Fysiologi - Binyren (med cortisol og aldosteron) Flashcards
Gør kort rede for den kliniske betydning af mangel på 21 α-hydroxylase (P450c21).
Mangel på 21 α-hydroxylase fører til adrenal hyperplasi og hos kvinder har tillige en viriliserende effekt, det vil sige, omstemmer kvindens kønspræg i mandlig retning.
Angiv de 3 zoner i binyrebarken og benævn hvilken/hvilke steroid hormoner, som syntetiseres i de 3 zoner, samt hvilke enzymer, der er unikke for zonerne (ikke udtrykkes i alle zonerne).
Binyrebarken er opdelt i 3 zoner:
Zona glomerulosa:
- Denne zone mangler 17 α-hydroxylase men udtrykker aldosteron synthasen(CYPIIB2):
- Danner mineralokortikoider især aldosteron
Zona faciculata:
- Mangler aldosteron synthasen men udtrykker 17 α-hydroxylase (17,20 desmolase /17,20 lyase fra B&B og B&L):
- Danner glukokortikoider som kortisol og DHEA
Zona reticularis:
- Mangler aldosteron synthasen men udtrykker 17 α-hydroxylase (17,20 desmolase/17,20 lyase fra B&B og B&L):
- Danner DHEA (androgener) og cortisol
Gør kort rede for den kliniske betydning af mangel på 21 α-hydroxylase(CYP21A2, P450c21)
Mangel på 21 α-hydroxylase fører til adrenal hyperplasi og hos kvinder har tillige en viriliserende effekt, dvs. omstemmer kvindes kønspræg i mandlig retning (androgenital syndrom).
Binyrebarken
Redegør kort for, hvorfor en person med Addisons sygdom er mørklødet (specielt gummer og bøjefuger) og angiv, hvilke andre symptomer, der kan observeres hos en person med Addisons sygdom
- En person med Addison sygdom lider af glukokortikoidmangel.
- Dette fører til et markant øget niveau af cirkulerende ACTH som frigives fra de kortikotrofe celler i adenohypofysen.
- ACTH dannes ud fra pre-prohormonet POMC (pro-opio-melano-cortin) og indeholder også alfa-MSH sekvens (α-Melanocyte-Stimulating Hormone), som i høje koncentrationer kan binde til melanocortin 1 (MC1R) receptoren i melanocytterne og forårsager derved hyperpigmentering.
- (MC1R aktiveres normalt af gamma-MSH som dannes i keratinocytterne i huden ved UV-bestråling.)
- Andre symptomer inkluderer fald i blodskukker, kvalme og opkast, træthed, hypotension som ubehandlet kan resultere i død.
- (Det er fint hvis de studerende kan nævne 2-3 symptomer. Kernen i spørgsmålet er effekten af øget ACTH sekretion).
Angiv en mulig behandling lægen vil overveje når han modtager en patient med binyrebarkinsufficiens.
- Mulig akut behandling i.v. behandling med isotonisk NaCl eller 5% dextrose i isotonisk saltvand og hydrocortison eller dexamethason (syntetisk cortisol).
- Eventuel gives glukose i.v. hvis patienten lider af hypoglykæmi.
- (Ved længerevarende behandling tilførsel af syntetisk glukokortikoid og mineralokortikoid)
Binyrebarkhormon
En 70-årig kvinde går til lægen, fordi hun i den sidste måned har følt sig svækket. Specielt om morgenen har hun haft ømme muskler i arme og ben. Adspurgt svarer hun, at hun ikke har ændret sine daglige vaner. Blodprøverne viser et forhøjet niveau af C-reaktiv protein og hun har øget blodsænkning, som begge er et udtryk for en betændelsestilstand.
På mistanke om, at patienten lider af muskelgigt (Polymyalgia rheumatica), som er en betændelsestilstand i bindevævet, der omgiver arterierne i musklerne, ordinerer lægen prednisolon (20 mg/dag), som er et glukokortikoid. Behandlingsvarigheden med prednisolon vil være lang (typisk 1-2 år) for at bekæmpe muskelgigten.
2. Tegn, hvorledes kortisol sekretionen er reguleret fra hypothalamus og hypofysen, og angiv eventuelle ændringer i reguleringen under behandling med prednisolon.
En 15-årig dreng har svær astma og har derfor gennem længere tid været i behandling med prednison i inhalator (et syntetisk glukokortikoid præparat; 0,125 mg/kg per dag). Drengen går til lægen for få udskrevet en creme til de strækmærker, han har udviklet på maven. Her ses tydelig fedtaflejringer omkring maveregionen. Til gengæld er hans arme meget tynde, og han har en lav højdevækst i forhold til sin alder (150 cm).
1. Redegør kort hvorledes hans behandling kan påvirke hans kropssammensætning, med fokus på knogler, muskler og fedtvæv
- Prendisone er et glukokortikoid.
- Glukokortikoiderne hæmmer de knogleopbyggende osteoblaster.
- Længerevarende behandling med glukokortikoider kan hæmme længdevæksten hos børn.
- Glukokortikoider stimulerer til øget proteolyse (katabolisme), hvilket kan forklare hans tynde arme.
- Den karakteristiske fedtaflejring omkring abdomen, som ofte ses hos patienter med glukokortikoid overskud, skyldes en omfordeling af fedtdepoter og en øget appetit.
Angiv, hvor aldosteron dannes, og hvorledes aldosteronsekretionen er reguleret.
- Aldosteron dannes i binyrebarkens zona glomerulosa celler.
- Aldosteronsekretionen stimuleres af angiotensin II, og af en øget plasmakaliumkoncentration, og af ACTH stimulering
Gør kort rede for 3 mekanismer som regulerer aldosteronsekretionen fra zona glomerulosaceller i binyrebarken.
A)
- Renin- angiotensin systemet: renin secerneret fra nyrernes juxtaglomerulære celler stimulerer syntensen af angiotensin II, Angiotensin II stimulerer sekretionen af aldosteron
B)
- En stigning i plasma kalium koncentationen, depolariserer plasmamembranen og aktiverer spændingsafhængige calcium kanaler og øger dermed aldosteron sekretionen
C)
- ACTH stimulerer syntese og sekretion af aldosteron
Definér begrebet adrenarche.
En øgning af binyrebarkens androgenproduktion i pubertetens første fase.
(Bemærk: spørgsmålet har været stillet før men svarene var elendige.)
Cushings syndrom
Gør kort rede for de almindeligste symptomer, som opstår hos personer med langvarig overproduktion af kortisol (Cushing’s syndrom) eller ved overdosering med glukokortikoider, fx prednisolone
Angiv en grund til, at zona glomerulosa danner mineralokorticoider snarere end glukokortikoider.
Forklaringen herpå er, at disse celler mangler 17 α-hydroxylase (P450c17), derfor omdannes pregnenolon til progesteron af 3 β-HSD, og progesteron til 11-deoxycorticosteron af 21 α-hydroxylase (P450c21).
Redegør kort for hvordan sekretionen af noradrenalin og adrenalin reguleres
- De præganglionære sympatiske fibre til binyremarven går helt ud til chromaffincellerne, der er embryologiske analoger til de postganglionære fibre.
- Ved nervestimulering secerneres adrenalin direkte til blodet.
- Transmitterstoffet er acetylcholin.
- Det virker gennem receptorer af nikotintype, åbner spændingsafhængige Ca2+-kanaler og sætter gang i en exocytotisk proces.
Beskriv, hvorledes den pågældende hormonakse er reguleret under normale fysiologiske forhold
- Hypothalamus secernerer kortikotropin releasing hormon (CRH) som binder til receptorer på plasmamembranen på de kortikotrofe celler i adenohypofysen, der via en intracellulær kaskade (Gs-protein koblet receptorer, øger cAMP og PKA aktiveres) øger syntesen og secerneringen af ACTH (Adrenokortikotropt hormon).
- ACTH binder til receptorer på overfladen af binyrebarken og stimulerer (Gs-koblet receptor, øger cAMP og PKA aktiveres) til syntese af cortisol (og aldosteron).
- Cortisol udøver sin biologiske effekt og udøver negativ feedback hæmning på secerneringen af CRH fra hypothalamus og ACTH fra adenohypofysen via binding til sin GR-receptor som findes i cytosol og som ved aktivering translokeres ind i kernen.
Mineralokortikoid receptoren (MR) har samme affinitet for cortisol og aldosteron.
Det cirkulerende niveau af cortisol er 50-200 μg/L blod og cirkulerende aldosteronniveau er 20-80 ng/L blod.
Beskriv kort hvorledes aldosteron udøver sin effekt i på aldosterons målceller som i f. eks. Nyrens samlerørsceller.
- I aldosteronsmålceller findes ensymet 11 beta-dehydrogenase som omdanner cortisol til kortison som har langt lavere affinitet for MR receptoren.
- Aldosteron er et steroid hormon som binder til sin MR receptor inde i cytosollet.
- Ved binding af aldosteron translokeres MR receptoren ind i kernen, hvor MR danner en homodimer som binder til sit responselement og stimulerer til transkription af aldosterons målgener som f.eks ENaC, Na-K- pumpen og Na-K-2Cl cotransporter
En 35 årig kvinde bliver indlagt med symptomer på hyperaldosteronisme med et blodtryk på 155/96 mmHg og en plasma kalium koncentration på 3,4 mM. Hun fortæller lægen at hun elsker lakrids og indtager mindst en pose lakrids om dagen, men ellers indtager hun en normal sund og varieret kost.
Gør kort rede for en mulig årsag til hendes symptomer på hyperaldosteronisme (med forhøjet blodtryk og hypokalæmi).
- Indtages store mængder af lakrids hæmmes enzymet 11beta-dehydrogenase-2 (11B-HSDII), derved forekommer der en nedsat eller ingen inaktivering af cortisol i aldosteronsmålceller og cortisol vil blinde og aktivere MR.
- Laurits: Lakrids indeholder Carbenoxolone, der inaktiverer 11B-HSDII
- Da cortisol findes i langt højere mængder end aldosteron vil cortisols aktivering føre til symptomer som svarer til hyperaldosteronisme.
- En anden årsag kan også skyldes adrenal carcinoma eller bilateral adrenal hyperplasia som begge kan føre til overdrevet aldosteron produktion.
- Redegør kort for, hvorfor det er vigtigt at lægen opsamler en døgnurin fremfor en spoturinprøve, og angiv hvorfor lægen beder om 2 døgnurinprøver med 1 uges mellemrum for at bestemme cortisolniveauet
- Angiv en mulig behandling af patienten
2.
- ACTH frigives pulsativt og er underlagt døgnvariationer med største peak i morgentimerne.
- Derudover påvirkes ACTH af et fald i blodglukose, stress etc. vil udløse mere ACTH secernering.
- Da cortisol stimuleres af ACTH vil cortisol følge disse ændringer som ses i ACTH.
- For at få et indblik i det generelle cortisol niveau bestemmes cortisol i 2 forskellige urinprøver.
3.
- Adenomet fjernes kirurgisk, og derefter gives hun glukokortikoid substitution med
- f.eks. hydrokortison, initialt i høje doser, herefter en vedligeholdelsesdosis (2/3 dele om morgen og 1/3 om eftermiddagen).
- Beskriv kort, hvordan cortisol er reguleret under normalfysiologiske forhold
- Ved forskellige stimuli frigives corticotropin releasing hormon(CRH) fra hypothalamus, denne transporteres via det portale karsystem til adenohypofysen, hvor CRH binder til sin receptor (Gs-koblet) og stimulerer til syntese og sekretion af ACTH fra de cortikotrofe celler i adenohypofysen.
- ACTH binder til sin receptor (Gs-koblet) på binyrebarken og stimulerer syntesen af cortisol. Cortisol feedback hæmmer sekretion af CRH og ACTH.
Redegør kort ud fra mandens symptomer.
Hvilken hypothalamus-hypofyse-hormonaske, der kan være en forstyrrelse i og begrund dit svar.
- Den 21-årig døjer med ledsmerter, nedsat muskelkraft, hypotension, kvalme og svimmelhed, øget salt trang og mørklødet hud.
- Dette kunne tyde på at manden lider af Addison sygdom.
- Altså for lidt cortisol og aldosteron, hvilket kan forklare de mange symptomer.
- Hypotension og svimmelhed, trang til salt: skyldes mangel på aldosteron, da aldosteron er vigtig for reabsorptionen af natrium og dermed vigtig for opretholdense af ECV.
- Mathed og træthed, kan skyldes lavt blodsukker grundet manglende kortisol (nedsat glykoneogenese, manglende optag af glukose, manglende appetit).
- Kvalme og opkast kan skyldes nedsat effekt af fordøjelsesenzymerne i GI.
- Den mørklødede hud kan skyldes, at ACTH aktiverer melanocortin1 receptorerne på melanocytterne
Beskriv, hvorledes aldosteron udøver sin effekt på sine målceller.
- Aldosteron udøver sin effekt i sine målceller ved at binde til mineralokortikoidreceptoren i cytosollet, receptoren translokeres ind i kerne hvor den danner en homodimer som binder til sin genkendelsessekvens og øger transkriptionen af sine targets.
- F. eks. ENaC, Na-K- pumpen i nyren (ikke pensum: nyrens samlerør).
- Ved indsættelse af disse kanaler reabsorberes natrium på bekostning af kalium.
En læge behandler en patient med et forhøjet cirkulerende niveau af cortisol i blodet. Lægen mener, der er tale om en cortisol-secernerende adrenal tumor, som ikke responderer på normal endokrin regulering. Lægen bestiller en dexamethasonstest. Dexamethason er et syntetisk glukokortikoid, der virker som cortisol, men er mere potent. Ved en dexamethasonstest indgives en stor dosis dexamethason (2 stk. tabletter à 50 mg) ved midnat og cortisolkoncentrationen måles den efterfølgende dag kl. 8 om morgenen.
Skitser blodets cortisol koncentration over en 24 timers periode for en normal rask person.
- Figur 31.7 (R&B) og figur 49.5 (B&B).
- Det forventes at den studerende angiver cortisols døgnvariation med højest plasma koncentration om morgen.
- Eksakte koncentrationer forventes ikke.
Angiv hvilken sygdom du mener lægen mistænker, og redegør for dit svar
- Der er højst sandsynligt tale om Cushings syndrom forårsaget af en cortisol secernerende adenom i binyrebarken som ikke respondere på dexamethason suppression.
- Hendes symptomer med oppustede kinder (pga. subkutane fedtaflejringer i kinderne).
- Ligesom striae på maven samt øget fedtaflejringer i abdomen er typiske tegn på forøget cirkulerende cortisol.
- Hendes aftagne muskelstyrke kan også forklares med øget cirkulerende cortisol som har en katabolsk effekt på muskelvævet
- Med baggrund i anamnese og målte blod-/serumværdier, redegør for, hvilken sygdom der kan være tale om
- Kvinden lider af Cushings sygdom, sandsynligvis forårsaget af et ACTH-producerende adenom.
- Hendes høje blodglukose skyldes det forhøjede niveau af cortisol, der øger lipolysen og proteolysen i fedt og muskler , samt hæmmer glukoseoptagelsen i disse væv.
- Dette kan ligeledes forklare hendes nedsatte muskelkraft pga. den aftagende muskelmasse.
- Hendes øgede kropsbehåring kan skyldes en øget DHEA produktion grundet den forhøjede ACTH produktion, som fører til hirsutisme.
En ud af 7000 personer har mutationer i binyrens 21-hydroxylase enzym(CYP21). Disse mutationer fører i visse tilfælde til en nedsat funktion eller komplet non-funktionelt 21-hydroxylase aktivitet.
Forklar kort hvorledes mangel på 21-hydroxylase i binyrerne vil påvirke binyrernes steroidsyntese.
- Mangel på 21 hydroxylase vil føre til en nedsat produktion af cortisol, cortikosterone og aldosteron i binyrebarken.
- Dette fører til et fald i cirkulerende cortisol og aldosteron.
- Ved et fald i cirkulerende cortisol øges sekretionen af ACTH fra hypofysen.
- ACTH binder til sin (melaocortin 2) receptor i binyrebarken (som ved aktivering øger det intracellulære niveau af cAMP og PKA aktivitet).
- ACTH’s virkning på binyrebarken øger aktiviteten af enzymerne involveret i steroid syntesen (f.eks. StAR) samt til nydannelse af disse enzymer.
- Derudover øger ACTH antallet af LDLR receptorer og HMG-CoA reductase (danner de novo cholesterol ud fra acetyl-CoA) og dermed cholesterol den cellulære tilgængelighed.
- Da 21-hydroxylases ikke fungerer omdannes pregnenolone til androgen produktion (DHEA) som bliver unaturlig abnorm.
- Hos kvinder fører 21 hydroxylase defekter til øget virilitet og maskularisering med f. eks. øget kropsbehåring og skægvækst.
- I nogle tilfælde kan magel på aldosteron føre til tab af natrium, dehydrering, vaskulær kollaps og død, hvis personen ikke behandles.
Angiv, hvilke hormoner du vil anbefale lægen at bestemme i en blodprøve for at fastslå den mistænkte diagnose og angiv om du forventer, at disse hormoner vil være øget eller hæmmet i forhold til normal fysiologiske forhold.
- Manden har sandsynligvis en nedsat binyrebark funktion.
- Det vil være hensigtsmæssigt at måle
- kortisol, som vil forventes at være nedsat
- aldosteron som forventes at være nedsat
- ACTH som forventes at være øget
- blod glukose-koncentrationen som forventes at være lav.
En 15-årig dreng har svær astma og har derfor gennem længere tid været i behandling med prednison i inhalator (et syntetisk glukokortikoid præparat; 0,125 mg/kg per dag). Drengen går til lægen for få udskrevet en creme til de strækmærker, han har udviklet på maven. Her ses tydelig fedtaflejringer omkring maveregionen. Til gengæld er hans arme meget tynde, og han har en lav højdevækst i forhold til sin alder (150 cm).
2. Tegn hvorledes kortisol sekretionen er reguleret fra hypothalamus og hypofysen.
