le total des IN GABA qui sont dans le striatum mais qui projettent pas vers l’ext du striatum, ya aussi une petite population de neurones ACh qui forment - de 1% des neurones mais ils font vrm bcp de connexions
Neurones sont diff pcq expriment pas les mêmes récept, neurones formant voies, voie directe exprime RD1 et RM4 (muscarinique) et indirecte expriment RD2 et RA2A (pour adénosine (neuromodulateur)
Neurones cholinergiques expriment RD2 et RD5 mais pas RD1
Aide à comprendre comment 2 voies sont ctrlés neurochim mais aussi à les localiser dans le cerveau

Question 12

Quelle est la localisation des neurones striataux des voies directes et indirectes?

Answer 12

Dans cerveau, ya disposition aléatoire, les 2 types de neurones ssont mélangés de façon uniforme dans le stratum (ya pas neurones de voie directe à une place et indirecte à une autre), les 2 types de neurones sont n’importe ou dans le striatum, complique les choses quand on veur faire électrophys mais on créé modèles d’animaux transgé pour voir les 2 types de neurones séparément
Pour voir neurones de la voie indirecte, met GFP avec promoteur de RD2 donc permet de localiser ces neurones et voir projections massives vers GP int
Pour voir voie directe, fait exprimer GFP par RM4 ou RD1 donc les localise et voit projections vers GP ext et SNr

Question 13

Comment se font les projections DA dans le striatum?

Answer 13

Ya 100 000 neurones DA dans cerveau humain mais ces neurones couvrent pleins de régions
Immunomarquage des terminaisons DA, + foncé = + terminaisons
Projections sont massives, viennent du SN et de la VTA, neurones dans mésen qui projettent vers caudé et putamen
SN projette vers + dorsal de striatum et VTA projette + vers ventral de striatum dans le noyau accumbens
Projectiosn de SN sont + pour mvmt
Projections de VTA ctrl mvmt mais surtout aspects motivationnels de mvmt, ciblés par drogues d’abus
Dans PD c’est surtout neurones de SNpc qui dégradent don dim projections DA vers striatum dorsal
Neurones DA projettent sur cou du’une épine (pas même place que glut), voit en ME que terminaison DA ya vésicules syn DA et terminaison DA fait contact sur tête de l’épine et terminaison glut va sur tête de l’épine
Pas toutes les terminaisons font ça, +part des terminaisons DA (incube préparation avec DA radioactive et lignes noires = grains de radioactif dans autoradiographie) font pas contact très clair avec épine, axones ont varicosités, voit long axones DA ont renflements qui libèrent NT, sites de libération en passant, sites de libération de NT qui sont pas des syn, 80% des sites de libération de DA sont non syn, transmission volumique, neurones DA (neuromodulateurs) libèrent leut NT dans un certain volume, DA diffuse et active récept sur syn autour, sont des régulateurs de la transmission syn, neurones DA forment pas bcp de syn

Question 14

Quelles est l’action de la DA sur les récepteurs D1 et D2?

Answer 14

DA active récept sur MSN qui forment les voies directe et indirecte, les 2 pop de neurones expriment RD1 ou RD2, quand DA est libérée, elle active les 2 types de récept en même t sur les 2 tyes de cell, RD1 active la prod d’AMPc qui active PKA qui phospho des canaux et autres substrats dans la cell, cause aug de l’excitabilité de la cell, RD2 est couplé à Gi donc dim AMPc et dim activité de PKA, RD1 a affinité faible pour DA et RD2 a forte, activité de base des neurones DA donne tonus de DA qui active RD2 et quand ya bcp d’activité dans neurones DA ya assez de DA libéré pour activer RD1
+ieurs canaux sont modulés par l’activité des RD1 et 2, quand active RD1 on au des courants Ca2+ et aug expression de GluR1 donc facilite capacité à être excité par glut, RD2 dim les courants calciques et GluR1 et AMPAR et aug activité des canaux K+

Question 15

Qu’est-ce que le striosome et la matrice?

Answer 15

Ou ya moins de projections DA = striosome, autour = matrices
Enrichissement dans les striosomes: récepteurs mu opiacés , SP, D1R, met ENK
Enrichissement dans la matrice : axones dopaminergiques , calbindin , D2R, AchE , ChAT
Implications fonctionnelles encore nébuleuses

Question 16

Quelles sont les propriétés électrophysiologiques des neurones épineux du striatum?

Answer 16

Quand enregistre activité des neurones dans striatum, ya neurones bistables, au repos sont hyperpola (pot repos = -80 mV), sont très proches du pot eq du K+ mais ya phases dans repos ou sont + dépola ou sont à -60 mV = upstate et downstate, font juste des PA quand sont dans upstate
Ya correspondance entre phases et activité des neurones corticaux qui projettent sur MSN, quand neurones cortex activés = upstate, quand quiescent =downstate donc c’est activation des neurones glut du cortex qui disent quand MSN peuvent être actifs (signal permissif)
Si stim afférences glut du cortex et enregistre MSN, met en évidence connexions glut qui viennent du cortex
Stim axones cortex libère glut qui activent récept ionotropiques de glut et cause dépola, c’est surtout des AMPAR pcq ya peu de rép si met bloqueur de AMPAR, restant de la rép est les NMDAR
AMPAR sont ceux qui contribuent au pic des PPSE et NMDAR contribuent à la phase desc du PPSE
Stimles syn 1 fois et ya un EPSP mais si les stim bcp, on voit que c’est des syn très plastiques
EPSP a ampli prop à qté de glut libérée
Stim a 100 Hz pendant 1 sec et mesure rép dans le t ya grande aug de l’ampli de la rép (doublée) = LTP,= non Hebb pcq a juste stim présyn et pas post mais ya quand même plasticité
Si stim à basse f pendant longue période de t, ya dépression de la taille de la rép syn, a dim l’ampli du courant syn exci = LTD, dure pendant +ieurs 10aines de min
Si stim pré et post en même temps: si répète pairage pendant +ieurs min et stim après, dans le t, l’ampli a été aug
stim post avant pré (MSN avant neurones du cortex), induit LTD, ya dim de la taille de la rép, dim F de la syn, PPSE est + petit
Pairages sont très imp, si varie le pairage, LTP se prod sit délai est très court (10 ms), si aug le délai ya pu de LTP
Si fait pairage inverse, ya juste LTD si délai est très court (30 ms) si aug délai ya pu de LTD
Faut que les éléments soient pairés avec les bons délais pour permettre apprentissage
Terminaisons DA sont à proximité (sur cous ou diffusion volumique)
Quand libère DA, influence syn glut, DA facilite plasticité syn, RD1 est régulateur imp de LTP et LTD dans striatum
Si fait pairage et met antagoniste de RD1, ya pu de LTP ou LTD => DA est régulateur de la plasticité à long terme
RD2 influence aussi la plasticité syn à lonog terme, activation de RD2 facilite la LTD, au niveau basale (peu de DA), on facilite la LTD
Quand stim RD2, il induit la prod d’endocannabinoides qui sont relâchés dans extracell et activent les récept CB1 sur les neurones glut, CB1 inhibe la transmission glut donc facilite les LTD
MSN ont 2 phases (down et up) ctrlé par afférences corticales donc c’est au moment de upstate que ya facilitation de LTP pcq ya dépola memb et si DA est libérée en même t on va avoir aug de la rép mais si ya peu de DA on va faire LTD
Phases des MSN et qté de DA sont imp pour la plasticité
La plasticité des synapses cortico striées est impliquée dans les apprentissages moteurs
La perte de dopamine dans la maladie de Parkinson perturbe la plasticité à ces synapses et le contrôle du mouvement

Question 17

Qu’est-ce que la maladie de Parkinson cause?

Answer 17

Diminution graduelle des concentrations de dopamine dans le striatum
Cerveau a très bonne capacité de compenser pcq a perdu 70% des afférences DA mais a juste symptomes très tard, dès que pertes commencent, les autres neurones compensnt jusqu’à t que syst peut pu cmpenser
Dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte

Question 18

Qu’est-ce qu’un corps de Lewy?

Answer 18

Un marqueur neuropathoplogique de la maladie de Parkinson
Dans régions ou ya neurones DA dans qqun de PD, coupe cerveau avec coloration pour mettre en évidence les corps de Lewy dans corps cell de neurones = rganite qui accumule prot, dans PD sont hyperphospho et anormales, neurones peut donc moins éliminer les mauvaises prod dans PD, graduellement cause pertes de fctions dans neurones qui accumulent trop de prot

Question 19

Comment un aggrégation pathologique de protéines cause la PD?

Answer 19

Si prot mal repliées sont pas éliminées, affecte rapidement bcp de fctions des cell, affecte transport axonale et transmission syn donc mène à apoptose,
prot alpha synucléine = prot la + abondante dans les corps de Lewy, se trouve normalement bcp dans terminaisons, mais si agrège et forme gros paquets, peut mener à mort neuronale

Question 20

Comment des mutations génétiques causent la PD?

Answer 20

Gens porteurs de mutation d’alpha synucléine (duplication et triplications) y’ont bcp + de cette prot donc ont bcp + de chances de dév PD
La majorité des patients sont pas porteurs de mutations connues mais ya un petit gr de patients que oui, maladie peut donc être induite par des causes génétiques (mutations), en étudiant ces patients, ça facilite la découverte des vraies causes de la maladie (+ que juste mort des neurones de la SN)

Question 21

Comment la dysfonction mitochodriale cause la PD?

Answer 21

Mutations affectent directement ou indirectement la prod d’É dans les neurones (les mito), affecte la phospho oxy
PD est associé à malfctionnements des mitos
Si pas de mutation, âge est grand facteur de risque ou expositions env, PD est maladie liée au travail comme fermiers qui utilisent pesticides
Pesticides empoisonnent les mito et induit PD
Aussi mutations de prot qui sont trouvées dans mito
Disfction mito = pt de convergence dans déclenchement de la maladie
Prots parkin et pink sont associées à mito, si mutées cause PD
Pink est à surface de mito, est là normalement pas longt pcq est retirée, si mito défectueuse elle reste là + longt et recrute parkin qui ensemble recrutent un phagophore pour éliminer les mitos défectueuses
Si mutée, les mitos sont moins éliminés
L’élimination de mitochondries défectueuses pourrait être perturbée dans la maladie de Parkinson

Question 22

Quels sont 3 traitements pharmacologiques de la PD?

Answer 22

 L DOPA: précurseur de la synthèse de dopamine
 Inhibiteurs de la monoamine oxidase B: bloc de dégradation
 Agonistes D2: diminution de l’activité de la voie indirecte

Question 23

Comment on traite la PD par stimulation cérébrale profonde?

Answer 23

Essaie de régulariser l’activité dans le circuit des ganglions de la base
DA stim voie qui active mvmt et inhi la voie qui inhi le mvmt, quand dim DA on arrête d’inhiber la voie indirecte et arrête d’activer la voie directe donc dim les mvmts volontaires et on veut régulariser ça (PD = trop de syn sur GPe et pas assez de dim des syn inhi sur thal)
Met électrodes dans sous thal et GPi pour esayer des régulariser leur décharges, noyau sous thal au départ a décharges en bouffées (anormal)mais si on stim à basse intensité avec microélectrode, ça permet de rég leur activité (empêche l’activité excessive)

Question 24

Comment se fait la réorganisation de l’activité dans la circuitrie des ganglions de la base suite à la perte de dopamine?

Answer 24

Pu de DA donc active pas RD2 donc inhibe pu voir indirecte et active pu la voie directe
Neurones du GPi sont trop actifs et inhi le thal (qui permet normalement de permettre le mvmt)

Question 25

Quels sont les modèles animaux de la PD?

Answer 25

MPTP = molé absorbée dans glie et MAO la transfo en MPP+ qui est poison des mito et est sélectif pour terminaisons DA pcq rentre par transporteurs memb DA, MPTP traverse barrière HE, 6-OHDA fait même chose mais traverse pas barrière HE donc doit être injecté stéréotaxiquement dans région du cerveau d’intérêt, du côté ou ya toxine, terminaisons DA sont vrm dim = lésion unilat, débalance syst moteur, souris se déplacent juste dans un sens, peut quantifier le syst moteur et le débalancement du DA, peut voir comment cerveau compense manque de DA et tester des nouveaux traitement pour compenser les pertes de DA

Question 26

Comment l’activité des neurones de sortie est augmentée suite à la perte de dopamine?

Answer 26

Quand ya dénervation DA, les patrons ‘activations dans noyau sous thal est déreg, ya bouffées d’activation, agonistes des RD2 peut aider avec ça

Question 27

Comment se fait la perte d’épines dendritiques sur les

neurones du striatum?

Answer 27

MSN perdent épines dans modèle animaux de PD, y’ont moins de syn glut du cortex, projections du cortex est donc aussi débalancée
Singes traités au MPTP, perte de DA à diff endroits, proections de SN va à dorsal et VTA à ventral, ce qui est perdu en PD est les terminaisons en dorsal, ya perte des épines, dans régions ou perd le + de terminaisons DA, ya le + de pertes d’épines
Fuck les syn cortico-striées

Question 28

Comment la dyskinésie limite les effets de la dopa-thérapie?

Answer 28

Peut pas tout ramener à normale avec traitements ocq a pas juste perdu neurones qui prod le DA mais aussi les épines
Thérapies sont pas tant bonnes, avec le t mènent à dyskinésie
Au début du traitement (perdu une partie des projections DA) les DOPA marce mais avec le temps on perd + de neurones DA et aussi des épines donc DOPA peut pu bien récupérer les fctions
Causes de dyskinésies sont pas bien comprises, perte d’épines peut être une cause
Avec le t, quand donne L-DOPA on stim trop la voie directe, ya eu sursensibilisation des récept dans striatum, trop forte activité des neurones de la voie directe cause mvmts biz
Neurones DA meurent + en + avec le t donc si donne L-DOPA à qqnu qu’à perdu 90% de ses neurones DA, DOPA devra agir sur le 10% qui reste ou ira agir sur d’autres neurones comme les 5-HT, les 5HT pourront convertir L-DOPA en DA et neurones 5HT vont libérer DA donc c’est un contexte complètement anormal pcq neurones 5HT ont pas un rôle dans le ctrl du mvmt donc pourraient causer la dyskinésie

Question 29

Comment se font les perturbations de la plasticité synaptique dans la dyskinésie induite par la L Dopa?

Answer 29

En phase avancée de la maladie, les processius impliqués dans LTP et LTD pourraient être perturbés
C’est des processus imp pour le fctionnement de notre syst moteur
Injecte toxines (MPTP) donc dénerve syst DA et enregistre dans striatum dans neurones de voie directe et indirecte pendant que stim cortex et fait protocoles de LTP et LTD, dans animal normal, voit LTP et LTD dans les 2 types de neurones, quand ya animal avec lésion du syst DA, ya perte de LTP, dans voie directe, LTD est perdue dans voie indirecte, si administe L-DOPA, peut récupérer la plasticité associée à la perte de DA
Donne L-DOPA lont pour modéliser la dyskinésie, arrête traitement de L-DOPA, ya LTP dans voie directe mais pas indirecte, ya LTD dans voie indirecte mais avec protocole de LTD ya LTP dans voie directe et peut pas récupérer plasticité avec L-DOPA
Dyskinésie induite par diff causes, voie directe trop active