Excitotoxicité

Question 1

Qu’est-ce que l’excitotoxicité?

Answer 1

Capacité du glutamate de détruire les neurones par une transmission excitatrice prolongée.

• En condition normal, le glutamate synaptique est élevé pendant quelques millisecondes seulement.
• Si le glutamate synaptique demeure élevé, l’activation de ses récepteurs peut exciter à mort les neurones
• La mort neuronale survenant lors d’une stimulation excitotoxique peut résulter de la nécrose ou l’apoptose.

Question 2

Comment on a découvert l’excitotoxicité?

Answer 2

Glutamate de sodium donné en nourriture à des souriceaux détruisant les neurones de la rétine.
Voit que neurones de la rétine avait une déénérescence (mort)
Couches lors de dv sont + petites ou presque absentes, ya moins de noyaux et structure rétinienne est fuckée
- Région avec mort neuronale pouvant s’étendre à l’ensemble de l’encéphale.
- Cellules post-synaptiques étant beaucoup plus affectées.
- Antagonistes glutamatergiques préviennent mort neuronale

Question 3

Comment est formée la synapse glutamatergique?

Answer 3

A- Terminaison présynaptique (libération de glutamate)
B- Cellule postsynaptique (activation des récepteurs de glutamate)
C- Cellule gliale (l’absorption de glutamate); glie recapture glut et la transfo en glutamine qui est envoyée à présyn

Question 4

Comment le Ca2+ affecte l’excitotoxicité?

Answer 4

Activé récept post syn qui laisse passer Ca2+
C’est excès de Ca2+ qui cause excitotox
Dans le t, quand met glut, la conc de Ca2+ aug dans le temps
Sans glut ya pas activation des récept post syn donc ya pas de Ca2+, si ya glut, récept sont activés et conc Ca2Ç+ aug et normalement rapidement en enlève le glut mais si on le garde on continue d’activer les neurones et on a des conc de Ca2+ élevés, neurones qui ont eu du Ca2+ très élevée, un peu après ils sont morts

Question 5

Quelle est la voie moléculaire générale de l’excitotoxicité? (6)

Answer 5

Glut relâché active récept ionotropiques, Ca2+ aug

Peut aussi activer récept métabotropiques qui activent IP3 qui cause relâche de Ca2+

Si conc Ca2+ restent élevées trop longtemps, on forme radicaux libres qui agissent sur mito ou ya ROS qui seront activés et ya aussi le NOS qui va prod du NO qui prod du péroxynitrite, radicaux attaquent structures imp des cell, attaque l’ADN et peut détruire prot donc on aura mort neuronale

Trop Ca2+ affecte fction mitos qui relâche cytochrome C qui déclenche apoptose qui n’est pas réversible

Autre récept métabotropique active PLA qui prod acide arachidonique qui fait péroxydation lipidique qui déstabilise les memb qui promouvoir l’excitotox

Trop d’acide arachidonique cause infla qui exacerbe l’excitotox

Question 6

Qu’est-ce que l’apoptose?

Answer 6

• La mort cellulaire programmée est une auto-destruction cellulaire hautement et finement régulée.
• Activée en conditions normale (ex : lors du développement) ou pathologique (ex : excitotoxicité, maladies neurodégénératives).
• Implique des changements caractéristiques de la morphologie cellulaire et des voies moléculaires spécifiques (activation des caspases).
  1) Stimulus apoptotique
  2) Corps apoptotiques
  3) Signaux de reconnaissance et Phagocytose des corps apoptotiques

Question 7

Qu’est-ce que la nécrose?

Answer 7

1) Gonflement cellulaire + organelles

2) Lyse de la membrane plasmique et fonte des organelles

Question 8

Quelles sont les 2 principales voies d’induction de l’apoptose?

Answer 8

La voie des récepteurs de mort (ou voie extrinsèque): Dépend de l’activation des récept de la mort qui active caspase 8 qui active caspase 3 qui cause mort cell

La voie mitochondriale (ou voie intrinsèque): Réaction se passe et cause relâche de cyt C dans cyto qui active voie de caspases qui commence avec caspace 9 qui active caspase 3 qui une fois activée détruit ADN et cause mort cell

Question 9

Qu’est-ce que la voie des caspases?

Answer 9

Dans mito ya Bcl-2 qui joue rôle imp pour empêcher mort cell, si ya aug de Ca2+, ça inhi fction de Bcl-2 donc ça cause relâche des cyt C
Bcl-2 est dans mito, cyt C est dans les memb des mito, Bcl-2 est un inhibiteur de Bax, il les empêche de faire des dimères
Quand ya stress cell qui active voie de l’apoptose, ya dim expression Bcl-2 donc on bloque pu Bax qui pourra faire des dimères et ça fait des canaux et cyt C pourra se retrouver dans le cyto et ça active la caspase 9 qui active la capsase 3 qui une fois active, elle fragmente l’ADN donc mène vers la mort cell

Apoptose:
- Condensation de la chromatine
- Fragmentation de l’ADN
- Vesicles membranaires -> corps apoptotiques
Niveau de Bcl-2 = indicateur de apoptose (dim), Bax aug, cyt C est pu dans mito donc aug dans cyto, caspase 3 actf (clivé) aug
Niveaux de diff prot donnent indication de si cell est en apoptose

Question 10

Quelles sont les 6 causes principales de l’excitotoxicité?

Answer 10

• Ischémie (survenant le plus souvent lors d’AVC) : insuffisance d’irrigation sanguine cérébrale causant un ralentissement de l’élimination du glutamate aux synapses qui est un processus actif qui requiert de l’énergie (donc de l’oxygène et du glucose). L’élimination déficiente engendre une accumulation de glutamate aux synapses.
• Hypoglycémie : insuffisance de glucose causant un ralentissement de l’élimination du glutamate et ainsi son accumulation aux synapses (et dans l’espace extracellulaire).
• Status épilepticus : Crises intenses à répétition entrainant une libération massive et prolongée de glutamate
• Maladies neurodégénératives: sclérose latérale amyotrophique, schizophrénie, Huntington’s…. protéines défectueuses- libération massive et prolongée de glutamate dans l’espace extracellulaire.
• Lésions traumatiques : dommages physiques qui entrainent une libération massive de glutamate et insuffisance d’irrigation sanguine cérébrale causant un ralentissement de l’élimination du glutamate et inflammation avec activation gliale.
• Intoxication alimentaire : exemple de l’empoisonnement à l’acide domoïque lors d’intoxication aux fruits de mer (cible les récepteurs kaïnate) ou exposition au mercure (MeHg, HgCl2).

Question 11

Comment un AVC cause de l’excitotoxicité?

Answer 11

Ya ahérome; dépôts graisseux qui causent plaques donc dim transport de sang dans diff régions du cerveau
Lors d’AVC, ya blocage du sang qui tente d’aller aux structures neuronales dans le cerveau donc cell perdent nutriments et O2
Blocage de circulation sanguine -> Pas O2 -> Pas de respiration cellulaire aérobic - moins d’ATP -> Malfonctionnement des pompes (Ca2+ ATPase) -> aug Ca2+ -> aug Liberation glutamate augmente le taux de calcium dans les neurones -> excitotoxicité
Ya relâche glut qui affecte canaux donc y’aura + de Ca2+ post syn qui activera radicaux libres qui affectent rép infla ou mitos qui activera la voie de l’apoptose, radicaux libres fragmentent l’ADN
Ya aussi des E qui seront activées; péroxydation lipidique qui va détruire memb
Rép infla active cell dy SI qui vont tenter d’aider ou détruire les cell
Récept du glut ionotropiques, une fois activés feront rentrer ions et peuvent faire rentrer Na+, donc si ya E qui détruisent memb et ions qui rentrent, y’aura débalancement ionique et changements memb qui changera perméa memb donc sltions tentent de bouger, sltions rentrent et cause de l’oedème dans la cell = cell swelling, gonflement cell à cause du débalancement ionique et aug perméa memb donc sltion tente d’équilibrer

Question 12

Qu’est-ce que le status épilepticus?

Answer 12

Epilepsie: Caractérisée par des altérations fonctionnelles de réseaux neuronaux
Status epileptus (L’état de mal épileptique)
L’état de mal épileptique survient lorsqu’une crise se poursuit pendant plus de 30 minutes.
- Activation constant de circuit neuronaux- l’hippocampe
- Perte de transmission inhibitrice (GABAergique) dans hippocampe
- Augmentation de la transmission glutaminergique

Question 13

Comment un status épilepticus cause de l’excitotoxicité?

Answer 13

Modèle pharmaco de l’épilepsie, injecte pilocarpine qui joue sur NMDAR et récept muscariniques, affecte tout le réseau, aug trasmission glut, cause phénotype épileptique qui cause status épilepticus, lors inductionépilepsie, affecte les récept post syn
Récept GABA a les gephyrin qui les tient à la memb donc si dim gephyrine ya internalisation des récept
Dim expression de gephyrine = dim des prot d’échaffaudage = dim effet GABA, niveaux de gephyrine dim après 4-8 jrs de l’injection
Aussi les su des RGABA changent, ya dim d’expression de certaines s-u, surtout gamma et alpha 4
Moins de s=u = moins pour en mettre dans la memb et en plus on a moins de prot pour les retenir à la memb donc ya la memb post syn qui a moins de récept GABA qu’il nécessite
Inhi GABA et aug glut
C’est vrm les récept qui sont affectés lors du status epilepticus
Glut a effet + fort pcq ya moins d’inhi donc ya + de Ca2+ intra cell, si ya + de Ca2+ ya la voie d’excitotox qui est activée

Question 14

Comment la SLA cause l’excitotoxicité?

Answer 14

• Maladie neurodégénérative
• Perte des neurones moteurs
• Gènes principales impliqués dans l’ALS: SOD1, FUS, TDP-43 et C9ORF72
  Gène impliqué dans aspect antioxydant des radicaux libres
  Dans ALS, quand ya mutation dans SOD1, empêche de tamponner radicaux donc ya aug et ils affectent les transporteurs de glut (inactifs) donc + de glut reste dans fente syn + longt donc active + de récept post syn et aug Ca2+ post syn et caus excitotox
• SOD1: la principale fonction de cette enzyme est donc de protéger la cellule contre le stress oxidatif.
• Perte des transporteur de glutamate -> accumulation dans la fente synaptique.

Question 15

Comment une exposition au mercure cause l’excitotoxicité?

Answer 15

• Contaminant environnementale
• Formes: mercure élémentaire(ou métallique) (Hg0), organique (méthyle mercure- MeHg), and inorganique (Chlorure de mercure- HgCl2)
• Sources exposition: contamination de nourriture, preservatives des drogue et vaccin, amalgame dentaire, ou travail
  + aug Hg, + ya mort cell par excitotox
  (1) Inhibition du “reuptake” de glutamate par les astrocytes ainsi que l’inhibition de l’activité de glutamine synthétase
  (2) Augmentation de relâche de glutamate
  (3) Inhibition de “vesicular glutamate uptake”
  (4) Surexpression et activation des récepteurs NMDA

Question 16

Qu’est-ce qu’un TCC et sa structure neuronale?

Answer 16

• Altération(s) dans le fonctionnement du cerveau due(s) à une force externe.
• Cause principale d’invalidité et de mortalité chez les jeunes adultes.
  Dommages physiques des neurones qui affectent les syn
  Ya moins de contacts syn (moins d’épines)
  Ya aussi des gonflements à certaines places dans les cell à cause du débalancement ionique

Question 17

Quelles sont 6 conséquences des TCC?

Answer 17

Altérations du réseau :
- Diminution du nombre de synapses
- Diminution de l’arborisation dendritique
- Excitotoxicité
Dommage secondaire :
- Inflammation (Cytokines)
- Mort neuronale (nécrose ou apoptose)
Médiateurs de plasticité :
- Gène de réponse immédiate
- Gène de plasticité
- Facteur neurotrophines

Question 18

Comment les TCC causent l’excitotoxicité?

Answer 18

Cell endommagées relâchent glut, pompes ATPases sont affectées, affecte reuptake du glut, ya aussi débalacement ionique
Dommages phys affectent cell et aug glut extracell donc active + de récept et cause aug de Ca2+

Question 19

Comment l’excitotoxicité affecte l’inflammation et les cellules gliales?

Answer 19

• L’excitotoxicité cause la relâche de médiateurs inflammatoires tels les cytokines via plusieurs voies moléculaires.
• L’excitotoxicité active les cellules gliales de deux manières principales :
  -une voie directe qui dépend du glutamate et de l’activation neuronale;
  -une voie indirecte qui est induite par la neuroinflammation.
  Radicaux activent les rép infla et peuvent affecter les cell impliquées dans rép infla tels que les astro et les microglies
  Radical (stress oxy) affecte glie qui relâche molé médiateurs de infla (TNFalpha, interleukines et cytokines)
  Activation à travers neurone (directe) active radicaux qui affecte glie
  Peut aussi jouer au niveau de la barrière HE qui laisse passer des cell immunitaires qui relâchent des cytokines qui causent mort de neurones

Question 20

Comment l’inflammation peut exacerber l’excitotoxicité? (5)

Answer 20

Comment infla joue au niveau de l’excitotox: TNFalpha en lui même a des rôles ou active son récept (TNFR1) donc ya diff voies
TNF peut jouer au niveau des transporteurs du glut (EAAT ou GLT) donc affecte le glut dans la fente pcq affecte le uptake donc ya + de glut dans la fente donc affecte post syn, TNF peut aug l’action de l’E la glutaminase donc elle aug la prd de glut à partir de glutamine donc le glut est mis + vite dans les vésicules sont ya aug de la relâche
TNF peut avoir des actions post syn en jouant sur sont récept, il peut stim le traffic de AMPAR à la memb et dim celle des GABAR donc débalance les 2 types de trnsmission, il peut aussi influencer l’expression du AMPAR avec GluR2, normalement GlurR2 rend le récept imperméa au Ca2+ donc si on aug l’expression de AMPAR qui laissent passer le Ca2+ on va aug le Ca2+ post syn donc on déclenche l’excitotox

Question 21

Comment les cellules gliales sont activées?

Answer 21

Activation des trois types de cellules gliales en réponse à une injure (incluant excitotoxicité).
Induite par le glutamate extracellulaire, l’adénosine, les cytokines, chimiokines, etc.

Question 22

Qu’est-ce qui arrive si les cellules gliales sont suractivées?

Answer 22

L’activation des astrocytes et de la microglie peut aider à la récupération des fonctions neuronales.
De manière opposée, l’activation gliale peut nuire à la restauration des connexions neuronales fonctionnelles.
Il peut avoir des glies qui aident ou qui jouent un rôle dans la destruction des neurones
Activation d’astros ors D’excitotox peut aider à reprendre fction neuronale ou sinon si TNF est activée, astros mènent à + de mort neuronale

Question 23

Quels sont les différents types de guérison?

Answer 23

Ya cell souches qui suite à activation de glie, ya aug des glies, cause rép ou cell souches causent neurogenèse et prod nouveaux neurones qui peuvent prendre la fction des neurones morts, pas vue souvent chez mammi
Humains ont quiescent cell souches mais se font pas bcp activés
Au niveau périphérique, on peut avoir régénération si ya lésion
Glie facilite régénération pcq glie activée active facteurs de croissance (permet de refaire connexions)
Microglie ont fction de macrophages
Dans le SNC, si on a des lésions, des glies peuvent venir relâcher des sub qui inhi la croissance de l’axone vers la cible donc ya une cicatrice qui bloque la croissance

Question 24

Quels sont 3 types de neuroprotection?

Answer 24

Puisque les neurones sont précieux, de nombreux mécanismes existent pour les protéger, entre autres :

• Mécanismes de rétroaction directement à la synapse (ex : inactivation ou internalisation des récepteurs, diminution de la relâche en pré-synaptique).
• Activation de la ‘unfolded protein response’ (suite à stress réticulum endoplasmique, impact sur synthèse protéique; Atf4, Atf6, Xbp)
• Activation des facteurs neurotrophiques: impliqués dans la neuroprotection et dans la plasticité neuronale.

Question 25

Qu’est-ce que le mécanisme de rétroaction directement à la synapse?

Answer 25

Cible les syn si elles commencent à avoir trop d’info, neurones tentent de contrer cette suractivation en coupant la synPour couper la syn, le neurone coupe les molé d’adhésion syn, coupe la neuroligine qui connecte avec la neurexine présyn
Ya mécanisme déclenché par la transmission prolongée qui coupe donc les neurones sont pu connectés donc on empêche la surélévation des niveaux de Ca2+ post syn
cascade de r qui arrive pour couper la syn, une fois NMDAR activé, active ADAM10 qui peut jouer au niveau du complexe neurexine neuroligine, il clive neuroligine et gamma sécrétase peut aussi cliver pour éliminer la neuroligine donc on élimine la connexion à cette syn
Dans le modèle de l’épilepsie, y ace mécanisme de protection qui est activé donc s’il peut pas récupérer la fction neuronal et l’apoptose est déclenchée, on perd des neurones mais si on peut déclencher ce mécanisme de protection, on sauvera des neurones
Normalement, neuroligine memb reste à la syn donc y’aura pas de diff entre la fraction memb et la fraction soluble, si on a le mécanisme de protection, on aura + de neuroligine soluble et une dim de la fraction memb
Si arrive pas à protééger à long terme, il y aura de la mort neuronale

Question 26

Qu’est-ce que le mécanisme de UPR?

Answer 26

Se passe dans le RE, caus stress ER, fction est de voir les prot qui sont mal repliées (lors de maladies neurodégénératives) qui affectent la fction cell, on essaie de retirer le mal repliement de la prot, ya 3 activations globales: dim de la transcription (dim expression), aug trans de gènes chaperonnes qui adent au repliement des prot, active E ERAD qui aide avec le stress oxy aug molé antiooxy mais aide génome pour aug trans de molé pour aider la fction (ex. neurotrophiques)
Quand ya prot mal repliées, ya ER stress qui est aussi relié au stress oxy
On veut rétablir l’homéostasie au niveau du RE, si on rétablit pas l’homéostasie, on va aller vers l’apoptose
UPR active 3 voies: PERK qui oue au niveau génomique ou CHOP (gènes chaperonnes), si on peut pas activer CHOP, on activera l’apoptose
Ya activation de 3 voies: PERK, IRE1 et ATF6 qui active ATF6, ERAD ou CHOP
Modèle génétique de ALS, mutation de TDP43, cause paralysie dans le temps, utilise diff molé connues pour activer les voies UPR donc tente de rétablir le malrepliement des prot,
3 drogues permettent de réduire le taux de paralysie, UPR active trans de gènes de chaperonne qui aident à la dim de malrepliement
Si mute IRE1, on a pas de neuroprotection, ya paralysie
Si mutation causant ALS, ya drogues qui peuvent sauver paralysie mais on peut pas sauver la paralysie si ya mutation causant ALS et une mutation de IRE pcq y’aura pas de neuroprotection

Question 27

Pourquoi on active des facteurs neurotrophiques?

Answer 27

Molé aident à la formation de circuits lors du dév et aident la plasticité syn, jouent sur récelt TK qui activent voies de survie et de différenciation, etc
- Servent à la formation des circuits nerveux car rôle dans formation des neurites et synapses.
- Impliquées dans la plasticité
Si ya phénomènes qui causent neurones à devenir dysfctionnels, est-ce que facteurs neurotrophiques peuvent aider

Question 28

Comment la transcription de gènes est affectée lors d’un AVC?

Answer 28

Lors d’AVC, ya niveau de BDNF aug sa trans pour promouvoir la plasticité mais expression re dim après
Dans modèle d’ischémie, ya aug BDNF
BDNF et NT-3, protègent les neurones de l’hippocampe neurones de la mort cellulaire induit par glutamate
BDNF augment le niveau de Bcl-2 et protège la fonction des mitochondries