Farmakologi - Serotonin og dopamin

Question 1

Parkinsons sygdom er en neurologisk lidelse, som skyldes mangel på dopamin på grund af svind af dopaminproducerende nerveceller i hjernens basalganglier.

1. Angiv syntesevejen og opbevaring af dopamin.

Answer 1

• Dopamin dannes ud fra aminosyren tyrosin, som optages fra blodet.
• Tyrosin bliver hydroxyleret til levodopa, som derefter bliver dekarboxyleret til dopamin, som herefter indlejres i vesikler

Question 2

Der findes andre celletyper i organismen, hvor dopamin bliver videreomdannet til to andre katekolaminer.

2. Angiv:

• a) hvilke to katekolaminer, der er tale om,
• b) i hvilke celletyper syntesen foregår og
• c) hvilke enzymer og synteseveje, der er involveret i dannelsen af de to katekolaminer.

Answer 2

• Noradrenalin og adrenalin.
• Det foregår dels i
  
  • binyremarvens kromaffine celler
  • i det 2. neuron i det sympatiske nervesystem
  • i noradrenerge/adrenerge neuroner i CNS
• Dopamin kan videreomdannes ved hjælp af enzymet dopamin-beta-hydroxylase til noradrenalin som derefter bliver metyleret ved hjælp af enzymet fenyletanolamin N-metyltransferase

Question 3

Levodopa i kombination med en dekarboxylasehæmmer udgør hovedhjørnestenen i den medikamentelle behandling af Parkinsons sygdom.

3. Redegør for rationalet for denne kombinationsbehandling.

4. Angiv virkningsmekanismen for 3 andre typer af lægemidler, der også benyttes ved behandling af Parkinsons sygdom

Answer 3

3.

• Rationalet for levodopa i kombination med en dekarboxylasehæmmer er, at levodopa er stort set uden perifere bivirkninger (i modsætning til dopamin), at levodopa i modsætning til dopamin passerer blod-hjernebarrieren, og at dekarboxylase hæmmeren er nødvendig for at forhindre perifer dekarboxylering

4.

• Hæmning af monoaminoxidase B (MAO-B), dopamin agonisme og hæmning af catekolamin metyl transferase (COMT)
  
  • Laurits: Dopamin agonister: Bromokriptin og Apomorfin

Question 4

Behandling med levodopa kan udløse psykoser, og antipsykotiske lægemidler mod bl.a. skizofreni kan udløse bivirkninger, som er svære at skelne fra symptomerne ved Parkinsons sygdom.

5. Angiv forklaringen herpå.

Answer 4

Dopamin hyperaktivitet kan udløse psykoser og alle antipsykotika er antagonsiter for dopamin D2 receptorer

Question 5

Lægemidlet mirtazepin (Remeron®) er et antidepressivum, som er en antagonist for 5-HT2autoreceptoren.

Angiv definitionen på en ”antagonist”

Answer 5

• En antagonist er et stof, som binder sig til en receptor uden at fremkalde en endogen effekt.
• En antagonist blokkerer den naturlige ligands binding og ophæver dermed dennes virkning

Question 6

Lægemidlet mirtazepin (Remeron®) er et antidepressivum, som er en antagonist for 5-HT2autoreceptoren.

Redegør for den cellulære lokalisation af 5-HT2 autoreceptorer, den naturlige ligand samt betydningen af disse for serotoninindholdet i synapsespalten

Answer 6

• 5-HT2 autoreceptorer er som andre autoreceptorer lokaliseret præsynaptisk, og har ligesom andre autoireceptorer den fra neuronet frisatte neutransmittor som sin naturlige ligand, dvs serotonin.
• Virkningen af serotonins binding til 5-HT2 receptoren er, at yderligere frisætning af serotonin fra det præsynatiske neuron reduceres

Question 7

Lægemidlet mirtazepin (Remeron®) er et antidepressivum, som er en antagonist for 5-HT2autoreceptoren.

Angiv virkningen af mirtazepin på den serotonerge neurotransmission

Answer 7

Mirtazepin øger serotoninindholdet i synapsen, og øger dermed den serotonerge neurotransmission

Question 8

Lægemidlet mirtazepin (Remeron®) er et antidepressivum, som er en antagonist for 5-HT2autoreceptoren.

Angiv 3 andre molekylære virkningsmekanismer (udover 5-HT2 antagonisme), hvorved lægemidler kan have den samme nettovirkning på serotoninindholdet i synapsespalten som mirtazepin.

Answer 8

• a) øget frisætning af serotonin fra vesikler
• b) hæmmet reuptake af serotonin ved hæming af serotonintransporteren
• c) hæmning af MAO-A

Question 9

Serotonin syntese

1. Serotonin syntetiseres ud fra en aminosyre. Hvilken af nedenstående er den korrekte?

• a. Tyrosin
• b. Fenylalanin
• c. Tryptofan
• d. Serin
• e. Threonin

Answer 9

1. c

Question 10

Serotonin uden for centralnervesystemet

2. Uden for centralnervesystemet findes de største mængder af serotonin i:

• a. De røde blodlegemer
• b. De hvide blodlegemer
• c. Hepatocyter
• d. Galdegangsepitelceller
• e. Enterokromaffine celler i mavetarmkanal

Answer 10

2. e

Question 11

Serotonerg neurotransmission

3. Den serotonerge neurotransmission forstærkes af lægemidler, som:

• a. Er antagonister for serotonin autoreceptorer
• b. Øger aktiviteten af monoamin oxidase A
• c. Øger aktiviteten af monoamin oxidase B
• d. Hæmmer katekolamin-O-metyl transferase (COMT)
• e. Stabiliserer de vesikler, som serotonin opbevares i, i det præsynaptiske neuron

Answer 11

3. a

Question 12

Direkte påvirkning af serotoninreceptorer

Ergotisme eller “Sankt Antons Ild” var en hyppigt forekommende tilstand I Middelalderen, og sygdommen skyldtes indtagelse af rug, som var inficeret med svampen claviceps purpura(“Meldrøjer”), som producerer store mængder af alkaloider og især stoffet ergotamin. Ergotamin er en partiel agonist af 5-HT1B receptoren.

4.Hvilket af nedenstående udsagn er helt korrekt?

• Ergotamin anvendes fortsat ved migræne, fordi stoffet medfører dilatation af de intrakranielle ekstracerebrale kar
• Ergotamin anvendes fortsat ved migræne, fordi stoffet medfører kontraktion af de intrakranielle ekstracerebrale kar
• Hos patienter med dårligt kredsløb i underekstremiteterne på grund af åreforkalkning er det rationelt at injicere ergotamin i arteria femoralis for at fremkalde kardilatation
• Ergotamin modvirker dannelse af blodpropper, fordi ergotamin hæmmer optag af serotonin i blodpladerne
• Ergotamin øger tendensen til blodpropper fordi optagelsen af serotonin i blodpladerne nedsættes

Answer 12

4. b

Question 13

Serotonin er en neurotransmitter, som også er et lokalt hormon i tarmen og en regulator af blodpladernes aggregationsevne.

Hvilken af nedenstående legemsfunktioner er reguleret af serotonin som neurotransmittor?

• a. Søvn og døgnrytme
• b. Stemningsleje
• c. Appetittregulation og fødeindtagelse
• d. Kropstemperatur
• e. Alle ovenstående: a), b), c) og d)

Answer 13

6. e

Question 14

erotonin receptorer

Hvilket af nedenstående udsagn er helt korrekt?

• a. LSD (lysergsyrediætylamid) fremkalder hallucinationer, fordi stoffet er en 5-HT2receptorantagonist
• b. Triptaner er antimigrænemidler, som er antagonister for 5-HT1B/1D receptoren
• c. 5-HT3 receptoren er en G-proteinkoblet 7TM receptor
• d. 5-HT3 receptor antagonister modvirker kvalme
• e. Selektive Serotonin Optagshæmmere (SSRI) er også agonister for 5-HT2 receptorer

Answer 14

7. d

Question 15

Serotonin
Selektive serotoninreuptake inhibitorer (SSRI) og tricykliske antidepressiva (TCA) er to lægemiddelgrupper, som hæmmer serotonin-transporteren (SERT), hvorved den serotonerge neurotransmission øges.

Redegør kort for mekanismen, hvorved SSRI og TCA øger den serotonerge neurotransmission

Answer 15

SSRI og TCA hæmmer den præsynatisk lokaliserede SERT hvorved reuptake af serotonin i den præsynaptiske neuron nedsættes og indholdet af serotonin i synapsespalten øges.

Question 16

Serotonin
Selektive serotoninreuptake inhibitorer (SSRI) og tricykliske antidepressiva (TCA) er to lægemiddelgrupper, som hæmmer serotonin-transporteren (SERT), hvorved den serotonerge neurotransmission øges.

Angiv andre virkningssteder og virkningsmekanismer, hvorved lægemidler kan få virkningen af naturligt serotonin til at øges.

Answer 16

a)

• Serotoninsyntesen kan øges ved at give patienten tryptofan

b)

• Der findes lægemidler, som frisætter serotonin fra vesiklerne (fx Tramadol)

c)

• Antagonisme af præsynaptiske 5-HT2 receptorer vil øge frisætningen fra det præsynaptiske neuron

d)

• Hæmning af MAO-A

Question 17

Tricykliske antidepressiva (TCA) hæmmer serotonin transporteren (SERT).

5. I hvilket af nedestående udsagn er alle dele helt korrekt?

• a. TCA hæmmer den enzymatiske nedbrydning af serotonin
• b. TCA hæmmer indlejringen af serotonin i præsynaptiske vesikler
• c. SERT er en autoreceptor for serotonin, og TCA øger frisætningen af serotonin ved at hæmme SERT
• d. TCA øger mængden af serotonin i synapsespalten ved at hæmme reuptake af serotonin
• e. TCA nedsætter mængden af serotonin i synapsespalten ved at hæmme reuptake af serotonin

Answer 17

5. d

Question 18

Dopamin

”Restless Legs Syndrome (RLS)” er en godartet tilstand karakteriseret ved behovet for at bevæge underekstremiteterne som følge af ubehagelige fornemmelser i disse. RLS forværres i hvile og symptomerne mindskes eller forsvinder eventuelt, når benene bevæges. Der er en typisk døgnvariation og tilstanden er værst om aftenen. Årsagen til RLS er ukendt, men det menes, at dopaminsystemet og især striato-nigrale system spiller en central rolle ved lidelsen.

Redegør kort (max 10 linjer) for syntese, oplagring, frisætning og fjernelse af dopamin

Answer 18

• Tyrosin optages fra blodet og bliver hydroxyleret af enzymet tyrosinhydroxylase til dopa, som dekarboxyleres til dopamin, som derefter indlejres i vesikler i den præsynaptiske nerveende.
• Indholdet af dopamin udtømmes i synapsespalten ved en elektrisk impuls.
• Frisætningen af dopamin nedsættes ved binding af dopamin til præsynaptiske autoreceptorer.
• Dopamin bortskaffes ved enzymatisk nedbrydning ved hjælp af enzymerne katekolamin-O-metyl transferase (COMT) og monoamin oxidse type B (MAO-B).
• Endvidere transporteres dopamin tilbage fra synapsespalten ved hjælp af dopamintransporteren

Question 19

Dopamin

Angiv inddelingen af dopaminreceptorer og angiv hvilken af de 4 hovedreceptortyper, dopaminreceptorerne tilhører

Answer 19

Dopamin inddeles i de D1-lignenede og i de D2-lignende, som er G-proteinkoblede receptorer (GPCR)

Question 20

Dopamin

Angiv perifere og centrale fysiske og psykiske legemsfunktioner, der påvirkes af dopamin

Answer 20

Centrale virkninger:

• motorik, adfærd, endokrin, kvalme.

Perifere virkninger:

• inotropi og renal vasodilation

Question 21

Dopamin

Betydningen af dopaminsystemet for RLS understreges af, at dopaminagonister mindsker symptomerne.

Angiv definitionen på en ”dopaminagonist”

Answer 21

En dopaminagonist er et stof, der binder sig til en dopaminreceptor og fremkalder samme virkning som, når dopamin binder sig

Question 22

Dopamin

Dopaminsystemet spiller en væsentlig rolle for en lang række sygdomme inkl. RLS (Restless Legs Syndrome), som man derfor også behandler med lægemidler, der påvirker den dopaminerge neurotrasmission.

Angiv det molekylære angrebspunkt for mindst 3 af disse lægemidler, samt angiv, hvilken sygdom stofferne gives i mod

Answer 22

a) syntesen af dopamin øges af indgift af l-dopa (Parkinsons sygdom),
b) MAO-B
c) COMT-hæmmere nedsætte nedbrydningen af dopamin (Parkinsons sygdom),
d) frisætningen øges af amfetamin (misbrug),
e) frisætningen øges og re-uptake nedsættes af kokain (misbrug) og
f) metylfenidat mod ADHD gør det samme,
g) dopaminagonister bruges ved Parkinsons sygdom og ved galaktore pga prolaktin producerende tumorer og som nævnt ved RLS,
h) dopaminantagonister benyttes mod skizofreni og ved kvalme

Question 23

Ifølge Råd for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) er det antipsykotiske lægemiddel, risperidon, førstevalgspræparat til behandling af en skizofren patient, som ikke tidligere har været behandlet. Risperidon er en potent antagonist for såvel dopamin (DA) D2-receptorer og for serotonin (SERT) HT2 receptorer. Begge receptortyper tilhører familien af G-proteinkoblede, 7-transmembran (7-TM) receptorer.

1. Angiv de 3 andre hovedtyper af protein receptorer (foruden 7-TM receptorerne) for naturlige ligander.

Answer 23

1. Receptor reguleret ionkanal
2. Enzymkoblet receptor
3. Intracellulære receptorer for lipidopløselige ligander

Question 24

Ifølge Råd for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) er det antipsykotiske lægemiddel, risperidon, førstevalgspræparat til behandling af en skizofren patient, som ikke tidligere har været behandlet. Risperidon er en potent antagonist for såvel dopamin (DA) D2-receptorer og for serotonin (SERT) HT2 receptorer. Begge receptortyper tilhører familien af G-proteinkoblede, 7-transmembran (7-TM) receptorer.

3. Angiv et hallucinationsfremkaldende misbrugsstof, der i modsætning til risperidon, fungerer som en agonist for 5-HT2 receptorerne.

Answer 24

LSD (D-lysergsyrediætylamid

Question 25

Ifølge Råd for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) er det antipsykotiske lægemiddel, risperidon, førstevalgspræparat til behandling af en skizofren patient, som ikke tidligere har været behandlet. Risperidon er en potent antagonist for såvel dopamin (DA) D2-receptorer og for serotonin (SERT) HT2 receptorer. Begge receptortyper tilhører familien af G-proteinkoblede, 7-transmembran (7-TM) receptorer.

2. DA-D2-receptorerne fungerer blandt andet som autoreceptorer på DA neuroner. Redegør for den betydning, som risperidon har for dopaminerg neurotransmission

Answer 25

Dopamin i synapsespalten binder sig til D2 receptorer præsynaptisk og modvirker yderligere frisætning af dopamin fra det præsynatiske neuron.

Risperidon blokkerer denne effekt og øger derfor den dopaminerge neurotransmission

Question 26

Vortioxetin (Brintellix®) er et nyt antidepressivt lægemiddel, som er udviklet af den danske medicinkoncern H. Lundbeck A/S, og som forventes at få markedsføringstilladelse i Europa inden længe. Vortioxetin har en kompleks farmakodynamik: Det hæmmer serotonintransporteren, det er en 5-HT3 receptor antagonist, en 5-HT1A receptor agonist, en 5-HT7 receptor antagonist og en partiel agonist for 5-HT1B

a) Angiv definitionerne for 1) en agonist, 2) en antagonist og 3) en partiel agonist

Answer 26

1)

• en agonist et et lægemiddel, et toskisk middel eller en endogen substans, som ved binding til en receptor udløser et cellulært respons (biologisk virkning). En agonist har således bådet affinitet og efficacy.

2)

• en antagonist er en ligand som kan binde sig til en receptor uden at udløse et cellulært respons. En antagonist svækker eller ophæver effekten af en agonist.

3)

• en partiel agonist er en agonist, som medfører et submaximalt respons samtidig med, at den partielle agonist fungere som en partiel antagonist for agoister med højere maximal effekt.

Question 27

Vortioxetin (Brintellix®) er et nyt antidepressivt lægemiddel, som er udviklet af den danske medicinkoncern H. Lundbeck A/S, og som forventes at få markedsføringstilladelse i Europa inden længe. Vortioxetin har en kompleks farmakodynamik: Det hæmmer serotonintransporteren, det er en 5-HT3 receptor antagonist, en 5-HT1A receptor agonist, en 5-HT7 receptor antagonist og en partiel agonist for 5-HT1B

c. Angiv eksempler på andre typer af lægemidler, som også hæmmer serotonin transporteren, og angiv for hver af disse hvilken sygdom eller klinisk tilstand lægemidlet benyttes

Answer 27

• Tricykliske antidepressiva → depression
• SSRI (selektive serotonin reuptake inhibitor) → depression
• Tramadol → smerte

Nogle mener, at depression bl.a. skyldes mangel på serotonin (giver derfor mening at øge det uden for det præsynaptiske neuron)

Question 28

Vortioxetin (Brintellix®) er et nyt antidepressivt lægemiddel, som er udviklet af den danske medicinkoncern H. Lundbeck A/S, og som forventes at få markedsføringstilladelse i Europa inden længe. Vortioxetin har en kompleks farmakodynamik: Det hæmmer serotonintransporteren, det er en 5-HT3 receptor antagonist, en 5-HT1A receptor agonist, en 5-HT7 receptor antagonist og en partiel agonist for 5-HT1B

b. Redegør kort for indvirkningen af vortioxetin på den serotonerge neurotransmission

Answer 28

Vortioxetin hæmmer serotonin transporteren (SERT) og hæmmer derved serotonin i at blive genoptaget i det præsynaptiske neuron, hvorved serotoninkoncentrationen i synapsespalten stiger

Question 29

I det følgende er 10 udsagn vedrørende serotonerg og dopaminerg neurotransmission. Hvis udsagnet er korrekt, skal du svare ”sandt”, og hvis du mener, at det er forkert, så svarer du ”falsk”. NB! Andre betegnelser end ”sandt” og ”falsk” vil ikke blive godkendt.

• 1. Serotonin syntetiseres ud fra aminosyren tryptofan
• 2. Serotonin er en antagonist for 5-HT2 autoreceptorer
• 3. Dopamin men ikke forstadiet L-dopa passerer blod-hjernebarrieren
• 4. Nedbrydning af serotonin varetages overvejende af monoaminoxidase type A
• 5. Ondansetron er et kvalmestillende middel, som en antagonist af 5-HT3-receptoren, der er en enzym-koblet receptor
• 6. L-dopa mod Parkinson’s sygdom forstærker den dopaminerge neutransmission
• 7. Alle antipsykotiske lægemidler mod skizofreni er dopamin D2-receptorantagonister
• 8. Dopamin øger frisætningen af prolaktin fra hypofysen
• 9. Hæmning af serotonintransporteren (SERT) mindsker den serotonerge neurotransmission
• 10. Enzymet katekolamin-O-metyltransferase (COMT) nedbryder serotonin

Answer 29

• 1. sandt
• 2. falsk
• 3. falsk
• 4. sandt
• 5. falsk
• 6. sandt
• 7. sandt
• 8. falsk
• 9. falsk
• 10. sandt

Question 30

Serotonin transporter (SERT)

1. Angiv transporterfamilie, strukturen og den cellulære lokalisation af SERT i centralnervesystemet

Answer 30

• SERT tilhører solute carrier transporterfamilien, (SLC 6)
• det er et integralt protein med 12 transmembranale segmenter
• er lokaliseret præsynaptisk i serotonerge neuroner
• Familien indeholder noradrenalin transporteren (NAT) og dopamin transporteren (DAT).

Question 31

Serotonin transporter (SERT)

3. Angiv to typer af lægemidler, der har SERT som target

Answer 31

• tricykliske antidepressiva
• selective serotonin reuptake inhibitorer
• tramadol (serotonin reuptake inhibitor)
• serotonin
• noradrenalin reuptake inhibitorer

Question 32

Serotonin transporter (SERT)

2. Angiv hvorledes SERT kan fungere som et farmakologisk target

Answer 32

Lægemidler kan binde til SERT og derved blokere optaget af serotonin, hvis koncentration derved øges I synapsespalten

Question 33

Levodopa er dels et stof, der syntetiseres i organismen, og dels et stof, der kan gives som lægemiddel.

a) Angiv syntesevejen for dannelse af levodopa i organismen og angiv 3 forskellige celletyper, som er i stand til at syntetisere stoffet

Answer 33

• Levodopa dannes ved hydroxylering af tyrosin ved hjælp af enzymet tyrosinhydroxylase.
• Levodopa syntetiseres i

1. binyremarvceller
2. i de postsynaptiske neuroner i det sympatiske nervesystem
3. i noradrenalin/adrenalin og dopamin producerende neuroner i CNS

Question 34

Levodopa kan omdannes til 3 forskellige neurotransmittorer

b) Angiv hvilke neurotransmittorer, der er tale om, og angiv hvordan levodopa omdannes til disse neurotransmittorer

Answer 34

• Dopamin, noradrenalin og adrenalin.
• Dopamin dannes ved, at levodopa dekarboxyleres ved hjælp af enzymet DOPA-decarboxylase.
• Dopamin hydroxyleres til noradrenalin ved hjælp af enzymet dopamin-beta-hydroxylase, og noradrenalin metyleres til adrenalin ved hjælp enzymet phenylethanolamin-N-metyl transferase

Question 35

Levodopa er også et lægemiddel, som er hovedhjørnestenen i behandlingen af Parkinsons sygdom

c) Angiv kort rationalet for at anvende levodopa til patienter med Parkinsons sygdom

Answer 35

• Parkinsons sygdom skyldes destruktion af dopaminproducerende neuroner i basalganglierne.
• Den manglende dopamin kan ikke erstattes af dopamin tilført eksogent, fordi dopamin ikke passerer blodhjernebarrieren, det gør levodopa derimod.

Question 36

Levodopa gives altid i kombination med en dekarboxylasehæmmer

d) angiv forklaringen herpå

Answer 36

• DOPA-decarboxylase findes også perifert, og hvis man gave levodopa uden en dekarboxylase hæmmer, så ville levodopa omdannes til dopamin, der dels ikke passerer blodhjernebarrienren og som dels ville give mange bivirkninger perifert

Question 37

Levodopa kan omdannes til en inaktiv metabolit, som hedder 3-O-metyldopa ved hjælp af enzymet catecholamin-O-methyltransferase (COMT), som også findes uden for CNS. Kliniske forsøg har vist, at hvis levodopa plus decarboxylasehæmmer yderligere kombineres med en COMT-hæmmer (fx entakapon), så kan man både reducere dosis af levodopa samtidig med, at man få en bedre effekt.

e) Angiv en teoretisk forklaring på, at der kan benyttes en lavere dosis af levodopa, når der samtidig gives en COMT hæmmer

Answer 37

COMT hæmmeren nedsætter yderligere nedbrydningen af levodopa, og derfor kan dosis nedsættes

Question 38

En skizofren kvinde er i behandling med amisuprid (Amisulprid®), som er en potent dopamin D2 antagonist.

a)

Angiv hvilket hypofysehormon, som påvirkes af behandlingen.

Angiv ligeledes i hvilke celler, hormonet produceres, og hvordan hormonet påvirkes af behandlingen?

Answer 38

• I adenohypofysens laktotrofeceller dannes prolaktin, hvis frisætning hæmmes af dopamin(via dopaminrecptor, D2-blokade, kendskab til dopamin receptor er ikke pensum).
• Ved behandling med et lægemiddel, som hæmmer dopaminreceptoren vil kvinden få en øget prolaktin sekretion

Question 39

En skizofren kvinde er i behandling med amisuprid (Amisulprid®), som er en potent dopamin D2 antagonist.

b) Hvilke symptomer kan behandlingen medføre?

Answer 39

• Prolaktin stimulerer mælkesekretion i mælkekirtlerne.
• Ved en hæmning af dopamin kan pt. opleve hyperprolaktinæmi med bla. upassende laktation (mælkeflod fra brystkirtlen).

Question 40

Der er påvist 12 subtyper af serotonin receptorer, som opdeles i 5 hovedklasser, og for tre af disse findes der markedsførte agonister og antagonister, hvoraf nogle er partielle.

Angiv definitionen på en 1) agonist, 2) antagonist og 3) partiel agonist og antagonist

Answer 40

• En agonist er et lægemiddel, som binder sig til en receptor og aktiverer denne på samme måde som den naturlige ligand hvorimod en antagonist er et lægemiddel, som binder sig til en receptor uden at aktivere denne, hvorved den forhindrer den naturlige ligand I at binde sig.
• En partiel agonist og en partiel antagonist er det samme, og er et lægemiddel, som binder sig til en receptor, og derved fremkalder en mindre maximal effekt end den naturlige ligand, hvorved lægemidlet virker som antagonist for ligander og lægemidler med højere maximal effekt.

Question 41

Der er påvist 12 subtyper af serotonin receptorer, som opdeles i 5 hovedklasser, og for tre af disse findes der markedsførte agonister og antagonister, hvoraf nogle er partielle.

Angiv hvilke receptortyper de tilhører

Answer 41

• 5-HT1, 5-HT2 og HT3.
• DE to førstnævnte er G-proteinkoblede 7-TM receptorer og den sidstnævnte er en ionkanalkoblet receptor

Question 42

Der er påvist 12 subtyper af serotonin receptorer, som opdeles i 5 hovedklasser, og for tre af disse findes der markedsførte agonister og antagonister, hvoraf nogle er partielle.

Angiv for hver af de 3 farmakologisk relevante hovedklasser af serotoninreceptorer de agonister og antagonister, der er markedsført inklusiv et enkelt misbrugsstof, som ikke længere markedsføres, og angiv mod hvilken sygdom eller klinisk tilstand, som lægemidlerne benyttes ved

Answer 42

• Triptaner er agonister for 5-HT1B/1Dreceptorer og benyttes ved migræne.
• Buspiron er en selektiv agonist for 5-HT1Areceptorer og benyttes mod angst.
• LSD er et hallucinogent stof, som ikke længere benyttes medicinsk.
• Det er en (partiel) agonist for 5-HT2A. En række af de nyere antipsykotika at partielle antagonister for 5-HT2A
• Antagonister for 5-HT3 virker kvalmestillende og bruges blandt andet sammen med cancerkemoterapeutika

Question 43

Figuren viser den principielle opbygning af en serotonin transporter (SERT), som tilhører SoLute Carrier 6 (SLC6) protein transporter familien, som også indeholder noradrenalin transporteren (NAT) og dopamin transporteren (DAT).

Angiv den anatomiske og cellulære placering af SERT og redegør kort for dens betydning for serotonerg neurotransmission.

Answer 43

• SERT er lokaliseret præsynaptisk i serotoninproducerende neuroner i hjernen, som har deres cellekroppe i hjernestammen (Raphekroppe).
• Funktionen af SERT i hjernen er at genoptage serotonin fra synapsespalten og dermed standse serotoninaktiviteten.
• SERT findes også i blodplader, og styrer her optagelsen af serotonin fra blodet

Question 44

Angiv lægemidler, der har SERT som deres molekylære target og angiv virkemåden for disse stoffer samt ved hvilke sygdomme, de benyttes.

Answer 44

• Tricykliske antidepressiva (TCA) og selektive serotonin reuptake hæmmere (SSRI) blokerer SERT og modvirker genoptag af serotonin.
• Disse lægemidler benyttes ved depression, angst, forskellige fobier og som smertestillende lægemidler.
• Tramadol er et smertestillende lægemiddel, som hæmmer SERT.

Question 45

Mirtazapin (Remeron®) er et antidepressivum, som er en potent antagonist for såvel α2-adreno- autoreceptorer på noradrenerge neuroner og α2-adreno – heteroceptorer på serotonerge neuroner.

Mirtazapin er også en potent antagonist af 5-HT2c og 5-HT3-receptorerne.

A. Angiv definitioner på henholdsvis autoreceptor og heteroreceptor

Answer 45

• En autoreceptor er en præsynaptisk receptor, som har den fra neuronet frisatte neurotransmittor som agonist.
• Agonistvirkningen er at yderligere frisætning af neurotransmittor nedsættes.
• En heterreceptor er en ligeledes præsynaptisk lokaliseret receptor, som har en anden end den fra neuronet fisatte neurotransmittor som agonist, men hvor agonistvirkningen ligeledes består i en hæmning af yderligere frisætning af neurotransmittor.

Question 46

Mirtazapin (Remeron®) er et antidepressivum, som er en potent antagonist for såvel α2-adreno- autoreceptorer på noradrenerge neuroner og α2-adreno – heteroceptorer på serotonerge neuroner.

Mirtazapin er også en potent antagonist af 5-HT2c og 5-HT3-receptorerne.

B. Redegør kort for mirtazapins indvirkning på den serotonerge neurotransmission

Answer 46

Ved at blokere α2-adreno – heteroceptorer på serotonerge neuroner modvirker mirtazapin serotonins hæmmende effekt på sin egen frisætning, hvorved den serotonerge neurotransmission øges.

Question 47

Det antipsykotiske lægemiddel olanzapin (Zyprexa®) er antagonist for følgende receptorer:

• Dopamin D1 og D2
• 5-HT2
• a1-adrenoceptor
• Muskarin receptorer
• Histamin H1 receptorer

Angiv sygdomme, hvor forstyrrelser i dopaminsystemet spiller en væsentlig rolle.

Answer 47

• Skizofreni
• Bipolar affektiv sygdom
• Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
• Parkinsons sygdom

Question 48

Det antipsykotiske lægemiddel olanzapin (Zyprexa®) er antagonist for følgende receptorer:

• Dopamin D1 og D2
• 5-HT2
• a1-adrenoceptor
• Muskarin receptorer
• Histamin H1 receptorer

Olanzapin kan medføre brystspænding og mælkeproduktion hos både mænd og kvinder. Redegør for mekanismen ved denne bivirkning

Answer 48

Dopamin hæmmer frisætningen af prolaktin, og ved at blokere dopamin D2 receptorerne i hypofyse

Question 49

Angiv hvilke undertyper af serotonin (5-HT) receptorer, der kan påvirkes farmakologisk og angiv for hver af disse, en eller flere sygdomme eller kliniske tilstande, der kan lindres.

Answer 49

Agonister

• 5-HT1A → buspiron (angst)
• 5-HT1-like → ergotamin (migræne)
• 5-HT1B/D → Triptaner (migræne)
• 5-HT2 → LSD og meskalin (hallucinogener)

Antagonister

• 5-HT2 → mirtazapin (”dual action” antidepressiva), nyere antipsykotika (fx olanzapin),
• 5-HT3 → ondansetron o.lign (anti-emetika)

Question 50

Redegør for dopaminerg neurotransmission fra syntese af dopamin til mekanismer, som indgår i afslutning af dopaminvirkningen.

Answer 50

• Dopaminsyntesen starter med, at de dopaminproduccerende nerveceller optager tyrosin fra blodet, som derefter bliver hydroxyleret af enzymet tyrosin hydroxylase til L-dopa, som efterfølgende bliver dekarboxyleret til dopamin af enzymet L-dopa decarboxylase.
• Dopamin inbygges i vesikler indtil et aktionspotentiale medfører influx af calciumioner.
• Herved smelter vesiklerne sammen med indersiden af nervecellemembranen, hvorved dopamin tømmes ud i synapsespalten.
• Herefter aktiverer dopamin postsynaptiske dopamin D1-lignende og D2-lignenede receptorer postsynaptisk og D2-lignenede receptorer præsynaptisk.
• Sidstnævnte fungerer som autoreceptorer, der ved aktiverering med dopamin hindrer yderligere frisætning af dopamin fra neuronet.
• Dopamin fjerens fra synapsespalten dels ved enzymatisk omdannelse ved hjælp af enzymet COMT, der er placeret ekstra-neuronalt og dels ved at blive pumpet tilbage i det præsynaptiske neuron ved hjælp dopamintransporteren (DAT).
• DAT hører til den Na+/Cl- pumpeafhængige del SoLute Carrier transporter familien, nærmere bestemt SLC6 subfamilie.
• I en cyklus pumpes et dopaminmolekyle sammen med to Na+ ioner og en Cl- ion.
• Det tilbagepumpede dopamin indlejres på ny i vesikler og kan genbruges eller det nedbrydes af enzymet monoaminoxidase-B (MAO-B)

Question 51

Redegør kort for mindst 3 måder hvorpå man farmakologisk kan påvirke serotonin systemet. Svaret skal inkludere forskellige typer targetmolekyler. Præparatnavne og indikation er ikke nødvendige.

Answer 51

1) man kan give enten en agonist eller en antagonist til serotonin receptorerne.
2) Man kan påvirke enzymerneinvolveret i enten serotonin syntesen eller nedbrydningen
3) man kan hæmme serotonin transport molekylet, som genoptager serotonin fra synapsekløften, eller de transportere som transporter serotonin ind i vesiklerne
4) eller man kan hæmme frigivelsen af serotonin
5) (Man kan blokere virkningen af HT-3 receptoren, som er en ligand-aktiveret-ionkanal)

Question 52

Giv et eksempel på hvordan et target i serotonin systemet anvendes klinisk

Answer 52

• Det altovervejende kliniske farmakologiske target fra serotonin systemet er den specifikke serotonin transporter.
• Både TCA (tricyliske antidepresiva) og senere SSRI (selective serotonine reuptake inhibitorer) binder til serotonin transporteren og hæmmer dermed fjernelsen/genoptaget af serotonin fra synapse kløften.
• (de behøver ikke kunne præparatnavne)

Eller

• Buspiron, HT-1 receptor agonist mod angst
• Sumatripan, HT-1 receptor agonist mod migræne
• Antagonister mod HT-2 receptoren bruges både til behandling af depression, skizofreni og migræne
• Antagonist mod HT-3 receptoren (ionkanal) mod cytostatisk induceret kvalme

Question 53

Dopamin-receptorerne kan klassificeres efter placering og efter signaltransduktionsmekanismer.

a) Gør rede for, hvorledes de 2 klasser adskiller sig baseret på sidstnævnte punkt? Hvilken type receptor er dopamin-receptorerne?

Answer 53

• De D1-lignende receptorer (D1+D5) aktiverer adenylatcyklasen (AC)
• De D2-lignende receptorer (D2-D4) enten ikke påvirker adenylatcyklase aktiviteten eller medierer en dopamin stimuleret hæmning af AC aktiviteten.
• Dopamin-receptorerne er g-protein koblede receptorer (=7-transmembrane receptorer)

Question 54

Methylphenidat bruges til behandling af ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) og narkolepsi (kraftig søvntrang). Stoffet øger frisætningen af noradrenalin og især dopamin og hæmmer samtidig genoptag af begge.

b) Gør rede for mindst to andre måder, hvorpå man kan påvirke dopamin-systemet farmakologisk.

Answer 54

• Man kan påvirke dopamin-receptorerne med agonister eller antagonister.
• Man kan også tilsætte L-DOPA (et forstadie til dopamin (plus en decarboxylasehæmmer)) og dermed øge dannelsen af dopamin i neuronerne.
• Man kan hæmme de enzymer som medvirker til nedbrydningen af dopamin (MAO og COMT) både i den synaptiske kløft og i cytoplasma.
• Man kan hæmme det vesikulære optag af dopamin.
• Man kan hæmme de enzymer som er involveret i syntesen af dopamin.

Question 55

Methylphenidat bruges til behandling af ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) og narkolepsi (kraftig søvntrang). Stoffet øger frisætningen af noradrenalin og især dopamin og hæmmer samtidig genoptag af begge.

c) Angiv mindst én anden indikation på at bruge lægemidler, som påvirker dopamin-systemet og beskriv kort, hvordan påvirkningen finder sted.

Answer 55

Parkinsons sygdom

• 1) Man kan give L-DOPA (og en decarboxylasehæmmer) og dermed øge dannelsen af dopamin i neuronerne. Parkinsons sygdom er karakteriseret ved et svind i dopamin-neuroner.
• 2) Til tidlige stadier af yngre bruges også agonister til D2-receptoren.
• 3) MAO (monoaminoxidase)-b hæmmere bruges til. MAO nedbryder frisat dopamin i synaptise spalten og ikke-vesikulært dopamin i cytoplasma
• 4) COMT (katekol-O-methyltransferase) hæmmere kan også bruges til behandling af Parkinson patienter. COMT nedbryder frigjort dopamin i synapsespalten.

Skizofreni

• 5) Alt antipsykotika er D2-receptor antagonister. Dette bruges også til behandling af skizofreni.
• 6) Partiel D2agonist, virker receptor stabiliserende, således at den agonistiske effekt vil være dominerende ved lav dopamin transmission

Reduktion af mælkesekretion

• 7) til dette bruges en D2-receptor agonist. Dopamin virker naturligt som hæmmer af frigørelsen af prolaktin.