Final - Métabolisme des eicosanoïdes Flashcards
Dans les années 1930, les eicosanoïdes ont été découvert dans quel fluide corporel?
Le sperme.
Les eicosanoïdes contiennent combien de carbones?
20 carbones (Eikosi = 20).
Les eicosanoïdes se lient à quel type de récepteur?
Des récepteurs liés aux protéines G.
Les eicosanoïdes sont stables et sont présent longtemps avant d’être décomposé. Vrai ou faux?
Faux, ils sont instables et décomposés en moins d’une minute (rapidement).
Les eicosanoïdes sont des médiateurs locaux. Vrai ou faux?
Vrai.
Prostaglandine est un synonyme d’eicosanoïde. Vrai ou faux?
Vrai.
Quelle est la source des eicosanoïdes? De quel types de molécules s’agit-il?
L’acide arachidonique, un acide gras polyinsaturé.
Quel est l’effet intercellulaire des eicosanoïdes? Expliquez ce qu’ils signifient.
Les eicosanoïdes sont considérés comme des hormones locales. Ils ont donc un effet paracrine, signifiant que leur effet est proche de leur lieu de formation.
+ Évidences d’effet auto-cellulaire (autocrine).
Nommez six rôles physiologiques des eicosanoïdes.
Fonctions diversifiées :
- Réponse inflammatoire
- Production de la douleur et de la fièvre
- Induction de la coagulation sanguine
- Régulation de la pression artérielle
- Contrôle de plusieurs fonctions de la reproduction comme le déclenchement de l’accouchement
- Régulation du cycle du sommeil/éveil.
L’acide arachidonique est produit à partir de quelle molécule?
Phosphatidyl inositol.
L’enzyme phospholipase A2 permet d’obtenir l’acide arachidonique de quelle manière?
L’arachidonate est relâché du phosphatidyl inositsol par une hydrolyse de la liasion ester entre l’acide gras et le groupe OH en C2 du glycérol, catalysée par la phospholipase A2.
Quels sont les deux produits de la réaction d’hydrolyse catalysée par la phospholipase A2.
- L’acide gras (arachidonate)
- Lysophospholipide
Décrivez la relâche de l’arachidonate catalysée par la phospholipase C.
- Phosphorylation du Pi en PiP2
- La molécule est scindée via Phospholipase C produisant du diacylglycérol et du Pi3
- Relâche de l’arachidonate du diacylglycérol catalysée par la diacylglycérol lipase.
Où se situe le site de clivage de la phospholipase C sur le phosphatidyl inositol?
Sur son groupement phosphate.
Quel est l’effet des corticostéroïdes? Quelle activité vont-ils inhiber? Est-ce un effet instantané?
Ils sont anti-inflammatoires car ils inhibent l’expression des phospholipases A2, ce qui réduit la relâche d’arachidonate.
Ils prennent plusieurs heures à faire effet.
Il y a de multiples phospholipase A2, sujettes à l’activation via une seule voies de signalisation. Vrai ou faux?
Faux, de multiples phospholipase A2 sont sujettes à l’activation via différentes voies de signalisation.
Quel facteur est impliqué dans l’activation de la phospholipase Α2?
Le platelet activation factor.
Différentes tentatives de développement de médicaments pouvant inhiber certaines isoformes particulières des phospholipases A2 ont été créer dans le but de traiter quel type de maladie?
Les maladies inflammatoires.
Quels ont été les limites face au développment de médicament pouvant inhiber les phospholipases A2? (2)
- La diversité des phospholipases A2
- Les arachidonates peuvent être convertis en eicosanoïdes inflammatoires ou anti-inflammatoires dans différents tissus.
Par combien de voies différentes les eicosanoïdes peuvent-ils être créer? Nommez ces voies.
Par deux voies :
- Voie cyclique
- Voie linéaire
Quels types d’eicosanoïdes sont produites par la voie cyclique et la voie linéaire?
Par la voie cyclique :
1. Prostaglandine H2 (PGH2)
2. Prostacycline (PGI2)
3. Thromboxane (TXA2)
Par la voie linéaire :
1. Leukotriène
Quelle étape doit se produire avant que la voie cyclique ou linéaire puisse se produire? Nommez les enzymes impliquées.
Il faut transformer le phosphatidyl inositol en acide arachidonique soit par la phospholipase C ou la phospholipase A2.
Quel est le nom de l’enzyme qui permet la formation de la protaglandine H2?
La PGH synthase.
Les prostaglandines ont un anneau cyclohexane et les thromboxanes sont similaires, mais ont un anneau cyclopentane. Vrai ou faux?
Faux, les prostaglandines ont un anneau cyclopentane et les thromboxanes sont similaires, mais ont un anneau cyclohexane.
Les récepteurs des prostaglandines (PG) interagissent avec d’autres cellules via quels récepteurs?
Via les récepteurs couplés aux G-protéines à la surface de la cellule.
En suivant le type de cellules et le type de sous-unités des G-protiénes qu’elles contiennent, les PG peuvent stimuler ou inhiber la formation de quelle molécule?
La formation de cAMP.
En suivant le type de cellules et le type de sous-unités des G-protiénes qu’elles contiennent, les PG peuvent aussi activer quelle voie dans la cellule?
La voie du phosphatidyl inositol conduisant à la relâche intracellulaire de Ca 2+.
Les effets d’une prostaglandine est le même peut importe le tissu. Vrai ou faux?
Faux, les effets d’une prostaglandine particulière peuvent varier dans différents tissus, dépendamment des récepteurs exprimés par un tissu particulier.
Au niveau de leur diversité, les récepteurs de prostaglandines ont quoi de particulier?
Ce sont les gènes les plus diversifiés du génôme humain.
Au niveau de leurs effets biologiques les eicosanoïdes ont quoi de particulier?
Ils ont plusieurs fonctions biologiques diversifiées, comme la vasodialtation et la fièvre.
L’aspirine peut inhiber quelle enzyme de la voie cyclique des eicosanoïdes?
La PGH2 synthase. La première réaction ne se produit donc pas.
Quelle est l’enzyme clé de la voie cyclique des eicosanoïdes? Donnez ses deux noms.
La prostaglandine H synthase : PGH synthase = Cyclooxygénase : COX (1 et 2).
Quelles sont les deux activités enzymatiques de la PGH synthase?
- Cyclo-oxygènase
- Peroxydase
Quel acide aminé est impliqué lors de la première réaction de la voie cyclique des eicosanoïdes?
Tyrosine (Tyr 385)
L’activité de la PGH synthase qui est inhibée par l’aspirine est l’activité peroxydase. Vrai ou faux?
Faux, c’est l’activité cyclo-oxygénase de la PGH synthase qui est inhibée.
Suite aux réactions catalysées par la PGH synthase, quelle molécule est produite?
La prostaglandine H2.
Quelle structure de la PGH synthase permet d’accomoder la longue chaîne carbonée de l’acide arachidonique au site catalytique de la PGH synthase?
Le tunnel hydrophobe.
Quelles autres structures sont impliquées dans le rôle de la PGH synthase?
- Acides aminés : Tyr385, Ser530 et Arg150, des résidus importants dans l’activité enzymatique de la PGH synthase ;
- Hème : Source de Fe 2+.
Décrivez la liaison de l’hème à l’enzyme COX.
La PGH2 Synthase (COX) contient un noyau hème dioxygénase, lié à la membrane du RE.
Quel est le rôle d’une dioxygénase?
Elle incorpore O2 dans un substrat.
Combien de molécules de O2 sont incorporées dans l’acide arachidonique par la cyclooxygénase de la PGH synthase?
Deux.
Résumez la réaction de l’activité enzymatique de la peroxydase.
ROOR’ + 2 é- + 2 H+ – peroxydase–> ROH + R’OH
Quelle est l’autre molécule produite suite à la réaction de la peroxydase de la PGH2 synthase?
Une molécule d’eau.
Quel est le nom des médicaments qui inhibent l’activité cyclo-oxygénase de la PGH2 synthase? Donnez deux exemples de ces médicaments.
Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS).
Exemples :
1. Aspirine
2. Ibuprofen
Nommez les rôles physiologiques qu’apportent les AINS. (2)
Ils inhibent la formation de prostaglandines impliquées dans la fièvre, la douleur, l’inflammation, et la formation de caillot sanguin en bloquant la formation de thromboxane par les plaquettes (thrombocytes).
Comme l’activité cyclo-oxygénase de la PGH synthase est inhibée, cela signifie que l’activité peroxydase sera inhibée par le fait même. Vrai ou faux?
Vrai.
Comment est-ce que l’ibuprofen peut inhiber la PGH synthase?
Il bloque le tunnel hydrophobe par lequel l’arachidonate entre dans le site actif de la cyclooxygénase.
Décrivez le mécanisme par lequel l’aspirine inhibe la PGH2 synthase.
L’aspirine acétyle une sérine, un groupe hydroxyle proche du site actif, ce qui empêche la liaison de l’arachidonate au site actif.
L’inhibition par l’aspirine est irréversible car elle forme une liaison covalente avec l’enzyme. Vrai ou faux?
Vrai.
Si l’inhibition de la PGH synthase par l’aspirine est irréversible, comment l’activité cyclo-oxygénase est restaurée?
Toutes les cellules du corps re-synthétisent la PGH2 synthase, ce qui restaure l’activité cyclo-oxygénase.
Question thromboxane*** Diapo 27.
L’aspirine est transformée en quelle molécule après l’acétylation de la sérine?
L’acide salicylique.
Le paracétamol (acétaminophène) est un AINS qui possèdent plusieurs actions sur COX1 et COX2. Vrai ou faux?
Faux, ce n’est pas un AINS et il n’a aucune action sur les COX1 et COX2.
Quelle est l’hypothèse émise sur l’action de l’acétaminophène sur la PGH2 synthase qui a récemment été infirmée?
On hypotétise l’existence d’une 3e isoforme de la PGH2 synthase, la COX3, qui synthétisent des dérivés impliqués dans la douleur et la fièvre qui est sujette à l’inhibition via l’acétaminophène (Tylénol).
Quel est le rôle de la thromboxane A2 produite lors de la voie cyclique des eicosanoïdes?
Elle stimule l’agrégation plaquettaire, une étape essentielle à la formation de caillot sanguin.
Pour quelle raison certaines personnes prendraient quotidiennement de l’aspirine?
En raison de ces propriétés anti-thrombotiques, attribuée à l’ihnibition de la formation de thromboxane par les plaquettes.
Pourquoi est-ce que l’effet de l’aspirine dure au-delà de sa demi-vie? Qu’est-ce que cela implique au niveau du dosage du médicament?
** Diapo 31.
La PGH2 synthase a combien d’isoformes? Nommez les.
La PGH2 synthase à 2 isoformes :
- COX 1
- COX 2
(Cyclooxygénase 1 et 2)
Quelle est la différence entre les isoformes COX 1 et COX 2 de la PGH2 synthase au niveau de leur expression?
COX 1 est exprimée constitutivement à bas niveau dans quasiment tous les tissus/cellules.
L’expression de COX 2 est finement régulée.
Quelles sont les molécules qui stimule la transcription de COX 2? (4)
- Les facteurs de croissance
- Les cytokines
- Les endotoxines
- Le cAMP
Les COX 1 et COX 2 ont des rôles différents. Quels sont-ils?
COX 1 est essentiel pour la formation du thromboxane dans les plaquettes, et pour le maintien de l’intégrité de l’épithélium gastrointestinal.
COX 2 : Son niveau d’expression est augmenté dans les maladies inflammatoires comme l’arthrite.
Décrivez comment l’expression de COX 2 peut être augmentée par le cAMP.
L’expression de COX 2 peut être augmentée par le cAMP, et dans plusieurs cellules, le PGE2 produit par COX 2 peut à son tour faire augmenter le cAMP. (Rétroaction positive)
L’inflammation est associée avec quels phénomènes physiologiques? (2)
À la sur-expression de COX 2 et à l’augmentation subséquente de prostaglandines.
Comment se nomment les inhibiteurs spécifiques de COX 2?
coxib.
Pourquoi est-ce que les inhibiteurs de COX 2 (coxib) sont spécifiques à l’isoforme COX 2?
Le volume du canal du site actif de COX 2 est supérieur à celui de COX 1. Les coxibs peuvent donc pénétrés dans le canal de COX 2 mais pas dans le canal de COX 1. (Canal hydrophobe)
La plupart des AINS inhibent COX 1 et COX 2. Vrai ou faux?
Vrai.
Nommez deux exemples d’inhibiteurs sélectifs de COX 2.
- Celebrex (celecoxib)
- Vioxx (rofécoxib, Merck)
Pourquoi est-ce que la prise d’inhibiteurs sélectifs de COX 2 démontre une tendance à développer des caillots?
La prise de ce médicament engendre une diminution de production de prostaglandines anti-thrombotique (PGI2) par les cellules endothéliales brodant les vaisseaux sanguins. Si les anti-thrombose diminue, il y a un plus grand risque de développer des thrombose et donc une plus grande coagulation.
Et il n’y a pas d’inhibition de la formation de thromboxanes via COX 1 dans les plaquettes.
Quelle est l’enzyme clé de la voie linéaire des eicosanoïdes?
Les lipooxygénases.
Quelles sont les trois molécules pouvant être produites par la voie linéaires des eicosanoïdes?
- Leucotriènes
- Hepoxilines
- Lipoxines
L’enzyme 5-lipoxygénase catalyse la converison de l’arachidonate en quelle molécule?
5-hydroperoxy-einosatetraenoic acid (5-HPETE).
La 5-lipoxygénase réside dans quelle type de cellule?
Dans les leucocytes.
Le 5-HPETE est converti en quelle molécule avant d’être converti en leucotriènes divers et variés?
En leucotriène-A4.
Décrivez le Fer du site actif des lipoxygénases.
Le fer est lié à la lipoxygénase par 3 histidine.
Comment est-ce que la lipoxygénase ajoute le O2 à l’arachidonate?
L’arachidonate se place dans une poche hydrophobe adjacente au site actif, et le O2 vient de l’autre côté.
Comment débutent les réactions des lipoxygénases?
Elles débutent avec l’extraction du H de l’arachidonate, avec transfert d’é vers le fer, réduisant celui-ci de Fe3+ -> Fe2+.
Suite à l’extraction du H de l’arachidonate, un radical d’acide gras est produit. Que se passe-t-il avec cette molécule?
Le radical d’acide gras réagit avec O2 pour former un groupe hydroxyperoxy.
Qu’est-ce qui différencie les différentes lipoxygénases entre elles?
Le H extrait et la position du groupe hydroperoxy.
Les leucotriènes jouent-ils un rôle dans l’inflammation ?
Oui.
Quelle pathologie est causée par une accumulation de leucotriènes?
L’athérosclérose
Décrivez le rôle des leucotriènes dans l’athérosclérose.
Ils sont produits dans les sites d’inflammation dans les vaisseaux sanguins dans le cadre de la pathogénèse de l’athérosclérose.
Décrivez le rôle des leucotriènes dans l’asthme.
Ils sont impliqués dans la contraction de bronches anormale observé dans l’asthme.
Les leucotriènes agissent via quel récepteurs spécifiques?
Via des G-protein coupled receptors (GPCRs) spécifiques sur la membrane cellulaire.
Nommez les médications anti-asthmatiques. (2)
- Inhibiteurs de la 5-Lipoxygénase : Zyflo (zileuton)
- Médicaments bloquant l’intéractions leucotriène-récepteur (muscles lisses des voies respiratoires)
