Drogues d'abus et neuroplasticité

Question 1

Quelles sont les composantes du système dopaminergique?

Answer 1

voie mésostritale= entre VTA et Ac pour comportement motivé, recherche récompense + nouveau
Striatum reg comportements pour récompenses qu’on est habitué
Cortex PF donne valeur à récompense, sert à imaginer futur, gère attention et jugement

Question 2

Les drogues d’abus font quoi?

Answer 2

Aug DA
Activité neurones DA VTA (qui projettent à Ac) est reg par IN GABA
Drogues peuvent enlever inhi des IN pour aug activité DA ou aug direct activité neurones DA ou bloquer recapture DA (terminaisons)

Question 3

Que fait la dopamine mésocorticolimbique? (4)

Answer 3

• DA reg plaisir pcq tout ce qui est récompensant aug DA mais même si détruit syst DA on peut ressentir plaisir
• Aug DA aide à apprendre et prédire quand récompense (fait lien entre signaux env et dispo récompense)
• DA rend récompense et signaux prédisant attrayants et aug désir pour choses
  • Attention, intégration sensorimotrice, effort

Question 4

Consommation vs addiction

Answer 4

Bcp gens consomment mais peu deviennent toxicomanes
Majorité gens qui consomment sont pas des gens avec addiction (comment peut prédire qui va devenir toxicomane)
Drogues aug DA dès 1re fois que prend mais c’est pas nécessairement une addiction (diff entre addiction et consommation)
+ consomme dans même env, + drogue aug mieux DA, env conditionne effets de drogue
Si est habitué de consommer dans un env, le simple fait de se retrouver dans l’env peut aug la DA sans la drogue

Question 5

Qu’est-ce que l’addiction? (8)

Answer 5

Un patron de consommation menant à un dysfonctionnement clinique significatif ou à une détresse
Tel qu’indiqué par 2+ de ces symptômes (DSM-V)
1. Consommation récurrente ayant des conséquences majeures sur le
travail, à l’école ou sur la famille
2. Consommation récurrente en dépit de ces conséquences
3. Besoin de doses croissantes pour obtenir l’intoxication désirée
4. Tolérance marquée à certains effets de la drogue
5. Consommation de quantités plus grandes que prévues
6. Tentatives d’abstinence infructueuses
7. Allocation démesurée de temps/ressources à la consommation
8. Envie/désir (craving) pathologique pour la substance

Question 6

L’autoadministration de coke cause quoi dans la VTA?

Answer 6

Des changements spécifiques à certaines synapses qui font que les neurones DA de la VTA répondent plus fortement à une stimulation excitatrice/glutamatergique (LTP)
Changements spécifiques à certaines syn qui font que neurones DA de VTA rép + fortement lorsque sont exci par neurones glut (comm dans syst devient + efficace)
Mesure F syn dans VTA après, stim pour activer afférences glut qui syn sur neurones VTA DA et mesure PPSE, mesure I pourté par AMPAR et NMDAR (en mettant antagonistes des diff R, isole contributions des 2 R), ya aug LTP quand ratio entre rép NMDAR vs AMPAR change, consommer coke vs nourriture a même effet LTP sur neurones DA (toutes récompenses ont mêmes effets)
Tant que animaux peuvent s’administrer récompense, peu importe récomp ya LTP

Question 7

Est-ce que la DA cause des LTP qui perdurent dans le temps?

Answer 7

Contrairement à l’auto administration de récompenses non drogues, la prise de cocaïne induit une LTP qui perdure
LTP coke reste même après 3 mois après abstinence
3 semaines d’abstinance de nourriture et sucre, LTP est pu là

Question 8

Ou projettent les neurones DA qui causent les LTP?

Answer 8

Spécifiquement projection de VTA au noyau accumbens une LTP

Question 9

Le noyau accumbens et le cortex préfrontal median (mPFC) reçoivent des projections de la VTA qui causent quoi?

Answer 9

Noyau accumbens et cortex préfrontal et d’autres régions reçoivent de VTA donc marque par rétrobilles fluo
injecte blles dans +ieurs régions qui reçoivent DA de VTA donc VTA va être fluo si projette à ces places
Mesure LTP sur projections distinctes pour voir ou LTP se trouve après coke, trouve que ya pas LTP dans neurones de VTA qui projettent sur cortex préfrontal (ratio AMPA/NMDA change), même chose pour projections SN vers striatum
Mais ya LTP qui dure longtemps après dernière exposition à coke de neurones de VTA projettant à noyau accumbens shell, veut pas dire queles autres neurones sont pas imp pour dév addiction c’est juste que plasticité commence là
La cocaïne induit de la LTP sur des neurones VTA-Nac mais pas sur des neurones VTA-mPFC
F syn glut sur neurones VTA aug (neurones + excitables) et ces neurones projettent à noyau accumbens shell donc ces syn sont + fortes

Question 10

La coke cause quoi au niveau des récepteurs?

Answer 10

La cocaïne augmente la densité de récepteurs AMPA postsynaptiques perméables au calcium
Ya LTP quand ratio rép AMPAR aug p/r à rép NMDAR donc check si ya changements dans AMPAR après consommation drogue
En t normal, ya surtout AMPAR avec s-u GluR2, ceux qui sont homomériques pour GluR1 sont perméa au Na+ et Ca2+ donc aug excitabilité
Drogues aug densité récept dans VTA et Ac
La formation de récepteurs AMPA sans GluR2 (CP-AMPA) dans l’accumbens est liée à une augmentation du désir pour la drogue et à la rechute

Question 11

Quel est le modèle de rechute dans le rat?

Answer 11

donne accès à coke, dose change
Animaux distinguent entre levier actif et inactif (appuie + sur levier qui donne drogue (choisit prendre drogue)
pour étudier rechute, met animaux dans cage mais leviers donnetn pas drogue donc nbre appuis dim, comportement rechute se voit quand animaux recommencent à appuyer sur levier actif
Signaux causant rechute: env et personnes, dispo de drogue, stress, c’est les mêmes stim qui causent rechute chez animaux
Met animux dans même env (lum et tout) animaux se remettent à appuyer mais ya pas de drogue dans levier = comportement de recherche de coke

Question 12

Que ce passe avec le désir pour la drogue dans le temps?

Answer 12

Suite à l’auto administraiton de cocaïne durant des sessions prolongées, le désir pour la drogue croît avec le temps
2 grs animaux, autoadministration 1 gr drogue, 1 gr saline
Attend 45 jr
Si ramène 1 jr + tard dans cage coke sans dispo coke, ya diff entre les 2 gr, recherche + coke si l’avait eu avant
Désir pour drogue aug avec abstinance pcq diff * après 45 jr donc programmes de désintox sont de la merde
Désir pour drogue aug avec abstinence = incubation pour désire de drogue
L’incubation du désir pour la drogue est aussi présente chez l’humain

Question 13

L’incubation du désir pour la drogue est associé à quoi?

Answer 13

L’incubation du désir pour la drogue est associé à une augmentation de la densité des sous unités GluR1 dans l’accumbens
Prend les 2 gr de rats (salin vs coke) prend cerveau 1 vs 45 jrs d’abstinence et quantifie s-u des AMPAR
Dans gr salin, peu importe duré abstinence ya pas de diff dans les s-u
Dans coke et abstinence 45 jrs ya + s-u GluR1 à surace et dans pool intracell, les autres s-u ont pas tant changé donc c’est pas juste que ya nouveaux R à surface mais que ya des nouveau AMPAR avec GluR1 à surface
Abstinence = période de plasticité acctive (t’as pris coke ya 45 jrs et ton cerveau change), les rats faisaient rien dans leurs cages pendant 45 jrs et ya pleins de trucs qui changaient dans leurs cerveaux,
Ya pas la même chose qui se passait chez gr avec récomp non drogue
Plasticité est pas juste pour les trucs imp pour l’évolution
Insertion de récept contenant slmt GluR1 et y’en a + dans le pool intracell

Question 14

Qu’est-ce qui régule la transmission synaptique dans l’accumbens après une abstinence prolongée?

Answer 14

Les récepteurs AMPA sans GluR2 régulent la transmission synaptique dans l’accumbens après une abstinence prolongée
Prend 2 gr animaux, 1 salin et 1 coke, après 30 jrs d’abstinece, prend cerveaux, tranches avec Ac, stimneurones Ac et mesure EPSC, dans conditions de base et dans conditions avec bloqueur sélectif de AMPAR sans GluR2
Dans condition saline, ya pas diff EPSC avec ou sans bloqueur pcq y’ont pas de récept sans GluR2
Chez coke, EPSC dim avec bloqueur donc normalement les AMPAR sans GluR2 participent à la rép donc oui sont fctionnels mais est=ce qu’ils jouent un rôle dans la rechute

Question 15

Qu’est-ce qui arrive si on bloque les AMPAR sans GluR2 dans l’accumbens?

Answer 15

Bloquer les récepteurs AMPA sans GluR2 présents dans
l’accumbens diminue le désir pour la drogue
Donne coke, attent 1 ou 45 jr et expose à tous les stim qui prédisent la coke et mesure entrée de museau dans trous actifs vs non mais à un gr injecte avec bloqueur, après 1 jr que donne bloqueur ou non change pas rép du museau, après 45 jrs, sans bloqueur ya + de recherche de coke et quand donne bloqueur, recherhce de coke dim donc une partie de l’aug du désir pour la coke passe par les AMPAR sans GluR2 don med qui bloquent AMPAR sans GluR2 pourraient aider à rester abstinent

Question 16

Le noyau accumbens reçoit des afférences glutamatergiques d’ou?

Answer 16

Le noyau accumbens reçoit des afférences glutamatergiques de plusieurs régions du cerveau
Dans Ac, AMPAR sans GluR2 rég désir pour drogue donc rég chances de rechute
Ac reçoit inputs DA de +ieurs régions du cerveau donc ou sont ceux spécifiques de VTA?
c’est sur projections glut du cortex préfrontal sur Ac que nouveaux AMPAR se mettent

Question 17

La consommation de cocaïne provoque l’insertion de

récepteurs AMPA sans GluR2 à quelles synapses?

Answer 17

La consommation de cocaïne provoque l’insertion de
récepteurs AMPA sans GluR2 aux synapses formées entre le mPFC et le NAc
Utilise optogénétique, utilise vecteur viral pour faire exprimer canal rhodopsine dans neurones choisis pour qu’ils deviennent excitables par lum pour pouvoir rég l’activité sélectivement d’un circuit spécifique, aug activité neurones avec lum,
Vecteur va dans 3 régions: noyau basolat de amygdale, hipp et cortex préfrontal (qui vont à Ac), met fibre optique dans Ac et mesure rép à laser et check si AMPAR qui expriment pas GluR2 sont exci
AMPAR sans GluR2 ont indice de rectification (signature électrophys) donc on est capable de savoir quand snt présents
Compare 2 gr (1 avec salin et 1 avec coke 1 mois avant), allume neurones et check rép de neurones, chechent ceux avec rectification et les voit dans cortex préfrontal chez animaux coke
Consommation coke cause insertion de ces récept aux syn entre cortex préfrontal et Ac

Question 18

Qu’est-ce que l’homéostasie glutamatergique?

Answer 18

• La régulation des niveaux extracellulaires de glutamate dans l’espace synaptique versus extrasynaptique
• Cette homéostasie régule l’activité synaptique et la
plasticité, en controllant l’accès du glutamate aux récepteurs ionotropes (AMPA, NMDA) et métabotropes (mGluR2/3, mGluR5)
1. Dans des conditions basales, le glutamate extracellulaire provient principalement de sources gliales, extrasynaptiques
2. Les mGluRs extrasynaptiques sont activés principalement par du glutamate extrasynaptique provenant de l’échangeur cystine-glutamate
3. Les iGluRs synaptiques sont activés principalement par du glutamate synaptique
4. La recapture du glutamate protège les iGluRs synaptiques d’une expostion au glutamate extrasynaptique, et protège les mGluRs extrasynaptiques du glutamate synaptique

Question 19

Chez des rats ayant consommé de la cocaïne, une ré exposition à la drogue évoque quoi?

Answer 19

Chez des rats ayant consommé de la cocaïne, une ré exposition à la drogue évoque plus de glutamate dans le Nac, et cette ré exposition provoque aussi la rechûte
Qté glut est + grande si avait consommé volontairement, glut aug pas si consommait passivement, réexposition chez consommateurs volontaires aug glut dans Ac et ça cause la rechute, se remettent à appuyer, cherchent la drogue

Question 20

Le glutamate libéré dans le NAc lors de la rechute provient d’ou?

Answer 20

Le glutamate libéré dans le NAc lors de la rechute provient du cortex préfrontal médian (mPFC)
Compare 4 gr d’aunimaux, 2 1ers consomment volontairement, 2 derniers consomment salin, jr test donne coke à tout le monde et coctail qui cause inhi dans cortex préfrontal dans 2 gr
Si avait eu coke et reôit coke jr test, ya aug glut mais pas si avait eu coke et a bloqueur dans cortex PF jr du test
Si inactive cortex PF ya pas de comportement de rechute
Quand historique de consommation reçoit coke, ya aug de glut qui cause rechute mais ça nécessite connexion intacte du cortex PF sur Ac

Question 21

Augmenter l’activité de l’échangeur cystine-glutamate

cause quoi?

Answer 21

Augmenter l’activité de l’échangeur cystine-glutamate diminue la réponse glutamatergique à une ré-exposition à la cocaïne, et diminue aussi la rechute
mesure capacité d’injection de coke de provoquer libération de glut dans Ac
2 gr nimaux, 2 autoadministre coke et 2 autoadministre saline
Donne NAC à 1 gr dans chaque gr qui aug activité échangeur cyst glut
Coke aug glut si administrait glut avant mais pas si recevait pas coke mais aug pas glut dans animaux qui recevaient coke et qui ont eu NAC le jr du test
Appuis sur le levier avant associé à coke, coke cause rechute si autoadministrait avant, rechute est aboli si recevait coke mais recoit NAC le jr du test
Aug échangeur dim l’aug de glut que coke fait et dim aussi rechute

Question 22

Les effets de l’échangeur cystéine-glutamate porte sur quoi?

Answer 22

Ces effets passent par une activation des récepteurs mGlu2/3
Éhangeur fournit glut aux réceot métabotropes extrasyn (autorécept), quand autorécept est activé, ça dim la synthèse et la libération de glut par le neurone (quand ya bcp de glut extrasyn déjà)
Donc même si ya coke, ya moins de libération de glut
Effets passent par acctivation des récept mGlu2/3
Antagoniste mGlu2/3 dim pas rechute même si donne NAC
NAC dim rechute pcq agit sur mGlu2/3, si peut pas agir sur mGlu2/3, ya pas de rechute

Question 23

Comment La consommation de drogue modifie la fonction des facteurs de croissance: le BDNF?

Answer 23

• Le BDNF favorise la neurotransmission glutamatergique
• Il régule la plasticité synaptique évoquée par l’expérience, incluant la consommation de drogue
• La consommation de drogue modifie les niveaux de BDNF
• L’activité du BDNF régule les comportements de recherche et de consommation de drogue

Question 24

Quel est l’effet du BDNF sur la transmission glutamatergique?

Answer 24

Le BDNF augmente la neurotransmission glutamatergique par des mécanismes pré et postsynaptiques
Sur la terminaison corticale: libère BDNF en granules qui lie récept pré et post
En pré active voie des MAPK et favorise exocytose de vésicules glut
Sur les neurones du NAc: En post en activant la voie PLC donc insert + AMPAR

Question 25

Quel est l’effet de la cocaïne sur le BDNF?

Answer 25

• La consommation de cocaïne et aussi l’abstinence s’accompagnent de changements dans les niveaux de BDNF dans les régions mésocorticolimbiques
• L’activité du BDNF régule les comportements de consommation et de recherche de drogue
La consommation de cocaïne modifie l’expression du BDNF dans le striatum dorsal
24h + tard, prend striatum et quantfite BDNF, si consommation restreinte, aug pas BDNF mais si consommation 6 heures ya + de BDNF
si extended consommation, les animaux aug leur consommation mais si slmt 1h, la consommation est stable

Question 26

Quelle est la source principale de BDNF?

Answer 26

Il y a du BDNF dans le système mésocorticolimbique

Source principale de BDNF dans le striatum

Question 27

Augmenter les niveaux de BDNF dans le striatum dorsal cause quoi?

Answer 27

Augmenter les niveaux de BDNF dans le striatum dorsal évoque la consommation compulsive de cocaïne
2 gr animaux consomment coke tt les jrs, 1 gr injecte dans striatum dorsale un antivirus qui aux BDNF, consommation aug comparé à animaux sans virus, consommation aug + drastiquement avec la aug artificielle de BDNF, animaux ont consommé a un pt que ça a nuit à leur santé, normallement jamais ils feraient ça (nature and evolution)
Le BDNF dans le striatum dorsal ne régule pas la
consommation modérée de cocaïne ou de nourriture
Si prend animaux qu’ont consommation modérée (1h par jr) et aug BDNF dans striatum, ça change pas la consommation qui est à la base modérée, change pas consommation modérée de coke et manip a pas d’effetsur la consommation de nourriture, slmt dans conditions qui permettent consommation patho qu eBDNF aug consommation jusqu’à être patho

Question 28

Diminuer l’activité du BDNF dans le striatum dorsal cause quoi?

Answer 28

Diminuer l’activité du BDNF dans le striatum dorsal diminue la consommation excessive de cocaïne
Dim BDNF dim la consommation de coke
Ac bloque BDNF dans striatum dorsal, le faire chez animaux avec consommation modérée ça fait rien mais dim * consommation coke chez consommation extensive
Aug BDNF est suffisante et nécessaire pour aug consommation coke
Striatum dorsal = niveaux BDNF rég très tôt

Question 29

L’incubation du désir pour la cocaïne est associé à quoi?

Answer 29

L’incubation du désir pour la cocaïne est associé à une augmentation de l’expression de BDNF
Après 1 jr d’abstinence, ya aug désir pour drogue mais pas autant que si + long, on veut voir si BDNF reg désir après abstinence
Si attend 30-90 jrs (pas si 1 jr) ya aug BDNF
BDNF aug slmt après abstinence, c’est contraire de striatum dorsal
Ya relation dans le t entre aug de désir pour drogue (risque rechute) et changements de BDNF dans ces régions
Manip de BDNF dans ces régions affecte les chances de rechute après abstinence (diff aspects de l’addiciton)

Question 30

Une augmentation de l’activité du BDNF dans la VTA favorise quoi?

Answer 30

Une augmentation de l’activité du BDNF dans la VTA favorise la rechûte
Permet auto administration 10 jrs et juste après injecte BDNF ou NGF ou slvt dans VTA, attend 3 ou 10 jrs pour voir effet sur rechute
Rechute + forte après 10 jrs vs 3 jrs, si reçoit + de BDNF, effet de rechute est + grand et NGF a pas d’Effet (spécifique au BDNF)

Question 31

Quelle est l’effet du BDNF sur les AMPAR?

Answer 31

Le BDNF augmente l’insertion synaptique de GluR1 dans le NAc
Insertion syn AMPAR sans GluR2 dans Ac rég désir pour drogue
BDNF facilite insertion syn des AMPAR sans GluR2 dans Ac
Prend animaux et donne injections dans 1 hémisphère, donne BDNF ou véhicule dans l’hémisphère injecté, mesure BDNF et phospho de ERK (qui est activé par BDNF)
Voit si BDNF peut aug densité des s-u GluR1
Dans hémisphères injectés avec BDNF ya aug de GluR1 à la surface mais pas de changements des autres s-u
Ya aug densité s-u GluR1 à surface 30 min après injection de BDNF
Le BDNF pourrait faire le lien entre l’insertion synaptique de récepteurs CP-AMPA et l’incubation du désir pour la drogue
• Durant l’abstinence il y a une forte régulation du BDNF dans les régions mésocorticolimbiques, et ceci module le désir pour la drogue
• Durant l’abstinence il y a aussi insertion synaptique de récepteurs CP-AMPA, et ceci module également le désir pour la drogue
• Le BDNF module l’insertion de récepteurs CP-AMPA