Farmakologi Flashcards
Farmakodynamikk
Hva legemiddelet gjør med kroppen (ønskede effekter), spesifikk biologisk effekt av legemiddel - virkemekanisme. Dose-respons. Bivirkninger
Farmakokinetikk
Hva gjør kroppen med et legemiddel (generelle mekanismer)
Tidsforløpet av medikamentkonsentrasjon i kroppen
Navn og inndeling - legemidler
ATC-systemet i 14 grupper
Kode i 5 nivåer
Reseptgrupper
A - meget strenge utleveringsbestemmelser. Stort misbrukspotensial og med betydelig vanedannende effekt. Eks: morfin, metadon
B - Strenge utleveringsbestemmelser. Misbrukspotensial og kan ha vanedannende effekt ved lengre bruk. Eks: kodein
B - Ordinære utleveringsbestemmelser
Reseptfrie legemidler: gir ikke bivirkninger så lenge de brukes som angitt
Legemidler er molekyler som gir virkning ved at de påvirker et mottakermolekyl - normalt et protein:
Reseptorer, enzymer, ionekanaler og transportproteiner
Bindingen mellom legemiddel og mottakermolekyl fører til at biokjemiske og fysiologiske prosesser…
aktiveres, forsterkes, blokkeres eller svekkes
Reseptorbegrepet
Reseptorer har høy grad av spesifisitet. Den enkelte reseptor lar seg påvirke kun av ett bestemt eller et fåtall antall molekyler med likhet i kjemisk struktur
Agonist
Okkuperer reseptorer og aktiverer dem
Antagonist
Okkuperer reseptorer og aktiverer dem ikke. Blokkerer reseptoraktivitet fra agonist
4 nivåer for virkemekanisme
Organismen. organ. celler, molekyler
Spesifisitet
Kan legemidlet binde seg?
Affinitet
Hvor sterkt binder legemidlet seg?
Dersom to like ligander er tilstede samtidig vil det dannes flest komplekser mellom reseptoren og den liganden som reseptoren har høyest affinitet for
Dose vs. respons
Responsen øker når konsentrasjonen av et legemiddel øker
Potens
Forteller noe om hvilken konsentrasjon av en ligand som er nødvendig for å gi 50% av den responsen en bestemt ligand kan gi. Jo lavere konsentrasjon av medikamentet som er nødvendig for å oppnå en bestemt effekt, jo høyere potens.
Reseptortyper
G-proteinkoblede reseptorer, kinase-koblede reseptorer, ionekanaler og kjernereseptorer
G-proteinkoblede reseptorer
- Lokalisert til cellens plasmamembran der proteinet går syv ganger gjennom membranen og er altså trygt forankret. Den ekstracellulære delene av proteinet inneholder bindingssete for signalsubstans. Intracellulært har proteinet kontakt med andre proteiner kalt G-proteiner. Bindingen av ligand på utsiden av cellen endrer affiniteten til G-proteiner på innsiden av membranen. Dette setter i gang intracellulære og cellulære effekter
- Beta1-reseptoren er en slik reseptor
Kinase-koblede reseptorer
- Proteiner lokalisert til cellemembranen, men med annen oppbygning enn G-proteinkoblede. Virkemåten har likhetstrekk: signalsubstans bindes til den delen av reseptor som vender ekstracellulært. Bindingen fører til endre aktivitet intracellulært. Her er det aktivering av kinaser som skjer. Kinaser fosforylerer proteiner og endrer deres aktivitet på den måten.
- Reseptor for hormonet insulin er et godt eksempel på en slik reseptor.
Ionekanaler
- Kan fungere som reseptor ved at signalsubstans bindes og åpner ionekanalen. Dette er en ionekanal i plasmamembranen som normalt er lukket. Slike reseptorer er mer eller mindre spesifikke for hvilke ioner de slipper gjennom. Hvis positive ioner slipper inn i en celle eller negative ioner strømmer ut av cellen, skjer det en depolarisering av cellen. Hvis negative ioner slipper inn i cellen eller positive ioner strømmer ut av cellen, hindres depolarisering.
- Et nærliggende eksempel er de nikotinerge reseptorene i skjelettmuskler som åpnes når de stimuleres av acetylkolin. Det er via en slik mekanisme at kontraksjon utløses i alle skjelettmuskler i kroppen
Kjernereseptor
- Skiller seg ut fra de første tre ved at reseptoren er et protein som befinner seg inne i cellens cytosol. Signalsubstans må altså komme seg gjennom cellemembranen før det kan møte sin reseptor. Bindingen til reseptorer fører til at komplekset beveger seg inn i cellekjernen og fører til avlesning av DNA. Etter noe tid vil dette føre til at det dannes nye proteiner.
- Kjønnshormoner som steroidene østrogen og testosteron er eksempler på hormoner som virker via kjernereseptorer.
Partiell agonist
• Noen agonister klarer ikke å gi maksimal aktivering av en reseptor, og da vil vi kalle dette for en partiell agonist. Ved å øke konsentrasjonen vil vi oppnå at alle reseptorene er beslaglagt også av en partiell agonist, men altså uten at vi oppnår full effekt. Forklaringen må ligge i at noen agonister ikke er så effektive til å stimulere reseptoren når de bindes.
Kompetitiv og non-kompetitiv antagonist
- Den vanligste situasjonen er at antagonisten har affinitet til samme bindingssete som en endogen agonist og derfor hindre at denne kommer til og kan stimulere reseptor. Da kaller vi antagonisten kompetitiv.
- Non-kompetitiv antagonist bindes til andre steder på reseptor enn endogen agonist, og denne bindingen motvirker aktiveringen av reseptor.
Metning
o Så lenge det er snakk om binding av et stoff til et protein kan man lage slike grafer som beskriver sammenhengen mellom stoffets konsentrasjon og binding.
o Ved økning av konsentrasjon vil man til slutt nå metning
Ulik affinitet
o Et stoff med høyere affinitet vil binde seg mer effektivt og gi større effekt ved lavere doser
Additiv effekt
o Når totaleffekten er lik summen av effektene, har stoffene additiv effekt
Potenserende effekt
o Er totaleffekten større enn summen av effektene har stoffene potenserende (forsterket) effekt (alkohol og opiater potenserer hverandres effekt)
Effektiv dose
den dosen som gir ønsket effekt hos 50% av pasientene (ED50)
Toksisk dose
den dosen som gir toksisk effekt hos 50% av pasientene (TD50)
Letal dose
den dosen som gir død hos 50% av alle som bruker legemidlet (LD50). Dette er et eksperimentelt begrep som vanskelig kan bestemmes.
Stor terapeutisk virkebredde
Dersom det er stor forskjell mellom den dosen av et legemiddel som gir ønsket virkning og den dosen som gir toksisk virkning, sier en at legemiddelet har stor sikkerhet, eller at legemiddelet har stor terapeutisk virkebredde.
Terapeutisk indeks
Forholdet mellom LD50 og ED50 kalles legemiddelets terapeutiske indeks.
Terapeutisk virkebredde
Noen legemidler skal virke toksisk, og da er den terapeutiske virkebredden avstanden mellom toksisk virkning og dødelig virkning.
Doserelaterte bivirkninger
knyttes til preparatets farmakologiske egenskaper, og oppstår ved bruk av terapeutiske doser. De er forutsigbare og vil oppleves av alle, bare dosen av medikamentet er høyt nok. Risikoen for bivirkninger øker med økende dose.
Ikke-doserelaterte bivirkninger
manifesteres ved doser eller konsentrasjoner som er betydelig lavere enn det som trengs for å gi terapeutisk effekt. Disse bivirkningene er uforutsigbare. Det er typisk at bare enkelte av brukerne får dem. I denne gruppen inngår allergiske reaksjoner.
Når et legemiddel gis til en pasient, ønsker en å oppnå følgende:
- Rask virkning
- Passe sterk virkning
- Passe lang virkning
- Lite bivirkninger
Administrasjonsveier
o Enteralt: (via slimhinner i tarmsystemet) • Per oralt (p.o) • Rektalt o Parenteralt • Intravenøst (IV) • Intramuskulært (IM) • Subcutant (SC) • Intradermalt • Intraperitonalt (IP), ikke vanlig i mennesker, brukes ofte i dyr o Inhalasjon (damp, gass, røyk) o Transdermalt: • Krem/salve • Plaster o Via andre slimhinner enn i GI-tractus (fordøyelseskanalen) • Sniffing
Biologisk tilgjengelighet
o Biologisk tilgjengelighet er et begrep som angir andelen av inntatt mengde av et legemiddel som kommer uforandret til systemkretsløpet
o Referer til hvor mye av stoffet og hvor raskt det kommer over i blodet etter administrasjon av en dose
Faktorer som påvirker absorpsjon
o Legemidlets kjemiske egenskaper
• Løselighet i fett (membranpassasje)
• Løselighet i vann (distribusjon i blod)
• Binding til transportproteiner
o Biofarmasøytiske faktorer (tablettsammensetning/form)
• Kompresjon av tablett
• Coating og matriks
• Fortynningsmiddel, tilsetning
o Interaksjoner med andre stoffer
• Mat
• Legemidler
• Bakterier
o Fysiologiske faktorer
• Ventrikkeltømningshastighet bestemmer initial «forsinkelse»
• Motiliteten i tarmene bestemmer graden av absorpsjon
Førstepassasjeeffekten
o Konsentrasjonen i plasma er mye lavere enn det man kan forvente ut fra mengde medikament man tar
• Noe går tapt
o Sum av ulike effekter som bidrar til å redusere mengde medisin som når blodet
o Bakterier i tarmen, celler i tarmen og leveren er involvert i metabolisme og eliminasjon av legemidler
o Legemidler som raskt omsettes i tarmen og leveren vil ha en førstepassasjeeffekt
Distribusjon - viktige faktorer
o Evne til å trenge gjennom membraner
• Avhenger om virkestedet er ekstra- eller intracellulært
o Binding til plasmaproteiner
• Stoffer som er bundet til proteiner i blodet kan ikke krysse membranen
• Underernæring = ned albumin = opp fritt legemiddel
o Legemidlets hydrofobe egenskaper
• Hydrofobe/liopfile stoffer kan akkumulere i fettlagre i fettvevene
Redistribuering
• Legemiddel på vei fra tarmen til sirkulasjonssystemet til vevene. Konsentrasjon i vevet når maksnivå, og det er lite igjen i tarmen. Så snart mengden i blodet blir mindre enn i vevet starter det andre veien igjen. Mens distribusjonen skjer, begynner eliminasjonen. Konsentrasjonen i kroppsvevene synker.
Eliminering
• Konsentrasjonen i nyrene går opp og skilles ut via urin.
Mekanismer for eliminasjon
- Enzymatisk omdannelse (lever)
- Utskillelse via urin/nyrer
- Utskillelse via galle/tarm
- Svette
- Pust
Hvordan skilles vannløselige vs. fettløselige stoffer ut?
o Vannløselige stoffer:
• Skilles ut via svette og urin (glomerulær filtrasjon)
o Fettløselige stoffer gjennomgår kjemiske reaksjoner (hovedsakelig i leveren) for å bli mer vannløselige
• Mye skilles ut via urin
• Mye skilles ut i tarmen via galles og elimineres via avføring
Metabolisme av legemidler
o Legemidler metaboliseres (kjemisk omdannelse) i lever, lunger, nyrer, blodet og tynntarmen. Mest i lever og nyrer:
o Fase 1:
• Hydrolyse
• Oksidasjon
• Reduksjon
• Demetylering
• Metylering
• Alkohol dehydrogenase
o Fase 2:
• Polare grupper festes på (konjugeres med) legemiddelet
• Øker polaritet og utskillelse via nyrene
• Reaksjonstyper: glysin konjugering, glukuronid konjugering og sulfat konjugering
- ordens kinetikk
o eliminasjonssystemer som involverer aktiv transport eller enzymer vil ved høye doser nå metning
o legemiddelet vil over dette nivået skilles ut med konstant hastighet, uavhengig av konsentrasjon
o Halveringstiden øker med økt konsentrasjon, og er derfor ikke konstant ved 0. ordens kinetikk
o Er potensielt farlig da små doser over metning gir høye plasmakonsentrasjoner av legemiddelet
o Under metningspunktet vil man gå over til 1. ordens kinetikk
- ordens kinetikk
o Halveringstid er et begrep som beskriver hvor raskt en substans tapes fra kroppen dersom elimineringsraten er eksponentiell
o Halveringstiden for et medikament er den tiden det tar for å redusere konsentrasjonen av et medikament fra et nivå til halvparten av dette nivået
o Halveringstiden til forskjellige medikamenter varierer fra minutter til måneder
Forskjeller innad i samme individ
o Endring i vekt, alder, legemiddelinteraksjoner, sykdom, endret organfunksjon, toleranseutvikling kan påvirke legemiddelrespons
o Fysiologisk toleranse eller medikament-toleranse er vanlig innen farmakologi
o Toleranseutvikling er når et individs respons på en gitt dose av et stoff progressivt reduserer og økede konsentrasjoner må til for å gi samme effekt
o Skyldes ulike faktorer:
• Endringer i farmakokinetikk
• Endring i farmakodynamikk
• Genetiske faktorer
Farmakodynamiske interaksjoner
Samme reseptorer i samme organ, ulike reseptorer i samme organ, ulike reseptorer i ulike organer, reseptornivå, organnivå
Grapefrukt
o Inneholder CYP3A4-hemmere
• Flavonoider og furanocoumariner (psoralener)
• Bergapten (67%)
• Quercetin (55%)
• Naringenin (39%)
• Naringin (6%)
o Medisiner med stor førstepassasjeeffekt på grunn av CYP3A4 får sterkt økt dosering om de tas sammen med grapefrukt
o Reduserer opptak av medisiner som tas opp via aniontransportere
Standard-dose
- Gir ulik konsentrasjon i ulike individer
* Gjelder medisiner som tolereres godt
Metningsdose
Brukes der en trenger rask effekt og en må bruke et legemiddel med lang halveringstid
Fosterskader
Strukturelle skader og funksjonelle skader, vekthemming
Teratogen effekt
o Med teratogen effekt forstås enhver medfødt defekt, både anatomisk, fysiologisk og psykologisk, som følge av legemiddelbruk.
Eldre - medisiner
o Redusert nyrefunksjon o Nedsatt ventrikkeltømming og nedsatt tarmmotilitet o Økt kroppsfett o Redusert plasmaproteinkonsentrasjon o + mer
Eufori
o Lykkefølelse, opprømthet, løftet sinnsstemning o Eufori/rus induseres av ulike hendelser/opplevelser (CNS) • Forelskelse • Fysisk aktivitet • Sex • Religiøse opplevelser • Musikk/underholdning • Mat o Kan også induseres av kjemiske stoffer (CNS) • Stimulanter • Alkohol • Opioider/cannabinoider • Inhalanter (lystgass, løsemidler)
Rus
opplevelse av endret stemningsleie og atferd etter inntak av kjemisk eller biologisk substans
Rusmiddel
stoff som gir rus-effekt
Rusmiddelmisbruk
bruk av legale rusmidler som avviker fra aksepterte sosiale normer i en gruppe, og all bruk av illegale midler, legemidler og løsemidler til rusformål
Rusmiddelavhengighet
avhengighet av rusmidler, karakterisert av bruk som ikke er knyttet til medisinske indikasjoner og som er et resultat av personens opplevelse av stoffets virkning i brukersituasjonen
Inndeling av rusmidler
o Sentraltnervøst dempende substanser • Alkoholer (etanol, metanol, isopropanol) • Flyktige, organiske løsemidler (lim, bensin, kloroform, eter, xylen osv.) • Cannabis (THC) • Opioider (morfin, heroin, kodein, metadon) o Hallusinogener • LSD • PCP (englestøv) o Sentraltnervøst stimulerende stoffer • Kokain • Crack • Khat • Ecstasy • Amfetamin • Metamfetamin • Alkoholer o Anti-psykotiske (tranquilizer)
Etanol - virkningsmekanisme
o Binder og påvirker konsentrasjonen av flere ulike nevrotransmittorer (både eksitatoriske og hemmende) som er involvert i singaloverføring i hjernen:
o Utslipp av glutamat (eksitatorisk) hemmes av alkohol – redusert aktivitetsnivå i hjernen
o Effekten av GABA (hemmende) øker når etanol er tilstede dempet aktivitet
• Totaleffekten blir: tankevirksomhet, tale, bevegelser og oppfattelse blir langsommere
o Etanol fører også til frigjøring av dopamin i hjernens belønningssenter
• Vanlig tilstand til å føle seg bra
• Fra nedstemt til ok
• Inntak må øke over tid for å fortsette å få like kraftig dopamineffekt. Effekten vil likevel mine over tid (depresjon) alkoholisme
Cannabis - virkningsmekanisme
• Man kjenner lite til hvordan THC til reseptoren fører til de observerte effektene
• Det finnes ulike cannabisreseptorer i hjerne, lever og immunceller og de er antagelig involvert i appetittregulering, smertefølelse, humør og minneprosessering
o Virkningen av cannabis
• Eufori, rask hjerteaksjon, avslappethet, tretthet og endret tidsoppfattelse, økt appetitt
• Ytre stimuli som lys og farger oppleves mer intenst enn vanlig
• Kognitive og motoriske funksjoner reduseres
• Innlæringsevne reduseres 2-3 dager etter inntak
• Risiko for avhengighet er liten til moderat
• THC lindrer smerte og kvalme, reduserer intraokulært trykk (glaukom) og bedrer trolig astma
Negative effekter av marihuana
o Røyking av marihuana øker sjansen for lungekreft i større grad enn tobakk
o Økt risiko for hjerteinfarkt og hjerneslag
o Trolig risiko for testikkelkreft
o Øker risiko for angst – og depresjonsreaksjoner og kan utløse psykoser hos disponerte individer
o Forverrer symptomer på bipolar-lidelse
o Hjerneforandringer i forhold til læring og minneprosessering
o Redusert immunforsvar, hormonelle forstyrrelser (menstruasjonsforstyrrelser og redusert sædantall)
o Graviditet: mulig økt risiko for ADHD hos barn
Opioider virkningsmekanisme
o Opioider formidler sine effekter gjennom opioidreseptorer
o Stimulering av opioidreseptorene fører til åpning av kaliumkanaler og hyperpolarisering av cellen
• Fører til hemming av adenyl-cyclase og redusert cAMP og redusert eksitabilitet/senker generell aktivitet i cellen
o Blokker kalsiumkanaler, og fører dermed til at mindre mengder nevrotransmitter blir frigitt fra cellen (nevrotransmitterfrigjøring blir utløst av kalsiuminflux)
o Den totale effekten er altså redusert celleaktivitet. Hvorfor dette gir smertelindring er sammensatt, og ikke fullt ut kjent
• Det antas at redusert frisetting av inhiberende nevrotransmitter (GABA) fører til økt aktivitet i smertelindrende baner i nervesystemet
Opioider effekt
o Bedøvende og smertestillende effekt som kommer umiddelbart
o De gir følelse av velvære, sansebedrag og endret virkelighetsoppfatning
o Tids- og avstandsbedømmelse svekkes, talefunksjon, bevegelse og koordinering nedsettes
o Den alvorligste bivirkningen er respirasjonsdepresjon
o Toleranse til ruseffekten skjer raskt, men ikke til respirasjonsdepresjonen
o Gir tidlig både fysisk og psykisk avhengighet. Den fysiske avhengigheten er spesielt sterk og kan i verste fall gi dødelige abstinenssymptomer.
o Intravenøs tilførsel kan føre til utvikling av infeksjonssykdommer, HIV, hepatitt osv.
Kokain virkningsmekanisme
o Kokain hemmer reopptaket av transmittersubstanser (noradrenalin, serotonin og dopamin) fra synapsespalten til nerveterminalen
Amfetamin virkningsmekanisme
o Gir økt frigjøring av stimulerende nevrotransmittorer – økt aktivitet
