Farmakologi - Prostaglandiner & leukotriner Flashcards
Redegør kort for mulig effekt på leukotriensyntese af at hæmme cyclooxygense med almindelig håndkøbsmedicin
Hæmning af cycloxygenase vil betyde at mere substrat (arakidonsyre) er tilgængeligt for lipoxygenase og dermed KAN leukotriensyntesen øget i celler m begge enzymer.
a. Du laver et forsøg med blodplader i et reagensglas hvor de stimuleres til aggregation. Angiv hvilket eicosanoid (i-v) de især frisætter:
i. PGE2
ii. PGI2
iii. TxA2
iv. PGFα
v. PGD2
b. Du laver forsøg med et blodkar i laboratoriet. Det gennemskylles med en buffervæske. Angiv hvilket eicosanoid (i-v), der især frigives til væsken, som skyller igennem.
- Blodplader frisætter især TxA2 og endothel især PGI2.
En fødsel er i gang. En kvinde har pga en lidelse regelmæssigt indtaget regelmæssig aspirin (acetylssalicylsyre).
Beskriv mulige effekter på organismen af aspirin i forbindelse med fødsel.
COX hæmning vil afsvække veaktivitet (normalt PGE2 og PGF2) og øge blødningstendens (normalt TXA2)
Prostaglandiner og NSAID
En gravid kvinde i 32. graviditetsuge har ve-aktivitet og truende for tidlig fødsel. Hvilken type behandling kan man overveje?
- a.Vaginal stikpille med PGF2alpha
- b.Vaginal stikpille med PGE2 analog
- c.Forsigtig dosering med en NSAID
- d.Behandle med hjertemagnyl i lav dosis
- e.Behandle med thromboxananalog som vaginal stikpille.
svar: c
Prostaglandiner og NSAID
I diskuterer forskelle og ligheder mellem histamin og prostaglandinsystemet i læsegruppen.
Angiv, hvilket udsagn der er korrekt:
- a. Histamin findes i præformeret lager der frisættes ved exocytose
- b. Thromboxan frisættes ved exocytose fra blodplader ved stimulation
- c. Hæmmere af histaminsystemet i klinisk brug er typisk stoffer der blokerer histidin dekarboxylase
- d. Histaminsyntese og lagring sker diffust i vævene i mange forskellige celletyper ligesom prostaglandiner
- e. Ligesom PGI2 har histamin en systemisk rolle i normalfysiologisk regulering af kredsløbet.
Svar: a
Cyclooxygenasehæmmere, sandt/falsk
- b
Cyclooxygenasehæmmere, sandt/falsk
- a
Cyclooxygenasehæmmere, sandt/falsk
- d
Eicosanoider og lægemidler
Misoprostol er en PGE1-analog der kan gives for at beskytte ventrikelslimhinden.
- a. Beskriv mekanismer for virkningen på maveslimhinden
- b. I diskuterer i almen praksis om en gravid kvinde med halsbrand og tidligere mavesår, skal behandles med misoprostol. Redegør for overvejelser.
a.
- PGE1/2 stimulerer bikarbonatsekretion og trapping i øget mukusproduktion.
- Samtidig øget mukosas blodflow og syresekretionen hæmmes.
b.
- Det er IKKE en god ide at give misoprostol, det er kontraindiceret, da det fremmer kontraktion af uterus og veaktivitet og sandsynligvis nedsætter uterusperfusion
Cyclooxygenaser og prostaglandiner
Et nyt lægemiddel testes for virkninger på dannelsen af prostacyklin (PGI2) i blodplasma. Data viser at lægemidlet sænker koncentrationen af prostacyklin hos raske forsøgspersoner i plasma. Dette fund kan fortolkes således at lægemidlet sandsynligvis:
- A. Hæmmer aktiviteten af thrombocytter
- B. Hæmmer COX-1 i ventriklen
- C. Fremmer COX-2 aktivitet i endothelet
- D. Hæmmer dannelsen af thromboxan
- E. Hæmmer COX-2 aktiviteten i endothelet
- F. Lægemidlet vil være gavnligt for patienter med hjertekredsløbssygdom
Svar: E
Redegør kort for hvilken af de 2 prøver der tester aktivitet af COX-1 enzymet og hvilken der tester aktivitet af COX-2 enzymet.
- Prøven der koagulerer (1) tester ret selektivt COX-1 aktivitet i thrombocytterne mens prøve 2 stimulerer leukocytter i prøven til COX-2 induktion (er svært, de flest vil nok bruge udelukkelsesmetode).
- Fint, hvis der kan argumenteres for inflammation og induktion af COX-2
Beskriv kort hvilket prostanoid (gruppebetegnelse for de 5 primære prostaglandinder), der mest sandsynligt vil akkumulere i serum fra prøve 1 og i plasma fra prøve 2.
- 1-prøven vil give voldsom stigning i thromboxan frisat fra thrombocytter. 2-prøven vil give kraftig stigning i PGE2 –
- er også ok hvis nogen skriver PGI2 (blot man IKKE skriver thromboxan).
Redegør for om der vil være ændringer i prostanoidkoncentration der måles i prøve 1 og 2 hos en person der har indtaget
- 1) aspirin (magnyl)
og hos en person der er i behandling med
- 2) glukokortikoid.
Aspirin er en irreversibel ret selektiv COX-1 hæmmer der vil modvirke thromboxan dannelse i 1-prøven men ikke COX-2 aktivitet i 2-prøven.
Glukokortikoid hæmmer phospholipase og transkription af COX-2, men ikke COX-1. Der vil forventes afsvækkelse i begge prøver men langt størst i prøve 2.
Prostaglandiner og NSAID
Du diskuterer med nogle kolleger hvilket smertestillende stof det er bedst at vælge til at behandle en hjerte-kar patient med (pt. lider af hypertension og har tidligere haft en blodprop i hjertet), som også har kroniske smerter fra slidgigt i hofterne.
- a.Din kollega hævder, at det bedste er en COX-2 blokker da den har færrest bivirkninger fra mave-tarmkanalen.
- b.En anden kollega mener, at pt. klarer sig fint kun med lavdosis aspirin (hjertemagnyl).
- c.En tredje kollega i lægehuset mener, at patienten bør have diklofenac, der hæmmer COX-2 og COX-1 i lige høj grad.
- d.Du hælder til at give paracetamol.
- e.Chefen synes at hjertemagnyl samt en COX-2 hæmmer er godt.
Svar: d
Angiv sandt/falsk for hvert af følgende udsagn a-f, der vedrører forskelle og ligheder mellem non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID) og acetylsalicylsyre (=ASA).
- a. ASA er en selektiv COX-1 hæmmer
- b. NSAID hæmmer ikke thrombocytfunktion
- c. Typiske gastrointestinale bivirkninger efter både ASA og NSAID er irritation af maveslimhinden og mavesår
- d. Begge stoftyper er reversible antagonister, der virker via kompetitiv hæmning af COX aktive center
- e. ASAgiverbedrebeskyttelsemodtromboserenddeflesteNSAID
- f. I NSAID-gruppen er der mange stoffer der hæmmer både COX-1 og COX-2
- a-S
- b-F
- c-S
- d-F
- e-S
- f-S
Eicosanoider og lægemidler
Det har i en årrække været forsøgt at udvikle lægemidler, der hæmmer thromboxan syntase og thromboxan receptorer.
Diskutér hvilke fordele man har forudsagt, at disse lægemidler vil have i forhold til eksisterende behandling.
Ved at hæmme tx synthase og TP undgår man de bivirkninger der knytter sig til at hæmme kaskaden allerede ved COX enzymet der bredt hæmmer synetese af alle nedstrøms eicosanoider.
Cyclooxygenaser og prostaglandiner
Et nyt lægemiddel testes for virkninger på blodets evne til at størkne. En forsøgsperson har fået indgivet stoffet og 1 ml blod udtages og man lader det stå ved stuetemperatur i 1 time. Derefter måles thromboxan i prøven. Det viser sig at forsøgspersonen danner mindre thromboxan i serum efter lægemidlet sammenlignet med en prøve hvor han ikke indtog lægemiddel. Det betyder med stor sandsynlighed at:
- A. Endothelcellerne har været hæmmet i patienten.
- B. COX-2 er hæmmet i monocytter
- C. COX-1 er hæmmet i thrombocytter
- D. Der er flere thrombocytter i prøven med lægemiddel
- E. COX-1 har været hæmmet i ventriklen
- F. Lægemidlet er farligt i forhold til patienter med hjertekredsløbssygdom
Svar: C
Angiv for hvert udsagn om det er sandt eller falsk
- A. Klinisk anvendte hæmmere af prostaglandiner er typisk receptor antagonister
- B. Prostaglandiner kan anvendes som lægemiddel til at fremme dannelse af mavesækkens beskyttende mukus-lag
- C. Enzymer medvirker til at katalysere syntese af biologisk aktive prostaglandiner i denne rækkefølge: 1) Cyclooxygenase → 2) Fosfolipase→ 3)Prostaglandin syntase
- D. Acetylsalicylsyre (aspirin, magnyl) virker anti-trombotisk (modvirker blodpropdannelse)
- E. Ekspression af cyclooxygenase type 2 stimuleres af inflammation
A-F
B-S
C-F
D-S
E-S
”Medicinsk” abort kan udføres før udgangen af 9. graviditetsuge ved behandling med syntetisk antiprogesteron (mifepriston) i kombination med prostaglandin. Det anbefales at indtage oral mifepriston før lokalbehandling med prostaglandin.
Redegør for effekten.
- Progesteron er nødvendigt for at opretholde graviditeten.
- Hæmmet progesteron medfører fosterdød.Anti-progesteron indtages derfor først.
- Dernæst stimuleres uterin muskulaturen og cervix modnes med lokal prostaglandin der medfører udstødning af graviditetsproduktet.
En kvinde modtages på obstetrisk afdeling (fødeafdeling) og har truende for tidlig fødsel med ve-aktivitet. Behandlende team forsøger farmakologisk at dæmpe veaktiviteten.
Angiv for hvert udsagn, om det er SANDT eller FALSK, at tilstanden kan behandles med
- A. β2-adrenoceptor agonist
- B. α1-receptor agonist
- C. lokalt prostaglandin E2
- D. non-selektiv blokker af cyclooxygenase
- E. oxytocin-receptor antagonist
Opgaven forudsætter ikke kendskab til behandlingsvalg, -prioriteringer eller algoritmer, men er ”teoretisk”.
- A-S
- B-F
- C-F
- D-S
- E-S
Erektil dysfunktion kan behandles med direkte intrakavernøs indgift af prostaglandin ved injektion. Redegør for effekten på målceller.
PGE2 medfører afslapning af det kavernøse glatte muskelvæv via stimulering af cAMP direkte på vævet samt med muligt bidrag fra stimuleret NO-dannelse fra endothel.
Redegør for effekten på erektion og ejakulation ved blokade af parasympatisk transmission.
- Parasympatiske nerver fra S2-4 medierer kirtelsekretion fra Cowperske kirtler samt prostata og har en hovedrolle i at initiere erektionsprocessen.
- Det sker dog overvejende via frisætning af NO direkte fra nerveender (vil være hæmmet ved nerveskade) og i mindre grad via acetylkolin-M3 receptor induceret endothelial NO-frisætning (derfor mindre virkning af farmakologisk hæmning af muskarinerge receptorer ift nerveskade).
- Så et svar der inddrager denne diskussion eller angiver at der kan ses hæmning med erektil dysfunktion er fint.
- Emission er sympatisk drevet.
- Ejakulation fremmes i høj grad af m. bulbospongiosus innerveret fra det somatiskeomatis nervesystem hvor transmission bæres af acetylkolin men via nikotine receptorer.
- Derfor ses ikke typisk hæmning af ejakulation. .
Figur viser syntese af PGE2.
Angiv navn for molekylerne 1-5
- 1-membranfosfolipider;
- 2-Fosfolipase;
- 3-cycloxygenase eller COX (hvis der skrives COX-1 eller COX-2 er begge dele rigtigt;
- 4) PGG2 eller PGH2 –begge dele er rigtigt;
- 5) PGE syntase (hvis nogen skriver isomerase er det ok – PG syntase også ok.
Angiv hvor i syntesevejen glukokortikoider hæmmer processer
Især 2; fosfolipase, hæmmes, men også trankription af cox-2 alts 3, så både 2 og 3 tilsammen eller hver for sig er rigtig.
Angiv hvor i syntesevejen acetylsalicylsyre (aspirin/magnyl mfl.) påvirker processerne
Aspirin er en COX-1 hæmmer, derfor 3
Tabellen viser effekten af en række kompetitive cyclooxygenase (COX) inhibitorer på COX-1 (”IC50 COX-1”) og COX-2 (”IC50 COX-2”) enzymaktivitet. Den koncentration af stoffet, der giver 50 % af den maximale hæmning af COX-1 og COX-2 er angivet (IC50) for hvert stof. I den sidste søjle er angivet COX-2/COX-1 selektivitet som en ratio af IC50 værdierne.
A. Diskuter for hver af følgende patientkategorier hvilke stoffer du ville vælge fra tabellen til at behandle:
- En patient med akut opstået ”blodprop”-(trombe) i hjertets kranspulsåre (koronartrombose) og i høj risiko for at få flere
- En patient med kronisk leddegigt (”reumatoid artritis”) med aktiv sygdom (inflammation) i mange led
- En patient med mavesårssygdom gennem mange år og nu kroniske smerter fra hofteled pga slidgigt (artrose).
1.
- Her er det målet at hæmme COX-1/thrombocytters thromboxansytese.
- Der vælges derfor selektiv COX-1 hæmmer med høj IC50 for COX-2 og lav IC50 for COX-1-nederst fra listen (piroxicam, ibuprofen, indomethacin feks).
- Hvis nogle skriver aspirin er det også helt fint selvom det ikke er i tabellen.
2.
- Inflammation medieres signifikant af COX-2 – her vil det være velvalgt med en COX-2 selektiv hæmmer (lav IC50 for COX-2 høj IC 50 for COX-1)-altså stoffer øverst på listen etoricoxib, rofecoxib mfl. Studerende der kommer ind på hjertebeskyttelse og overvejelser vedr. risiko for blodprop mm v COX-2 hæmmer er på rette vej, men det er ikke pensum …..og bør ikke give flere point.
3.
- Mavesår-GI barriere opretholdes via COX-1 og selektive COX-1 hæmmere vil ikke være optimale.
- Det vil herudfra være rationelt at anvende COX-2 selektiv blokker.
”Forskere advarer mod populær gigtmedicin” (DR.DK) – ”Vi har fundet ud af at Diclofenac har en kraftig forøget risiko for hjerterelateret problemer og død”, det siger overlæge og seniorforsker Gunnar Gislason til DR Nyheder(Teksten er fra Danmarks Radios hjemmeside den 18. juni 2012).
Tabellen viser IC50-værdier for en række COX hæmmere.
a. Med udgangspunkt i tabellen skal du kort redegøre for årsagen til, at Diclofenac kunne udløse bivirkninger fra hjerte-kredsløbssystemet.
- Det ses at diclofenac har lavere IC50 for COX-2 ift COX-1 hvilket betyder det er en relativt selektiv COX-2 hæmmer.
- Det skal kunne beskrives, som det vigtigste, derefter at det medfører at COX-1 i blodplader ikke påvirkes i samme grad som COX-2 der syntetiserer ”hjerteprotektivt” prostacyklin i endothelet og at det er en mulig forklaring på bivirkninger.
”Forskere advarer mod populær gigtmedicin” (DR.DK) – ”Vi har fundet ud af at Diclofenac har en kraftig forøget risiko for hjerterelateret problemer og død”, det siger overlæge og seniorforsker Gunnar Gislason til DR Nyheder(Teksten er fra Danmarks Radios hjemmeside den 18. juni 2012).
Tabellen viser IC50-værdier for en række COX hæmmere.
Du studerer blodpladers evne til at aggregere (”samle sig og hænge sammen”). Du ønsker at hæmme denne proces med et lægemiddel.
b. Redegør kort for hvilket stof du kunne vælge fra tabellen til dette formål.
- Det vigtige er, at demonstrere viden om at det drejer sig om at hæmme COX-1.
- Hvilket stof der vælges er sekundært blot det kan vises at man kan benytte IC50 og vælger ud fra de laveste IC50- f.eks. indometacin
”Forskere advarer mod populær gigtmedicin” (DR.DK) – ”Vi har fundet ud af at Diclofenac har en kraftig forøget risiko for hjerterelateret problemer og død”, det siger overlæge og seniorforsker Gunnar Gislason til DR Nyheder(Teksten er fra Danmarks Radios hjemmeside den 18. juni 2012).
Tabellen viser IC50-værdier for en række COX hæmmere.
c. Angiv 2 indikationer for at behandle patienter med prostaglandiner.
- Kunne være mavesår eller abortus provocatus eller igangsætning af fødsel.
Angiv for både A og B de relevante enzymer
- (1) der anvender arakidonsyre som substrat; den dominerende biologisk aktive metabolit, som frigives
- (2); samt den receptor
- (3), metabolitten virker på i målcellerne.
Udfyld skema i besvarelsen
Angiv på besvarelsesark navne på enzymerne som katalyserer trin 1, 2 og 3 i reaktionsvejen nedenfor:
1 .Fosfolipase C og eller A2 er begge rigtige, bare phospholipase er også OK
- Cyclooxygenase-1 og 2 eller bare cyclooxygenase
- prostaglandin syntaser eller isomeraser.
a.
- Organisk, C-20 polyumæettet fedtsyre
b.
- Fra cellemembran phospholipider, er for-estret i 2-stillingen til glycerol.
c.
- Primært phospholipase A2, som findes i flere isoformer (c. i og sPLA2), men også phospholipase
- Fosfolipase C og eller A2 er begge rigtige, bare phospholipase er også OK
- Cyclooxygenase-1 og 2 eller bare cyclooxygenase
- prostaglandin syntaser eller isomeraser.
