Autakoidy Flashcards
1
Q
Cecha charakterystyczna AUTAKOIDÓW
A
lokalne działanie
2
Q
Wspólna cecha AUTAKOIDÓW
A
mają wpływ na mm. gładkie
3
Q
Czy AUTAKOIDY odgrywają rolę w procesie zapalnym?
A
TAK
4
Q
Rodzaje autakoidów:
A
1)AMINOWE (histamina, serotonina) 2)PEPTYDOWE (angiotensyna, bradykinina) 3) LIPIDOWE (eikozanoidy, PAF) 4) PURYNOWE (adnozyna, ADP, ATP) 5) GAZOWE (NO, CO,H2S)
5
Q
Histamina powstaje z (substrat, enzym)
A
histydyny, dekarboksylaza histydynowa
6
Q
Histamina gromadzona jest w
A
ziarnistosciach mastocytow i bazofilii
7
Q
Najwieksze stezenie histaminy jest w
A
płucach, skórze i przewodzie pokarmowym
8
Q
3 sytuacje, gdy histamina jest uwalniana:
A
1)anafilaksja, gdy IgE łączy się z FceRI 2)podczas uszkodzenia komórek (zranienia) 3)uwalnianie przez uwalniacze histaminy
9
Q
Uwalniacze histaminy:
A
środki cieniujące zawierające jod, MORFINA, TUBOKURARYNA, ATROPINA
10
Q
Efekty działania histaminy:
A
rozkurcz nn, wzrost przep. nn, skurcz mm.gładkich innych niż w ścianie naczyn, pobudzenie wydzielania żołądkowego i serca, oddzialywuje tez na receptory bólowe
11
Q
Histamina (zastosowanie)
A
pozytywna kontrola w alergicznych testach skórnych
12
Q
Betahistyna
A
1)pobudza uwalnianie histaminy 2)bloker receptorów H3 3) agonista postsynaptycznych receptorów cholinergicznych 4)leczenie szumu usznego, zwrotów głowy i utraty słuchu w chorobie Menierea 5) ułatwia krążenie w naczyniach krwionośnych blednika ucha wewnętrznego, łagodzi objawy choroby Menierea.
13
Q
Receptor H1 (cechy, gdzie jest, cecha charakterystyczna)
A
1) metabotropowy; białko Gq; pobudzenie->atywacja PLC, wzrost DAG i IP3; 2) znajduje się na srodblonku, mm. gładkich, neurony OUNu 3) histamina jest tu zarówno mediatorem jak i neuroprzekaźnikiem
14
Q
Skutki pobudzenia rec. H1:
A
1) spadek CTK, bo rozszerzenie naczyń tetniczych i wzrost przepuszczalności naczyń. mechanizm->patrz kartka. 2) skurcz mięśni gładkich oskrzeli i przewodu pokarmowego
15
Q
Receptor H2: cechy i gdzie
A
- metabotropowy; Gs; wzrost cAMP. -w żołądku, sercu (pobudzenie H2–> wzrost wydzielania żołądkowego, przyspieszenie akcji serca, wzmozenie siły skurczow serca)
16
Q
Receptor H3: cechy
A
- metabotropowy, Gi; spadek cAMP; jest receptorem PRESYNAPTYCZNYM, którego pobudzenie hamuje uwalnianie histaminy z neuronów
17
Q
Stabilizatory błony komórkowej mastocytów:
A
KETOTYFEN, AZELASTYNA, i kromony: KROMOGLIKAN SODU, NEDOKROMIL
18
Q
KETOTYFEN, AZELASTYNA
A
- blokery receptora histaminowego -stabilizacja błony komórkowej mastocytu -zapobieganie napadom astmy oskrzelowej -leczenie alergicznego niezytu nosa i spojówek
19
Q
Kromony: KROMOGLIKAN SODU, NEDOKROMIL
A
- stabilizatory błony komórkowej mastocytu
20
Q
Antagonisci receptora H1: 1.generacji
A
1)starsze. 2)nieselektywne (hamują ObUN i OUN receptory H1). 3) równocześnie blokują receptory cholinergiczne, adrenergiczne i serotoninowe -> dlatego objawy niepożądane cholinolityczne SILNE: suchość błony śluzowej jamy ustnej, trudności w oddawaniu moczu, zaparcia, zaburzenia widzenia, uczulenie na światło; + osłabienie, sennosc, spadek koncentracji, nudności, wymioty (ale niektóre z nich mogą hamowac wymioty)
21
Q
Leki przeciwhistaminowe lipofilne:
A
leki łatwo przenikające do OUN i wiążąc się z rec. H1 działają sedatywnie i upośledzają aktywność psychofizyczną
22
Q
Antagonisci receptora H1: 2 generacji
A
młodsze; selektywne - tylko na ObUN, czyli tylko obwodowe receptory H1; nie ma objawów niepożądanych, więc mogą być przyjmowane na przykład przez kierowców
23
Q
Wymień leki przeciwhistaminowe 1.generacji działające na receptor H1:
A
ANTAZOLINA, DIFENHYDRAMINA, DIMENHYDRYNAT, HYDROKSYZYNA, KLEMASTYNA, KETOTYFEN, PROMETAZYNA
24
Q
Leki przeciwhistaminowe 2.generacji:
A
ASTEMIZOL, AZELASTYNA, CETYRYZYNA, EBASTYNA, FEKSOFENADYNA, LEWOCETYRYZYNA, LEWOKABASTYNA, LORATYDYNA, MIZOLASTYNA, RUPATADYNA
25
Wskazania do stosowania ANTAGONISTÓW RECEPTORA H1:
1) wstrząs anafilaktyczny 2)pokrzywka 3)ALERGICZNE: nieżyt nosa, zapalenie spojówek, polekowe alergie, alergie po ukłuciu owadów, obrzęk Quinckego, świąd(HYDROKSYZYNA, ANTAZOLINA), jako środki uspokajające i nasenne(DIFENHYDRAMINA, HYDROKSYZYNA, PROMETAZYNA), nudności i wymioty (DIMENHYDRYNAT, PROMETAZYNA, HYDROKSYZYNA).
26
Kiedy nie stosujemy leków przeciwhistaminowych?
w ASTMIE OSKRZELOWEJ, bo histamina odpowiada tylko za wczesną, słabszą fazę skurczu oskrzeli po zetknięciu z alergenem, a tu ważniejsze jest późniejsze i silniejsze działanie bronchokonstrykcyjne LEUKOTRIENÓW CYSTEINYLOWYCH.
27
Antagonisci receptorów H2:
starsze-CYMETYDYNA. nowsze-RANITYDYNA, FAMOTYDYNA, NIZATYDYNA, ROKSATYDYNA, EBROTYDYNA, LUPITYDYNA, LAUFUTYDYNA
28
Charakterystyka blokady przez H2-antagonistów:(2 cechy)
kompetycyjna, odwracalna
29
Dlaczego stosujemy nowszych antagonistow H2?
Bo działają nieco silniej i dłużej, niż CYMETYDYNA. I wywołują mniej skutków ubocznych.
30
Co powoduje antagonista H2?
Zmniejszają głównie spoczynkowe wydzielanie HCl. Nie wpływają na wydzielanie pepsyny.
31
Wskazania do stosowania H2-antagonistow:
1) leczenie choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy. 2)leczenie choroby refluksowej przełyku (skuteczność trochę niższa, niż IPP). 3)leczenie dolegliwości dyspeptycznych. 3)Zapobieganie występowaniu owrzodzeń żołądka (w większych dawkach) i dwunastnicy (w standardowych dawkach) 4)Zaleca się profilaktycznie 1 dawke na noc - hamowanie głównie podstawowego wydzielania kwasu solnego. Są to leki doustne lub dozylne, ale NIZATYDYNA tylko doustnie!
32
Działania niepożądane CYMETYDYNY
1)właściwości antyandrogenne (ginekomastia, zaburzenia czynności seksualnych) 2) silnie hamuje enzymy CYT. P450 (zwłaszcza izoformy CYP3A4 i 2D6) --> zaburzenie rozkładu estrogenow i niektórych lekow. 3) blokuje wydzielanie w cewkach nerkowych kreatyniny, inncych lekow będących słabymi zasadami (metformina, prokainamid) 4)rzadko zaburzenia świadomości (splątanie, omamy)
33
Skutki uboczne ogólnie wszystkich H2-antagonistow:
biegunka, zaparcia, zawroty i bóle głowy, hipergastrynemia, zwiększają ryzyko kolonizacji bakteriami górnych dróg oddechowych i górnego odcinka przewodu pokarmowego.
34
Serotonina (inna nazwa, gdzie jest, z czego powstaje):
5-hydroksytryptamina (5-ht); przewód pokarmowy, OUN, płytki krwi; powstaje z tryptofanu.
35
Produkt metabolizmu serotoniny i patologia z tym związana:
kwas hydroksyindolooctowy; jego dobowe wydalanie dobowe z moczem rośnie w zespole rakowiaka;
36
TELOTRISTAT
1) nowy lek - inhibitor hydroksylazy tryptofanu; hamuje powstawanie serotoniny; stosowany w leczeniu rakowiaka
37
Po co serotonina tam, gdzie jest?
PRZEWÓD POKARMOWY-kk. chromochłonne 90% OUN - neuroprzekaźnik (odpowiada za depresje i apetyt) PŁYTKI KRWI-uwalniana podczas aktywacji płytek, prowadzi do agregacji płytek.
38
Receptor 5-HT1
metabotropowy, Gi, spadek cAMP, gdzie? mózg, naczynia. Stymulacja tego receptora --> zahamowanie przekaźnictwa nerwowego, skurcz naczyń
39
AGONISCI różnych 5-HT1 receptorów:
5-HT1A: BUSPIRON (lek przeciwlękowy); FLIBANSERYNA (także częściowy 5-HT2A i D4; moduluje przekaźnictwo noradrenergiczne i dopaminergiczne w OUN; leczenie obnizonego popędu płciowego u kobiet); 5-HT1B, 5-HT1D: "tryptany" sumatryptan, eletryptan, ryzatryptan, zolmitryptan, almotryptan, frowatryptan, naratryptan - hamują ostry napad migreny; ALKALOIDY SPORYSZU: ergotamina, dihydroergotamina (agonisci 5-HT1 i jednocześnie antagonisci 5-HT2)- profilaktyka i leczenie napadów migreny.
40
Receptor 5-HT2: cechy, gdzie?
metabotropowy, Gq, aktywacja PLC, wzrost IP3 i DAG , co prowadzi do wzrostu Ca2+ w komórce. Receptor ten znajduje się w mózgu, mięśniówce gładkiej, płytkach krwi, dnie żołądka i naczyniach oponowych. Stymulacja--> wzrost przekaznictwa nerwowego, skurcz naczyń
41
Antagonisci 5-HT2:
PIZOTYFEN, CYPROHEPTADYNA, METYSERGID - leki stosowane w profilaktyce migreny
42
Receptor 5-HT3: cechy, gdzie?
jonotropowy, w ośrodku wymiotnym OUN (area postrema). Pobudzenie --> wymioty, nudności
43
Antagonisci 5-HT3:
setrony: ondansetron, tropisetron, granisetron, palonosetron, dolasetron - silnie przeciwwymiotne (po chemio i radioterapii) METOKLOPRAMID - wspomaga motoryke przewodu pokarmowego, bloker receptorów dopaminergicznych D2, tez jest antagonistą 5-HT3'
44
Receptor 5-HT4: cechy, gdzie?
metabotropowy, Gs, aktywacja cyklazy adenylowej, wzrost produkcji cAMP. Znajduje się w sercu, ObUN, przewodzie pokarmowym. Stymulacja--> pobudzenie czynności neuronów, wzrost motoryki przewodu pokarmowego, tachykardia.
45
Selektywny agonista receptora 5-HT4:
CYZAPRYD - lek wspomagający motoryke przewodu pokarmowego
46
Migrena
przewlekła choroba neurologiczna
47
Koncepcja patogenezy migreny:
Udział receptorów serotoninowych 5-HT1b/1d. Napad migreny (nadmierne uwalnianie serotoniny) --> okres bólowy (znaczne zmniejszenie stężenia serotoniny)
48
Koncepcja leczenia migreny:
W czasie migreny naczynia są rozszerzone--> agonista 5-HT1b powoduje skurcz tych naczyń, natomiast agonista 5-HT1d reguluje transmisje nerwową na zakończeniach bólowych.
49
Działania niepożądane tryptanów:
przejściowe mrowienia, uczucie zimna, bóle, odczuwanie ucisku i ciasnoty w obrębie różnych części ciała (gl. klatka i szyja), uderzenia gorąca, stany zamroczenia, zawroty głowy, uczucie zmęczenia, senność, zaburzenia widzenia, krótkotrwałe skoki ciśnienia, niebezpieczeństwo skurczu naczyń wieńcowych.
50
Leki stosowane do przerwania i łagodzenia napadów migreny:
TRYPTANY (suma-,ele-,ryza-,zolmi-,almo-,frowa-,naratryptan) - zwężenie selektywne naczyń głowy, hamowanie zapalenia neurogennego- stosowane w celu przerwania ataku ALKALOIDY SPORYSZU (ergotamina, dihydroergotamina) działanie jak Tryptany, ale słabsze! NLPZ (kwas acetylosalicylowy, diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, paracetamol)-hamują powstawanie prostaglandyn, będących mediatorami zapalnymi i bólowymi. LEKI PRZECIWWYMIOTNE (metoklopramid, tietylperazyna, domperydon, prochlorperazyna) LEKI USPOKAJAJĄCE (hydroksyzyna, diazepam)
51
Leki stosowane w PROFILAKTYCE napadów migrenowych:
1) ANTAGONISCI RECEPTORA 5-HT2: pizotyfen, cyproheptadyna, metysergid, iprazochrom. 2) B-BLOKERY BEZ WEWN. AKT. SYMPATYKOMIMETYCZNEJ: proptanolol, nadolol, metoprolol, atenolol. 3)LEKI PRZECIWPADACZKOWE (kwas walproinowy, karbamazepina) 4) LEKI PRZECIWDEPRESYJNE (wybiórcze inh. wychwytu zwrotnego serotoniny, trójcykliczne antydepresanty) - wpływają na działanie serotoniny w OUNie. 5)Ca2+ BLOKERY(flunaryzyna, werapamil)-zapobiegają kurczeniu się naczyń krwionośnych.
52
Bradykinina - cecha, jak powstaje, jak się degraduje?
hormon-peptyd 9-aminokwasowy; powstaje w wyniku działania proteaz serynowych (kalikrein) śliny, potu i wydzielin gruczołów egzokrynowych na alfa2-globuliny (kininogeny) osocza krwi. Degradacja: kininazy (I i II)
53
Kininaza II jest tozsama z:
KONWERTAZĄ ANGIOTENSYNY (ACE)--> dlatego zahamowanie ACE skutkuje zwiększeniem stężenia bradykininy--> KORZYSTNE: PLEJOTROPOWE bradykinina działa na rec. B2 na śródbłonku i następcza produkcja czynników wazodylatacyjnych, przeciwpłytkowych i fibrynolitycznych; NEGATYWNE: suchy, uporczywy kaszel, bo bradykinina drażni zak.nerw. w bł.śluz.oskrzeli.
54
Generalna rola bradykininy w zapaleniu, urazie, oparzeniu, wstrząsie, alergii:
POBUDZAJĄ ZAKOŃCZENIA BÓLOWE NERWÓW CZUCIOWYCH
55
APROTYNINA
Lek juz nieuzywany; swoisty inhibitor proteaz serynowych. Unieczynniając plazminę, hamuje układ fibrynolityczny, blokuje KALIKREINĘ- uklad kininotwórczy. Kiedys stosowana jako lek zapobiegający krwawieniom śródoperacyjnym.
56
EKALANTYD
inhibitor kalikreiny, hamujacy powstawanie BRADYKININY; leczenie ostrych napadów w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym Quinckego (niedobór inhibitora składowej C1 dopełniacza)
57
Leczenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego Quinckego:
- napady: IKATYBANT (antagonista B2) EKALANTYD -stosuje się tez dożylnie w regularnych odstępach czasowych preparaty INHIBITORA C1 ESTERAZY. Pochodzą one z surowicy dawców (Berinert) lub rekombinowane (KONESTAT ALFA)-(Ruconest)
58
Receptor bradykininowy B1:
metabotropowy, białko G, nie poznana droga transdukcji sygnału, rec. ten jest syntetyzowany DE NOVO w tkankach objętych procesem zapalnym. Bradykinina+rec.B1--> wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ --> ostra/przewlekła odpowiedź zapalna tkanki
59
Receptor bradykininowy B2:
metabotropowy, Gq i Gi, spadek cAMP, wzrost Ca2+; WYSTĘPUJE KONSTYTUTYWNIE W WIĘKSZOŚCI ZDROWYCH TKANEK!, Pobudzenie B2 na srodblonku --> aktywacja eNOS poprzez Ca2+. Selektywny antagonista: IKATYBANT (leczene ostrych napadów w obrzęku Quinckego)
60
Selektywny antagonista B2:
ikatybant
61
Z czego powstaje, enzym, budowa Ang II?
Z Ang I (dekapeptydu), oktapeptyd, ACE (konwertaza angiotensyny)
62
Skutki zahamowania ACE:
zmniejszenie stężenia Ang II, zwiększenie stężenia bradykininy--> ważne, bo bradykinina+śródbłonkowe B2 -> uwalnianie PGI2, NO oraz tkankowego aktywatora plazminowego (t-PA) -> działanie hipotensyjne i protekcja śródbłonka
63
Receptor angiotensynowy AT1:
m.in. poprzez białko Gq (PLC itd) KLASYCZNE RECEPTORY
64
Receptory AT2:
-niewiele w tkankach dojrzałych, głównie w życiu płodowym. -pobudzenie--> wytwarzanie NO, otwarcie kanałów K+, hamowanie aktywności kanałów wapniowych typu T, hipotensja, natriureza, antyproliferacja (działanie przeciwstawne do AT1).
65
DZIAŁANIE ANG II:
1) bezpośredni silny skurcz nn. krwionośnych (AT1, Gq, PLC, wzrost Ca2+ w komórce) 2)wzrost uwalniania noradrenaliny z synapsy współczulnej. 3) wzrost produkcji ALDOSTERONU w korze nadnerczy, który tak samo jak Ang II, powoduje remodeling serca, zanik mięśniówki kurczliwej, zastąpienie jej tkanką łączną, co moze skutkować spadkiem EF 4) wzrost wydzielania wazopresyny z przysadki 5) pobudzenie ośrodka pragnienia 6) Ang II jako silny czynnik wzrostowy powoduje remodeling serca i naczyń, czyli rozrost kk. tk. łącznej 7) działanie arytmogenne 8) hamowanie wydzielania reniny 9) obkurczenie mm.gładkiej nnn doprowadzających krew do kłębuszków nerkowych i zmniejszenie tym samym GFR 10)pobudzenie resorpcji zwrotnej sodu w cewkach nerkowych 11)przy niskim ciśnieniu perfuzji nerek, obkurcza bardziej nn. odpr, niz dopr, co poprawia filtrację kłębuszkową. Dlatego tutaj stosowanie inhibitorow ACE jest niekorzystne, bo mogą one znosić ten mechanizm kompensacyjny 12) silne działanie prozapalne (miażdżyca, niewydolnosc serca, NTK) 13) Działanie promiażdżycowe (aterogenne) - stymulacja wytwarzania białka adhezyjnego VCAM-1, aktywacja blonowego enzymu naczyniowej oksydazy NADPH (prod.RFT), stymulacja komórkowych białek regulujących proliferacje, aktywacja konwertazy endoteliny w śródbłonku i produkcja ENDOTELINY, działanie prozakrzepowe (wzrost PAI-1), wzrost oksydatywnej modyfikacji LDL, wzrost ekspresji Il-6, indukowanie stanu zapalnego naczyń.
66
Renina: gdzie wydzielana? w odpowiedzi na co?
w aparacie przykłębuszkowym; spadek CTK, spadek [Na+] we krwi, pobudzenie receptorów Beta1 aparatu przykłębuszkowego.
67
Renina jak działa?
Działa jak enzym proteolityczny. Odszczepia od angiotensynogenu osoczowego ANGIOTENSYNĘ I (dekapeptyd).
68
Bezpośredni inhibitor RENINY i do czego stosowany?
ALISKIREN/leczenie NTK
69
ACE to (rodzaj enzymu/co powstaje na końcu)?:
karboksydaza dipeptydowa/oktapeptyd AT II
70
Jak działa aldosteron?
W cewce zbiorczej nefronu nasila produkcję Na+K+ATPazy, co powoduje, ze Na+ idzie zwrotnie z moczu do krwi, a potas na odwrót - z krwi do moczu.
71
Co powstaje z Ang I?
dzięki ACE --> Ang II, dzięki ACE2 --> AT(1-9), dzięki NEP -->AT(1-7)
72
Charakterystyka AT(1-7)
- działa przeciwstawne do Ang II. - działa na receptor metabotropowy Mas. -podawanie inhibitorów ACE zwiększa 10x osoczowe stężenie AT-(1-7) - dlatego właśnie inhibitory ACE są takie super, bo nie dość, ze blokują powstanie Ang II, to jeszcze promują powstanie AT-(1-7), która ma przecież działanie antagonistyczne do Ang II :)
73
Różnica między ACE a ACE2:
ACE i ACE2 to homologi; ACE odszczepia 2 aminokwasy, a ACE2 odszczepia tylko 1 aminokwas.
74
Co to jest NEP? Jak się inaczej nazywa? Jaką rolę fizjologiczną odgrywa?
obojętna endopeptydaza; NEPRYLIZYNA; rozkłada ANP, BNP, CNP + przekształca AT-(1-9) do AT-(1-7)
75
Rekombinowany BNP to lek o nazwie:
NEZYRYTYD
76
Hamowanie NEPRYLIZYNY:
KANDOKSATRYL, SAKUBITRYL
77
Działanie kandoksatrylu, sakubitrylu:
Korzystne, gdyż zwiększa stężenie ANP i niekorzystne, gdyż hamuje powstanie AT-(1-7).
78
Antagonista receptora angiotensynowego:
WALSARTAN
79
Połączenie SAKUBITRYLU i WALSARTANU:
Korzystne, bo istotnie redukuje ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, ponieważ hamuje tylko jeden enzym odpowiedzialny za rozpad bradykinin (z dwóch: ACE i NEP).
80
OMAPATRYLAT:
lek równocześnie blokujący NEP i ACE; nie został dopuszczony na rynek farmaceutyczny, bo znacznie zwiększał ryzyko obrzęku naczynioruchowego ANGIOEDEMA.
81
Ogólne działanie peptydów angiotensynowych:
Regulacja układu krążenia, gospodarki wodno-elektrolitowej; zarówno bezpośrednio jak i pośrednio na drodze regulacji nerwowej oraz za pośrhttps://www.brainscape.com/packs/najwieksza-ksiega-patomorfologii-8565763ednictwem aldosteronu.
82
Czynnik wyodrębniony z jadu żmii i jakiej żmii?
BPF; Bothrops jararaca
83
Pierwszy doustny lek z grupy inhibitorow ACE:
kaptopryl
84
Podział inhibitorów ACE ze względu na cechy farmakokinetyki:
LEKI BEZPOŚREDNIO DZIAŁAJĄCE: kaptopryl, alacepryl,
84
Podział inhibitorów ACE ze względu na cechy farmakokinetyki:
LEKI BEZPOŚREDNIO DZIAŁAJĄCE: kaptopryl, alacepryl,
84
Podział inhibitorów ACE ze względu na cechy farmakokinetyki:
LEKI BEZPOŚREDNIO DZIAŁAJĄCE: kaptopryl, alacepryl, moweltypryl. PRODRUGS (PREKURSORY LEKÓW)-najczesciej stosowane inh. ACE współcześnie; wykazują działanie farmakologiczne dopiero po przemianie w organizmie w postać aktywnego metabolitu: (np.enalapryl->enalaprylat): benazepryl, chinapryl, cylazapryl, enalapryl, fozynopryl, peryndopryl, ramipryl, trandolapryl.
85
Podział inh. ACE ze względu na powinowactwo do krążącej i tkankowej frakcji ACE:
INHIBITORY "OSOCZOWEJ" FRAKCJI ACE: kaptopryl, enalapryl, cylazapryl, benazepryl. INHIBITORY "TKANKOWEJ" FRAKCJI ACE: chinapryl, fozynopryl, peryndopryl, ramipryl, trandolapryl.
86
Wskazania do stosowania inhibitorow osoczowych i tkankowych ACE:
Osoczowe: NTK, niewydolność serca. Tkankowe (leki lipofilne, penetrują tkanki): ChNS, zapobieganie powikłaniom cukrzycy, powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, niedokrwiennym udarom mózgu.
87
Wskazania do stosowania inhibitorów ACE:
1)NTK - inhibitory ACE są lekami pierwszego rzutu w monoterapii nadciśnienia i ważnymi lekami w skojarzonym leczeniu nadciśnienia ciężkiego. Ale przy leczeniu trzeba uważać na: UPOŚLEDZENIE FUNKCJI NEREK, STANY NIEDOBORU SODU. 2) PRZEWLEKŁA NIEWYDOLNOŚĆ KRĄŻENIA: -pod wpływem ACEI następuje obniżenie afterload, -blokuje aktywację osi RAA przez katecholaminy uwalniane przecież w przewlekłej niewydolności krążenia, -działanie antyarytmiczne. 3) LECZENIE ZAWAŁU MM. SERCOWEGO- stosujemy ACEI już w 1.dobie w ostrym zawale, następnie (razem z beta-blokerem, kwasem acetylosalicylowym i statyną) przepisywanym przy wypisie ze szpitala. Zapobiega pozawałowemu remodelingowi serca, co mogłoby skutkować wtórną niewydolnością. 3) NEFROPATIA CUKRZYCOWA - ACEI zmniejszają albuminurię, obniżają ciśnienie wewnątrznerkowe, poprawiają GFR i tolerancję węglowodanów. 4) LECZENIE STABILNEJ CHOROBY WIEŃCOWEJ- ACEI to leki stabilizujące BLASZKĘ MIAŻDŻYCOWĄ, dlatego są tu zalecane.
88
Kiedy nie stosujesz ACEI?
Gdy są przeciwwskazania xdd
89
Na czym polega działanie plejotropowe ACEI?
ACEI jako kininaza II zwiększa [bradykininy], która przez działanie na receptor śródbłonkowy B2, powoduje stymulacje eNOS i syntezę NO --> rozszerzenie naczyń.
90
Przeciwwskazania do stosowania ACEI:
NERKOWE: -obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub tętnicy do jedynej nerki, -autoimmunologiczne chor.nerek (gł.kolagenozy ze zmianami naczyniowymi),- ciężka niewydolność nerek. POZANERKOWE: neutropenia, ciąża
91
Działania niepożądane stosowania ACEI:
SERCOWE:-duży spadek CTK po pierwszym zastosowaniu. BRADYKININOWE: -suchy kaszel (wzrost stęż.bradykininy w oskrzelach) -obrzęk Quinckego INNE:-zaburzenia smaku -pokrzywka alergiczna NERKOWE:-neutropenia -hiperkaliemia -białkomocz -niewydolnosc nerek NIE WOLNO W CIĄŻY! -> działanie teratogenne na płód
92
Dawkowanie ACEI:
1) NERKI - określ wydolność. H2O i ELEKTROLITY - zbadaj stan. CTK - skontroluj. 2) PODAWANIE LEKU: mała dawka, potem zwiększaj. 3) UWAŻAJ NA POTAS! (nie łącz z diuretykami oszczędzającymi potas lub nie łącz z solami potasowymi) 4) KONTROLUJ NERKI (stezenie i klirens kreatyniny)
93
Biologiczne okresy półtrwania ACEI: [godziny] KaPELi FoRT
2 - kaptopryl; 5 - peryndopryl; 11 - enalapryl; 12 - lizynopryl; 12 - fozynopryl; 15 - ramipryl; 20 - trandolapryl
94
Co jest blokowane przez sartany?
Receptor angiotensynowy typu 1 (AT1)
95
Sartany (wymień)
losartan, walsartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan, kandesartan, olmesartan, fimasartan.
96
Niepeptydowy antagonista receptora AT1:
losartan
97
Zastosowanie kliniczne sartanów
takie samo jak zastosowanie ACEI
98
Kiedy stosujemy skojarzone leczenie ACEI i sartanów?
choroby nerek z białkomoczem
99
Do czego stosujemy sartany? "nietypowe"
Leczenie ZESPOŁU METABOLICZNEGO: 1) zmniejszenie insulinooporności 2)zwiększenie insulinowrażliwości (bo działanie agonistyczne na receptory PPAR-gamma) 3)neutralny wpływ na przemianę węglowodanów i lipidów 4)spadek częstości nowych przypadków cukrzycy 5)nefroprotekcja (zmn. albuminurii u cukrzyków typu 2) + zapobieganie migotaniu przedsionków, udarom niedokrwiennym mózgu, hamowanie dylatacji aorty w zespole Marfana, cerebroprotekcja (zmniejszenie wazokonstrykcji i procesu zapalnego-> prewencja udarow mózgu)
100
Substancje rozkurczowe śródbłonka:
NO, PGI, EDHF (srodblpoch. czyn. hiperpol.)
101
Antagonisci receptorów endotelinowych i ich zastosowanie:
BOZENTAT, SYTAKSENTAN, AMBRYZENTAN; terapia nadcisnienia płucnego [system endotelin ma znaczenie też w ChNS, nadciśnieniu płucnym, niewydolności serca]
102
Działania niepożądane antagonistów receptorów endotelinowych:
1) hepatotoksycznosc (wzrost akt. aminotr., marskosc, niewydolnośc wątroby) 2)teratogenność (nie wolno w ciąży) 3)spadek Hb, Hct, RBC; kołatania serca, bóle głowy, obrzęki kończyn dolnych.
103
Rodzaje endotelin i różnice między nimi:
ET1: peptyd, 21aa, 2 wiązania disiarczkowe. ET2: inny a.w 2 pozycji. ET3: inny a.w 6 pozycji
104
Rodzaje, położenie, wtórne przekaźniki rec.endotelinowych:
ETa: mm.gładkie naczyń, działanie naczynioskurczowe, IP3 ->DAG. ETb: kk.śródbłonka, wazodylatacja przez stymulację eNOS LUB ETb: mm.gł., wazokonstrykcja łożyska płucnego, wieńcowego i krezkowego.
105
Puryny(2)/Autakoidy purynowe(3)
Adenina, Guanina / Adenozyna, ATP, ADP
106
Puryna=
pirymidyna + imidazol
107
Rodzaje receptorów dla ADENOZYNY:
A1- Gi, spadek cAMP A2-Gs, wzrost cAMP
108
Działanie rozkurczowe METYLOKSANTYN:
np. aminofilina: 1) hamowanie fosfodiesterazy--> wzrost cAMP 2)blok receptorów typu A1 --> wzrost cAMP
109
Zastosowanie kliniczne ADENOZYNY
lek antyarytmiczny
110
DIPIRYDAMOL
- blokuje transporter adenozyny i tym samym zwiększa jej stężenie przy receptorach w naczyniach krwionośnych; - nieselektywny inhibitor fosfodiesterazy (wzrost cAMP w płytkach krwi); - stosowany w leczeniu chorób krążenia mózgowego;
111
Typy receptorów dla ATP i ADP:
jonotropowe - P2X metabotropowe - P2Y
112
Zasadnicze działanie ADP:
ADP pobudza agregację płytek krwi.
113
Receptory płytkowe dla ADP:
1) P2Y 1: Gq, .... wzrost Ca2+ 2) P2Y 12: Gi, zahamowanie cyklazy adenylowej (punkt uchwytu dla działania tienopirydyn) 3) P2X 1: kanał Ca2+, jego aktywacja powoduje zmianę kształtu płytek krwi
114
Gdzie jest jeszcze P2Y 12?
płytki krwi, troszkę w MÓZGU
115
Mechanizm agregacji płytek zależny od ADP:
P2Y 1: indukcja; P2Y 12: wzmocnienie;
116
Działanie tienopirydyn i kiedy efekt?
1) przedłużają czas krwawienia 2)hamują agregację płytek krwi 3)opóźniają obkurczenie się zakrzepu. Efekt dopiero po pewnym czasie, bo właściwym lekiem jest tu metabolit wątrobowy uzyskany przez działanie CYP2C19!!! i efekt utrzymuje się jeszcze wiele dni po zaprzestaniu działania leku.
117
Mechanizm działania tienopirydyn:
selektywne i nieodwracalne połączenie się z receptorami dla ADP typu P2Y 12.
118
Jakie jeszcze inne działanie KLOPIDOGRELU i TIKLOPIDYNY oprócz klasycznego?
Upośledzenie aktywacji kompleksu glikoproteina (GP) IIb/IIIa, będącego receptorem dla fibrynogenu, którego wiązanie jest krytyczne dla procesu agregacji płytek.
119
Tiklopidyna
-działa dopiero po 3-5 dniach. -powikłanie to PLAMICA ZAKRZEPOWA MAŁOPŁYTKOWA (zespół Moschcowitza, TTP)
120
Klopidogrel
- działa już po kilku godzinach. - działania niepożądane: ciężka neutropenia, krwotoki z nosa, prz. pok., czasem śródczaszkowo, w miejscu podania, rzadko hematuria
121
Przedawkowanie klopidogrelu
TOCZ PŁYTKI!
122
Inna rola P2Y 12 (cel farmakologiczny):
generuje zakrzep
123
Prasugrel
tienopirydyna trzeciej generacji; lepsza farmakokinetyka od klopidogrelu
124
Elinogrel
- podobny do klopidogrelu. -pierwszy w postaci doustnej i dożylnej. -dożylnie-STANY NAGŁE W PRACOWNI HEMODYNAMICZNEJ.
125
Kangrelor
- krótkodziałający analog ATP (odwracalny antagonista) -podawany dożylnie
126
Tykagrelor
- doustna nie-tienopirydyna, więc działa bezpośrednio na P2Y 12 (nie wymaga aktywacji metabolicznej w wątrobie) - odwracalny antagonista rec. P2Y 12. - szybszy i skuteczniejszy od klopidogrelu
127
Zadanie
Otwórz Korbuta na str. 133 i zachwyć się schematem <3
128
Charakterystyka NO
-we wszystkich tkankach syntetyzowany. -układ sercowo-nn, nerwowy, immunologiczny. -ma trwały moment magnetyczny i jest wolnym rodnikiem.
129
Reakcja powstawania NO w ustroju:
Powstaje z L-argininy pod wpływem syntazy tlenku azotu (NADPH, O2, BH4, FMN, FAD) Powstaje produkt uboczny L-cytrulina.
130
Donory NO i mechanizm działania NO:
Donory: nitroprusydek sodu, nitrozotiol, azotany organiczne. Mechanizm działania: NO+ cyklaze guanylową: GTP->cGMP-> wazodylatacja, hamowanie agregacji płytek krwi, regulacja mm.gł., regulacja odpowiedzi immunologicznej.
131
Kiedy niedobór NO?
NTK, rzucawka okołoporodowa, nadciśnienie płucne, miażdżyca, zaburzenia erekcji.
132
Kiedy nadmiar NO?
wstrząs endotoksyczny (reakcja na bakteryjny LPS powoduje spadek CTK), padaczka, pourazowe uszkodzenie OUN, degeneracja siatkówki, RZS.
133
Substraty i kofaktory NOS:
Substraty: Arg, O2///Kofaktory: fosforan dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADPH), dinukleotyd flawinoadeninowy (FAD), tetrahydrobiopteryna (BH4)
134
NOS-1
nNOS, neuronalna; konstytutywna; produkuje niewiele NO; aktywacja przez wzrost wewnątrzkomorkowego stężenia Ca2+; rola neurotransmisyjna w OUN; wydzielana w neuronach NITRERGICZNYCH (np. unerwiających ciała jamiste);.
135
NOS-2
iNOS; indukowalna; powstaje DE NOVO przy pobudzeniu przez Il-1, TNFalfa, endotoksyny bakterii (LPS); w makrofagach, mm.gł.; rola w reakcjach zapalnych; produkuje duże ilości NO;.
136
NOS-3
eNOS; srodblonkowa=endotelialna; konstytutywna; produkuje niewiele NO; aktywacja przez wzrost srodkomorkowego stężenia Ca2+; regulacja napięcia naczyń; AKTYWACJA eNOS JEST UZALEŻNIONA OD INTERAKCJI Z BIAŁKAMI: kaweoliną 1 (składnik kaweoli błony kom. srodblonka; gdy połączy się z eNOS, to hamuje jej aktywnosc) i kalmoduliną (pod wpływem Ca2+ odszczepia ona od kaweoliny 1 eNOS i umożliwia jej aktywację);.
137
Statyny a NO - zależność:
Statyny hamują prenylację kaweoliny 1, która dzięki temu nie jest zatrzymywana w błonie komórkowej->dlatego od kaweoliny odszczepiana jest eNOS->powstaje więc więcej NO -> statyny przeciwdziałają dysfunkcji sródbłonka.
138
ADMA - co to?
asymetryczna dimetyloarginina; endogenny konstytutywny inhibitor eNOS. Wzrost stężenia ADMA w surowicy jest uznawany za czynnik ryzyka miażdżycy.
139
Substancja P:
- neuropeptyd tachykininowy -synt. i uwaln. z włókien peptydergicznych -w OUN i ObUN. -rozszerza i zwiększa przepuszczalność naczyń i wynaczynianie
140
Naprężenie styczne naczynia
powoduje aktywację eNOS; fizjologicznie więc ciągła synteza niewielkiej ilości NO w celu utrzymania równowagi krew/sciana naczyn krwionośnych -> dlatego tętnice fizjologicznie cały czas lekko ROZLUZNIONE!!!
141
Czy NO łączy się z Hb?
tak! i powstaje S-nitrozohemoglobina (bo są cysteinowe grupy siarczkowe); przenoszony na odległość; ma 10000 razy większe powinowactwo do Hb niż tlen; kompleks z Hb reguluje procesy, np. CTK
142
NO - zależny rozkurcz nn.
patrz schemat Korbucik str. 136
143
Dokładny mechanizm aktywacji cyklazy guanylowej przez NO:
aktywuje CYTOZOLOWĄ cyklaze guanylową; NO kowalencyjnie wiąże się z grupą hemową tego enzymu,bo wiąże się on jako szósty ligand z Fe2+ (wiąz.koordynacyjne)-> zmiana struktury przestrzennej.
144
Błonowa cyklaza adenylowa:
nierozpuszczalna, związana z receptorem dla ANP
145
Zwiększanie cGMP aktywuje kinaze białkową G, co powoduje:
- pobudzenie fosfatazy lekkih łańcuchów miozyny. - hamowanie mobilizacji jonów Ca2+ z siateczki przez blokadę receptorów dla IP3. -aktywację transportu jonów wapnia z komórki na zewnątrz
146
Włączenie nitratów i ich rola:
donory R-S-NO (S-nitrozotiolu)
147
Bezpośrednie donory NO:
molsydomina, nitroprusydek sodu
148
MOLSYDOMINA
1)bezpośredni donor NO-w przeciwieństwie do AZOTANOW NIE TRZEBA TUTAJ ENZYMÓW (reduktaz) ANI KOFAKTORÓW 2)zapobieganie bólom wieńcowym w przerwie w podawaniu nitratów (zapobieganie wystąpienia tolerancji) 3)NO jest odszczepiany od SIN-1A (otwarty pierścień), a SIN-1A powstaje w wyniku nieenzymatycznego otwarcia pierścienia w SIN-1. Natomiast SIN-1 (3-morfolinosydnonimina) powstaje w wyniku odszczepienia reszty etoksykarbonylowej od proleku.
149
Do działania azotanów potrzeba
ENZYMÓW (reduktazy) I KOFAKTORÓW
150
NITROPRUSYDEK SODU (+działania niepożądane)
1)szybkie obnizenie CTK w przełomie nadcisnieniowym 2)rozkłada się na świetle DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: nudności, wymioty, kurcze mięśni,zatrucie cyjankami i tiocyjankami (rodankami)
151
TLENEK AZOTU
1) wziewnie w terapii nadciśnienia płucnego (dzieci) 2)w ARDS
152
ARGININA
1) leczenie chromania przystankowego kk.dolnych 2)leczenie objawów rzucawki okołoporodowej
153
Unerwienie ciał jamistych i jaki enzym rozkłada cGMP?
unerwienie nitrergiczne (NO); fosfodiesteraza typu 5 (PDE5) - jej zahamowanie potęguje działanie NO
154
Selektywne inhibitory fosfodoesterazy typu 5 (PDE5)
SYLDENAFIL, TADALAFIL, WARDENAFIL, AWANAFIL /zaburzenia erekcji, nadciśnienie płucne/
155
Śródbłobkowe czynniki zapobiegające agregacji płytek i krzepnięciu krwi:
PGI2, NO, t-PA (tkankowy aktywator plazminogenu), ADP-aza (CD39), TFPI (inh.ścieżki krzepnięcia aktywowanej przez czynnik tkankowy), trombomodulina (punkt uchwytu dla trombiny, zmienia ją z substancji silnie prozakrzepowej w przeciwzakrzepową, aktywującą białko C).
156
Dysfunkcja śródbłonka jest podstawą tworzenia
BLASZKI MIAŻDŻYCOWEJ (utlenione LDL, cukrzyca, wolne rodniki, NTK, papierosy, otyłość, duży poziom homocysteiny we krwi, przewlekłe infekcje). Wtedy produkcja czynnikow antyzakrzepowych ulega zmniejszeniu. Ważna tez rola stresu oksydacyjnego, wywolywanego przez w/w czynniki, bo stres oksydacyjny inicjuje produkcję Il-12 i IFNgamma, co powoduje zahamowanie syntezy NO.
157
Oprócz upośledzenia tworzenia czynników wazodylatacyjnych:
są obecne zmiany zapalne i prozakrzepowe (np.PAI - czynnik tkankowy i czynnik von Willebranda); poza tym AngII pobudza syntezę endoteliny.
158
Powstawanie CO (enzym, opis reakcji):
OKSYGENAZA HEMOWA (HO); hem-> biliwerdyna(szybko do bilirubiny) + Fe2+ + CO
159
Izoformy oksygenazy hemowej:
HO1: aktywniejsza, indukowalna, występuje najwięcej w miejscach zaangażowanych w tworzenie i rozkład erytrocytow (śledziona, układ siateczkowo-śródblonkowy wątroby, szpik). Ale moze być tez aktywowana we wszystkich JĄDROWYCH komórkach pod wpływem STRESU KOMÓRKOWEGO... HO2:konstytutywna, stale obecna, 3xmniejsza aktywność, niż HO-1. Najwięcej jest jej w: jądrach, mózgu(i neurony,i glej), wątrobie, scianie jelit i nn.krwionosnych (srodblonek i mm. gładkie)
160
Rola oksygenaz hemowych:
1) degradacja toksycznego dla komórek hemu; 2) wytwarzanie bilirubiny-silnego antyoksydantu i tlenku węgla;
161
Rola CO:
1) łączy się z licznymi enzymami-hemoproteinami regulując ich aktywność; 2) regulacja kanałów potasowych BKCa - poprzez łączenie się z resztami histydyny tych białek 3)neurofizjologia - (jest on zarówno w OUN jak i ObUN) drugi po NO najważniejszy neuroprzekaźnik gazowy (rola gł.HO-2), bierze udział w wielu podstawowych zjawiskach neurofizjologii, 3)bierze udział w transmisji NANC, 4)stymuluje cGMP działając naczyniorozkurczowo.
162
Rola CO uwalnianego w wyniku działania HO-1:
Wiadomo, ze jest uwalniany w stresie komórkowym(bo HO-1), a produkty powstające w tej reakcji mają za zadanie odwrócenie skutków juz zaistnialego stresu komórkowego i ochronę przed kolejnym uszkodzeniem. Uwalniany CO hamuje wydzielanie cytokin prozapalnych i ogólnie hamuje inne czynniki biorące udział w zapaleniu.
163
Rola indukcji HO-1:
PRZECIWZAPALNA - substancje nasladujace HO-1 np. induktory HO-1, CORM(zwiazki uwalniajace tlenek wegla) mogą być użyteczne jako potencjalne leki przeciwzapalne, przeciwmiażdżycowe i cytoprotekcyjne.
164
Wytwarzanie H2S (gdzie, enzymy):
beta-syntaza cystationiny (mózg, wytwarzanie H2S z cysteiny); gamma-liaza cystationiny (układ krążenia, wytwarzanie H2S z cystyny)
165
Rola H2S:
1) neuromodulator w układzie nerwowym (wzmaga transmisje zależną od receptorów NMDA, bierze udział w procesie uczenia się i plastyczności) 2) neuroprotekcja poprzez wzrost aktywności SOD (dysmutazy ponadtlenkowej) i wzrost stężenia zredukowanego glutationu w komórkach 3) rozkurcz naczyń niezależny od cGMP, ale prawdopodobnie od otwierania ATP-zależnych kanałów potasowych 4)wzmaga naczyniorozkurczowe działanie NO.
