Ferroptose Flashcards
c’est quoi la ferroptose
mort cellulaire programmée non-apoptotique, caspase-indépendante
la ferroptose est caractérisée par quoi
accumulation léthale de fer qui est dépendante de la peroxydation des lipides présents à la membrane
rôle de la ferroptose dans le cancer (good stuff ab it)
good side and bad side
GOOD=agit comme suppersseur tumoral inné pour les cellules sensibles à la ferroptose. Peut augmenter l’efficacité des traitements et diminuer récurrence
Rôle de la ferroptose dans le cancer (bad stuff ab it)
BAD=peut faciliter la progression des maladies chroniques du foie vers le développement du cancer.
Certaines cellules cancereuses peuvent développer des mécanismes pour éviter la ferroptose
8 caractéristiques morphologiques de la ferroptose
1) pas de gonflement de la cellule
2) diminution du volume mitochondrial
3) augmentation de la densité membranaire
4) perte de la crête mitochondriale
5) augmentation du flux autophagique
6)Noyau normal
7) augmentation de autophagosomes
8) infiltration de cellules immunitaires aux tissus affectés
4 changements biochimiques suite à l’induction de la ferroptose
1) diminution de GSH (glutathion) et du système de transporteurs Xc-
2) réduction de l’activité de GPX4 (glutathione peroxidase 4)
3) changement dans l’homéostasie du fer
4) oxidation des acides gras liés aux phospholipides (PUFA-PL)
c’est quoi le système Xc-(2 composantes)
un complexe trans-membranaire constitué de SLC7A11 et SLC3A2
rôle du système Xc-
faciliter l’échange de la cystine pour le glutamate (transporte ces 2 AA)
c’est quoi le GSH et comment il est synthétisé
c’est un donneur d’électrons pour la GPX4. Synthétisé par la glutathion synthase à partir de cystéine, glutamate et glycine
c’est quoi l’A.A. limitant de la GSH
c’est la cystéine. L’inhibition de son transport par le système Xc- est suffisant pour induire la ferroptose
pourquoi GSH est essentiel à la GPX4
car il sert de donneur d’électrons pour réduire la toxicité des hydroperoxides lipidiques en produisant du GSSG (glutathion oxidé)
comment le GSH peut être généré à partir du GSSG
à l’aide du glutathion réductase (GR)
c’est quoi la GPX4
une sélénoenzyme (enzyme antioxidante) qui va réduire les hydroperoxides lipidiques (L-OOH) en leur alcool correspondant (L-OH)
que nécessite la réaction de réduction par la GPX4
2 électrons de la GSH et les hydroperoxides lipidiques
Quelles autres enzymes antioxidantes peuvent prevenir la formation de ROS (2)
vitamine E et coenzyme Q10
2 inhibiteurs de la GPX4
1) erastin
2)RSL3
comme l’erastin inhibe la GPX4
de manire indirecte, en inhibnt l’entrée de cystine qui provoque une baisse de cystéine essentielle à la formation de la GSH
c’est quoi la première source des ROS produisant des hydroperoxides lipidiques
les PUFAs membranaires
pourquoi less PUFAs sont prone à l’oxidation
à cause de la présence d’un lien C-H faible à des positions bis-allyliques
c’est quoi les PUFAs (acides gras polyinsaturés)
composantes de la membrane cellulaire qui régulent l’inflammation, l’immunité et la croissance cellulaire
quels types de PUFAs peuvent être incorporés avec les phospholipides
C18 et plus
comment les acides gras monoinsaturés (MUFAs)peuvent inhiber la ferroptose induite par l’erastin
en compétitionnant avec les PUFAs pour l’incorporation avec les phospholipides (PL)
l’oxidation des PUFAs mène à la formation de quels 3 produits
PL radical
PLOO radical
PLOOH
Étapes de la catylse de l’acide arachidonique (AA) en AA-PE-OOH
1) AA en AA-CoA par la ACSL4
2) AA-CoA en AA-PE par LPCAT3
3) AA-PE en AA-PE-OOH par LOX ou par auto-oxidation
pourquoi il est important de produire l’AA-PE-OOH pour la ferroptose
afin de pouvoir l’activer la ferroptose (besoin de PUFAs+PL)
Comment le fer est importé dans la cellule (4 étapes)
1) sous forme de Fe3+ par le recepteur de la transferrine (TFR1)
2) internalisation du complexe fer/recepteur par endocytose
3) Fer libéré sous forme de Fe2+ par la STEAP3 dans un environnement acide
4) Fe2+ transporté par le DMT1 et SLC11A2
comment le fer est entreposé dans la cellule
sous forme de ferritine qui peut être libéré par ferritinophagie via NCOA4
mode d’action du NCOA4
transporter la ferritine aux lysosomes par l’autophagie pour que le fer se libere du complexe et soit exporté dans le cytosol
si NCOA4 est inhibé que va se passer
réduction des niveaux de fer intracellulaire et la ferroptose
7 manière pour étudier la ferroptose
1) microscopie électronique
2) mesurer l’accumulation du fer
3) monitorer niveau de TRF1
4) expression de GPX4 et ACSL4
5) mesurer niveau de GSH
6) Quantifier présence de PUFAs oxidé par LC-MS/MS
7) détecter présence de peroxidation des lipides à l’aide des sondes/cytométrie en flux
2 inhibiteurs de la ferroptose
Deferoxamine et BSO
2 activateurs de la ferroptose
erastin et RSL3
