Farmakologia ogólna Flashcards
(95 cards)
1
Q
Istota farmakologii
A
Poznanie mechanizmu działania leku; jest nauką doświadczalną (in vitro i zwierzęta)
2
Q
Leki biologiczne
[biofarmaceutyki]
A
Przynajmniej jedna ich substancja aktywna została wytworzona drogą biotechnologiczną
3
Q
PEG, pegylacja
A
sprzęgnięcie z łańcuchem glikolu polietylenowego
4
Q
Leki to:
A
białka, enzymy, przeciwciała, DNA, RNA, oligonukleotydy
5
Q
`Miejsce przyłączenia leku to:
A
molekularny punkt uchwytu (najczęściej białka)
6
Q
Znieczulenie alkoholem etylowym
A
zmiana płynności błon komórkowych
7
Q
Lek na dystrofię mięśniową Duchenne`a
niektóre warianty
A
ETEPLIRSEN
8
Q
Lek na mukowiscydozę
A
ATALUREN
9
Q
Leki oryginalne (ochrona 25 lat). Oryginały leków biologicznych nazywamy lekami REFERENCYJNYMI
A
Leki generyczne, tzw. generyki
(“zamienniki” oryginalnych).
Zamienniki leków biologicznych nazywamy lekami BIOPODOBNYMI
10
Q
Terapia genowa
A
wprowadzamy do komórki organizmu człowieka fragmentów kwasów nukleinowych; leczenie mutacji monogenowych
11
Q
Jedyny lek na leczenie defektu monogenowego
A
ALIPOGEN TIPARWOWEK
12
Q
Główne wektory wirusowe
A
retrowirusy, lentiwirusy - ale te mogą powodować uszkodzenia DNA
adenowirusy NIE!!! - bo są silnie immunogenne
i wywołują reakcję zapalną
Wśród adenowirusowych są tzw. GUTLESS - bezpieczne, pozbawione prawie wszystkich sekwencji kodujących
13
Q
Terapie komórkowe
A
nowotwory; komórki MACIERZYSTE hematopoezy (HSCs) w auto- o allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego
14
Q
Ryzyko stosowania komórek macierzystych
A
Mogą się przekształcić w komórki rakowe
15
Q
Embrionalne komórki macierzyste (ESCs)
A
z blastocysty; pluripotentne
16
Q
Dorosłe komórki macierzyste
A
MULTIPOTENTNE
17
Q
Płodowe komórki macierzyste
A
pośrednia “potentność”;
18
Q
Terapia komórkowa dot. komórek macierzystych rąbka rogówki
A
Holoclar
19
Q
Fazy powstawania leku
A
- FAZA WYNALAZKU
- FAZA PRZEDKLINICZNA
- FAZA KLINICZNA
20
Q
Faza wynalazku
A
wybór molekularnego punktu uchwytu;
wybór związku wiodącego;
najdłuższa faza; modele in vitro i zwierzęce - wstępna analiza; kończy się wyborem ZWIĄZKÓW WIODĄCYCH;
21
Q
Faza przedkliniczna
A
testowanie in vitro, na modelach zwierzęcych, także EX VIVO na wyizolowanych narządach; czy nie szkodzi, czy nie wykazuje genotoksyczności, max dawka, farmakokinetyka czynnika wiodącego, koszty produkcji;
22
Q
Lead compound
A
technika skriningu
23
Q
Faza kliniczna dzieli się na:
A
4 fazy
24
Q
I faza badań klinicznych (20-80 osób) rola:
A
groźne działania niepożądane,
maksymalna tolerowana dawka,
farmakokinetyka i farmakodynamika leku,
tolerancja leku;
25
II faza badań klinicznych (100-300 osób) rola:
```
skuteczność terapeutyczna (POC),
max tolerowana dawka,
odpowiedni dobór dawki,
poszerzenie wskazań:
np. LOSMAPIMOD - inhibitor kinazy p 38,
obiecujące efekty w POChP, bólu neuropatycznym, depresji; brak skuteczności w leczeniu OZW.
```
26
III faza badań klinicznych (tysiące osób) rola:
Są podwójnie zaślepione PLACEBO (ani pacjent, ani lekarz nie wie)
Rola: szczegółowa ocena skuteczności leku względem istniejącego leczenia.
(np. FLEKAINID, ENKAINID - antyarytmiczne powodujące zgon; MORCYZYNA także zwiększała śmiertelność)
27
IV faza badań klinicznych (pacjenci) rola:
Zgłaszanie przez pacjentów działań niepożądanych.
Czasem tu się usuwa leki, np.
ROFEKKOKSYB - inhibitor COX-2, ubocznie:zawały i zakrzpica; CERIWASTATYNA - silna statyna; powodowała groźne uszkodzenia mięśni.
28
Me-too innovation (follow-up innovation)=
=wdrażanie leków o sprawdzonych i znanych mechanizmach działania
29
"Wierny ogrodnik"
TROWAFLOKSACYNA (fluorochinolon) - Nigeria, leczenie gruźlicy, wykorzystanie biedaków w badaniach.
30
Placebo
Hieronim ze Strydonu (tłumaczenie Biblii);
| substancja neutralna i niemająca wpływu na przebieg choroby u pacjenta;
31
Nocebo
Efekt nocebo - wystepowanie działań niepożądanych
| po zastosowaniu placebo.
32
"Hormony placebo" przeciwbólowe
dopamina
| CCK
33
ED50 (effective dose)
Dawka, która w 50% przypadków wywołuje maksymalny efekt leczniczy.
34
LD50 (lethal dose)
Dawka, która charakteryzuje się 50% śmiertelnością.
35
Miarą bezwzględnej aktywności leku jest
wartość ED50.
| Im niższa wartość ED50, tym większa bezwzlędna aktywność leku.
36
Miarą względnej aktywności leku jest
wskaźnik leczniczy (index therapeuticum) , czyli stosunek LD50 do ED50.
Im jest on wyższy, tym większa względna aktywność leku i bezpieczeństwo jego zastosowania klinicznego.
37
Farmakodynamika opisuje
wpływ leku na funkcje lub struktury biologiczne.
38
Receptory farmakologiczne
białka błonowe/wewnątrzkomórkowe;
39
Aktywność wewnętrzna to
zdolność leku do wywoływania efektu po połączeniu z receptorem.
40
Miarą aktywności wewnętrznej jest
tzw. relatywna aktywność wewnętrzna α (iloraz EA/EM), gdzie EA-efekt wywołany przez dany ligand
EM-maksymalny możliwy efekt w danym systemie.
[max.α=1]
41
AGONISTA to substancja, która
- wykazuje powinowactwo do receptora
| - wykazuje aktywność wewnętrzną
42
Rodzaje agonistów
PEŁNY AGONISTA (akt.wewn.=1)
| CZĘŚCIOWY AGONISTA (0
43
2 stany konformacyjne receptorów:
nieaktywny (spoczynkowy)
| aktywny (zaktywowany)
44
Receptor GABAa to przykład
receptora o konstytutywnej aktywności (bez obecności liganda może być w stanie aktywowanym) - ligand, który wiąże się preferencyjnie z receptorem w stanie nieaktywnym, może spowodować przesunięcie stanu równowagi w tym kierunku. Takie substancje nazywamy ODWROTNYMI AGONISTAMI (zmniejszają aktywność konstytucyjną; akt.wewn.<0)
45
Działanie odwrotnego agonisty można znieść przez zastosowanie
antagonisty
46
Antagonista to substancja
- wykazująca powinowactwo do receptora
| - nie wykazująca aktywności wewnętrznej (=0)
47
Antagonista kompetytywny
wiąże się w sposób odwracalny do miejsca efektorowego, w tym samym miejscu co agonista.
48
Antagonista niekompetytywny
wiąże się w innym miejscu innym, niż agonista.
49
KRZYWE ARIENSA
patrz Korbut str.11
50
Mieszany agonista-antagonista
występuje, gdy jest wiele typów określonej grupy receptorów i dany związek działa różnie na poszczególne receptory (np. rr. opioidowe typu μ,δ,κ)
51
Funkcjonalna selektywność agonistyczna
zdolność liganda do aktywowania tylko jednej z kilku dróg sygnałowych receptora.
52
KARWEDYLOL
stabilizuje konformację receptorów β-adrenergicznych w postaci niezwiązanej z białkiem Gs, a promuje szlaki zależne od arestyny.
53
Superagonista
typ agonisty zdolny do wywołania odpowiedzi maksymalnie większej, niż agonista endogenny.
54
GOZERELINA
to superagonista receptora dla GnRH
55
DOWN-REGULATION to
odwrażliwienie/zmniejszenie liczby receptorów (internalizacja lub rozkład) przy utrzymującym się zwiększonym stężeniu agonisty;
np. dobutamina - dożylnie podawana w niewydolności serca - po 72 godz. siła jej działania słabnie;
56
UP-REGULATION
wystąpienie "nadwrażliwości" lub zwiększenie liczby receptorów (np. wskutek długotrwałego podawania antagonisty)
57
Zmiany liczby receptorów w skali
dni-tygodnie
58
Typy receptorów (4)
- bezpośrednia kontrola kanału jonowego (I)
- pośrednie (przez białko G) wiązanie z enzymem albo kanałem jonowym (II)
- bezpośrednia kontrola fosforylacji białka (III)
- kontrola transkrypcji DNA (IV)
59
Receptor - bezpośrednia kontrola kanału jonowego (JONOTROPOWY)
- pobudzenie przez de/hiperpolaryzację
- rzędu ms
- np. nikotynowy, GABAa
60
Receptor - pośrednie (przez białko G) wiązanie z enzymem/kanałem jonowym
(METABOTROPOWY)
- pobudzenie/hamowanie aktywności kk. poprzez DRUGI PRZEKAŹNIK lub OTWARCIE KANAŁU przez podjednostkę białka G
- rzędu s
- np. wszystkie muskarynowe i adrenergiczne
- inna nazwa to SEVEN TRANSMEMBRANE DOMAIN RECEPTOR (7-TM receptors), bo alfa-helisy białkowie tego receptora 7-krotnie przebijają bł.kom.
61
Receptor - bezpośrednia kontrola fosforylacji białka
- pobudzenie kk. poprzez fosforylację białek komórkowych (fosforylacja reszt tyrozynowych receptora)
- szybkość rzędu min
- np. receptor insulinowy
62
Receptor - kontrola transkrypcji DNA
- pobudzenie komórki przez transkrypcję DNA (jądro! - kompleks agonista-receptor pełni rolę czynnika transkrypcyjnego)
- szybkość rzędu godzin
- np. receptor estrogenowy
- charakterystyczne PALCE CYNKOWE - 2 pętle po 15 aa, splecione ze sobą wiązką 4 reszt cysteiny, otaczających atom cynku; ta struktura znajduje się w domenie wiążącej DNA, a "palce cynkowe" pomagają owinąć się wokół helisy DNA;
63
Działanie białka G:
przyłączenie agonisty do receptora --> odłączenie GDP i przyłączenie GTP do podjednostki α. Kompleks α-GTP lub βγ aktywuje efektor;
64
Białko Gq związane jest z receptorami
M1, M3 i α1
65
MECHANIZM działania białek Gq
NOTATKI :D
66
Rola Ca2+ przykłady
rozpoczyna procesy, np. skurcz mięśni, rozkład glikogenu, uwalnianie pęcherzyków
67
IP3 i DAG działają krótko, bo
ulegają przekształceniu w inne cząsteczki w wyniku fosforylacji i nie tylko.
68
Białko Gs związane jest z receptorami
β1, β2, β3 oraz dopaminergiczne typu 1 (D1)
69
Schemat działania białek Gs -
aktywacja cyklazy guanylowej-->↑cAMP, który działa m.in. na kinazę białkową A (PKA)
70
Białko Gi związane jest z receptorami
α2, M2
71
Schemat działania białek Gi -
hamowanie aktywności cyklazy adenylowej i ↓cAMP
72
Mechanizmy desensytyzacji (odwrażliwienia) receptorów związanych z białkiem G:
1. Regulowane przez wtórne przekaźniki kinazy białkowe A oraz C fosforylują receptory GPCR i redukują ich wiązanie z białkami G.
2. Kinazy fosforylują związane z agonistą receptory GPCR, zwiększając ich zdolność wiązania się z białkiem β-arestyną. Arestyna po związaniu się z receptorem, uniemożliwia jego dalsze wiązanie się z białkiem G. Następuje internalizacja receptora do cytoplazmy i jego degradacja w lizosomie.
73
β-arestyna - cechy:
- cytozolowe białko
- wiąże się po ufosforylowaniu C-końcowego fragmentu receptora adrenergicznego przez swoistą kinazę (GRK2 lub GRK3) do receptora ---> uniemożliwia ona przyłączenie białka G w warunkach długotrwałej stymulacji katecholamicznej.
74
Konsekwencja fosforylacji i wiązania β-arestyny to
przerwanie kaskady przekazywania sygnału i szybko postępujący proces internalizacji receptora.
75
KARWEDYLOL
- stabilizuje konformację receptorów β-adrenergicznych w postaci niezwiązanej z białkiem Gs
- promuje szlaki zależne od arestyny
Ponieważ długotrwała stymulacja receptorów adrenergicznych powoduje przerost i apoptozę kardiomiocytów, taki mechanizm działania KARWEDYLOLU może tłumaczyć jego wysoką skuteczność w terapii niewydolności serca.
76
Przykłady wtórnych przekaźników:
cAMP, cGMP, DAG, IP3, Ca2+
77
cAMP powstaje z
ATP pod wpływem działania CYKLAZY ADENYLOWEJ, która jest pobudzana przez białka G
78
Reakcja rozkładu ATP
ATP-->cAMP+PPi
79
Jak działa cAMP?
Aktywuje kinazy typu A, które fosforylują wiele białek w komórce, co pobudza je do działania metabolicznego.
80
cAMP jest rozkładany
przez enzym - FOSFODIESTERAZĘ (PDE) do 5`-AMP
81
Fosfodiesteraza w mm. sercowym i jej hamulec
PDE III / MILRYNON
82
Fosfodiesteraza w oskrzelach
PDE IV / CILOMILAST
83
Efekt hamowania fosfodiesterazy -->
stężenie cAMP nie ulega zmniejszeniu i jego działanie utrzymuje się dłużej
84
Fosfodiesteraza cGMP i jej hamulec w ciałach jamistych lub w naczyniach w nadciśnieniu płucnym
PDE V / SYLDENAFIL
85
Mechanizm skurczu w mm. gładkim (fizjo)
kalmodulina+Ca2+ --> pobudza odpowiednią kinazę lekkich łańcuchów miozyny(MLCK) --> ta kinaza powoduje fosforylację lekkich łańcuchów miozyny--> SKURCZ
86
cAMP w skurczu mm. gładkich (ale bez serca!!!)
wzrost cAMP w kk.mm.gł. powoduje aktywację kinazy zależnej od cAMP--> fosforyluje ona kinazę lekkich łańcuchów miozyny (MLCK), co uniemożliwia aktywację MLCK przez kompleks kalmodulina-Ca2+ --> prowadzi to do rozkurczu mięśnia (ALE W SERCU JEST INACZEJ)
87
cAMP w sercu
wzrost cAMP w kk.mm.gł. powoduje aktywację kinazy zależnej od cAMP--> fosforyluje ona kanały Ca2+ typu L na błonie komórek (większy napływ Ca2+ w czasie skurczu) oraz fosforyluje Ca2+ - ATP-azę siateczki śródplazmatycznej (nasila to wypompowywanie Ca2+ z cytoplazmy do siateczki w czasie rozkurczu).
W DŁUŻSZEJ PERSPEKTYWIE cAMP zwiększa zawartość Ca2+ w ER i ich obrót cytoplazmatyczny w cyklu pracy serca --> wzrost siły skurczu (inotropowe +) i polepszenie rozkurczu (lusitropowe+). Rozkurcz serca tak samo jak skurcz zużywa energii.
88
cAMP w agregacji płytek
HAMUJE
89
Wiązanie Ca2+ z białkami
ODWRACALNE,ale tylko przy małym stężeniu - bo potem wiążą się trwale i jest dla komórki zabójcze; duży promień i mała gęstość elektronowa na powłokach zewnętrznych - zdolność do wiązań koordynacyjnych (jednocześnie nawet 6-8) - np. z tlenem w Asp i Glu oraz Gln, Asn oraz grupy karbonylowe łańcucha głównego
90
Ile jest Ca2+ w komórce?
- 25000 razy mniej, niż w płynie zewnątrzkomórkowym
- musi być niski poziom, żeby się nie wytrącały sole węglanowe i fosforanowe wapnia
- w komórce jest ich około 100 nmol/l
- ewentualny nadmiar wapnia jest buforowany, wiązany ze specjalnymi białkami (przez magazynowanie w mitochondrium, ER gładkim)
91
Ca2+ wchodzi do komórki przez:
- VOCC (voltage-operated calcium channels) - kanały regulowane zmianą potencjału - miejsce działania blokerów kanałów wapniowych (np. nifedypina)
- kanały otwierane przez połączenie cząsteczki kanału ze swoistym ligandem (receptor-operated channel)
- kanały (w błonie komórkowej!) otwierane, gdy następuje zubożenie zasobów wapnia w ER (store-operated channel)
92
Ca2+ wychodzi z cytoplazmy przez:
- kanały wapniowe zależne od ATP
- SERCA (sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATP-ase) - zależne od ATP, pompujące jony Ca2+ z cytoplazmy do ER (sarkoplazmy) podczas rozkurczu
- wymiennik Na+/Ca2+
93
Wymiana Ca2+ między cytozolem i ER:
- receptory dla IP3 na ER (uwaga! główny mechanizm, przez który aktywacja receptorów błonowych związanych z białkami G prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego jonów Ca2+)
- receptory RIANODYNOWE (RyR), które występują w ER mm. poprzecznie prążkowanych. Lek blokujący te kanały (DANTROLEN) jest uzywany w leczeniu hipertermii złośliwej.
94
Lek używany w leczeniu hipertermii złośliwej to
DANTROLEN (blokuje kanały rianodynowe)
95
Główny mechanizm uwalniania neuroprzekaźników to
egzocytoza (Ca2+ pobudza zlewanie się pęcherzyków z błoną komórkową i wydzielenie ich zawartości) (a w neuronach ten proces jest pobudzany przez potencjał czynnościowy, który depolaryzuje błonę komórkową, w wyniku czego otwierają się zależne od napięcia kanały wapniowe)
