Farmacogenética: conceptos básicos Flashcards
Genotipo y fenotipo
Fenotipo es lo que se “ve” su acción de la enzima y genotipo es lo que dice el genoma
Causas de muerto, el genotipo es dependiente de la población, las variaciones genéticas varián de población. Los polimorfismos
Medicina preventiva
-Prevención de enfermedades
-personas sanas
-Promoción de la salud
-Diagnóstico precoz
-Prevenir complicaciones
-Más barato prevenir que tratar
-Vacunas
Medicina predictiva
-Identifica el riesgo e desarrollar alguna enfermedad, para personas con factores de riesgo (genes)
-Permite prevención
-Tratamiento temprano
-Detección de mutaciones
-Análisis únicos o múltiples para identificar MARCADORES de enfermedades.
-“Me va pasar, hago esto”
Diagnóstico prenatal (predictiva)
-Antescedentes familiares
-Historia pre-concepcional
-Mujeres mayores 35 años
Cáncer de mama
-Mutaciones en 2 genes BRCA 1 y 2
-Riesgo 85% cáncer mama
-Riesgo 50% cáncer ovario
-Genes de muy alta penetrancia
Medicina personalizada
- Medicina a la medida, no se mete a esquema tradicional “no seguir posología, como es psiquiatría”.
Ejemplo: alguien puede ser metabolizador lento o ultrarrápido, lo esquematizado no funcionaría
-Tiempo de dedicación del paciente
-Basado en características DEMOGRÁFICAS (sexo, raza, edad y antescedentes clínicos)
-Usa genes, trascritos, proteínas y ambiente
Medicina personalizada post-genómica
Patologo, oncologo, genetista, especialista molecular
El uso de información de genes, transcritos, proteínas y ambiente se usa para …(3)
Prevenir, diagnosticar y tratar
Medicina tradicional
-Radiación: mientras este localizado, partículas de alta energía que destruyen células cancerígenas
-Quimioterapia: más usado, no específico
-Cirugía: más efectivo mientras no haya metástasis
Medicina precisa
-Genética: predictivo, secuenciación de genes, localiza genes causantes de cáncer
- Inmunoterapia: activa sistema inmune que identifique células cancerosas, ciertos cánceres es muy efectivo (no todos)
-Terapia dirigida: medicamento hacia gen específico, lo apaga, emplear genes anticáncer (terapia génica)
Citocromo que tiende a mutar mucho
CYP2D6
Leyes de Mendel 3
Dominancia
-Dominancia: todos tenemos dos copias de cada gen, uno se expresa (dominante) y otro no o en menor grado (recesivo). cada copia de cada gen se le llama ALELO. tenemos dos alelos.
Ej. Una enfermedad autosómica dominantes solo ocupa un alelo mutado para presentar enfermedad, y en enf. autosómica reseciva ambos alelos deben estar mutados
Leyes de Mendel 3
Segregación
-Segregación: de esas dos copias, una estará en el gameto haploide (célula sexual), esta copia es aleatoria. Cuando dos alelos son iguales son HOMOCIGOTO, cuando un gen tiene diferentes alelos es HETEROCIGOTO.
Ej. Los hermanos no se parecen o iguales, mezcla de genes de padres
Leyes de Mendel 3
Distribución
-Distribución independiente: durante la segregación, la copia que va ser heredada es independiente una de la otra, no influye un gen sobre otro. Información genética particular se llama GENOTIPO, lo que se refleja en genotipo es FENOTIPO (la forma, acción).
Herenica multifactorial (o compleja)
-Genética
-Ambiente
-Mutaciones
-raza
-Hábitos
-Genotipo y fenotipo
-No sigue un patrón de herencia mendeliana en detección de determinación genética y enfermedades. (ej. cáncer es más genético pero cervicouterino es por ambiente)
Ejemplos de determinación genética y enfermedades
-neurofibroma matosis 1y diabetes tipo 1 son…
-Cáncer y enfermedades psiquiátricas….
-Accidentes de tránsito…
-100% genética
-Dependen de genética y factores ambientales
-100% depende de ambiente
Enfermedades genéticas
-Enfermedades por herencia mendeliana:
único gen, raras, análisis por estudios de ligamento.
Ej. Distrofia musuclar de Duchenne, anemia, acondropasia
Enfermedades genéticas
-Enfermedades multifactoriales o complejas:
varios genes, comunes, análisis por estudios de asociación en poblaicones.
Ej. Asma, artritis, alzheimer
Rasgos
-cualitativos: si o no
-cuantitativo: marcadores
bioquímicos, se mide, fisiológico
Conocrdancia ejemplo
Ambos gemelos heredan misma malformación
Discordancia ejemplo
Solo un gemelo expresa malformación
Variabilidad genética
-cambiar alguna condición para adaptarse, evolución como cuestiones ambientales.
-Predominancia de rasgos de sobrevivencia
-en humanos, conforman la enorme diversidad genética, características únicas pero FENOTIPO individual, genoma igual pero hay polimorfismos, características poblacionales y raciales
Grupo sanguíneo ABO hay CODOMINANCIA
Manera evolutiva para no tener sangre opuesta y que no haya reacción negativa.
Ej. Papá A + Mamá O= AO, sangre tipo A
-excpeto en Rh.
Polimorfismos
Muchas formas.
Ciertas poblaciones en cierto gen pueden tener diferentes secuencias o SNP.
-Variabilidad genética entre individuos
-SNPs es el más común
-Pueden ser únicos o repetrse en población
-Servir para identificación humana
-Relacionado a variabilidad en genes o enzimas, porque puede afectar sus funciones
Variación de la secuencia en un punto determinante, cambio ESTABLE en el material genético con frecuencia MENOR a 1%
Mutación
Variación de secuencia en un punto determinado, cambio estable en el material genético MAYOR a 1%, existencia en población de 2 formas alélicas en frecuencias apreciables.
CNV, STR, SNPs*, VNTR
Poloimorfismo
Cuando no sabemos si es mutación o polimorfismo se llama…
Variante
Estructura de un gen
- Promotor: secuencia que al estimularse inicia expresión del gen, factor de transcripción lo activa
-5’UTR: para estabilidad de ARNm, no traduce
-ATG: metionina, codón de inicio
-TAG, TAA, TGA: stop
-3’UTR: para estabilidad de ARNm, no traduce
-Exón: zona codificante, codifica aa
-Intrón: zona codificante
¿Que pasa si hay un SNPs o mutación en gen? Por zonas de la estructura del gen
-Promotor: alteración de cantidad y tiempo de expresión de gen
-5’UTR: se altera estabilidad de ARNm
-Exón: alteración en función, estabilidad o utilidad en general de la proteína. PROTEÍNAS TRUNCADAS.
-Intrón: proteínas estructuralmente modificadas por alteración en el SPLICING
-TAG, TAA, TGA (stop): proteína structuralmente modificada
Mutaciones
Cambios con efectos normalemnte negativos (relacionado con enfermedad).
Pueden ser gran, mediana o a pequeña escala
-… : (de pequeña escala) afecta un solo nucleótido.
-Mutación puntual
Secuencia nativa/ wild type/ secuencia normal entre la población
Codón: 3 nucleótidos
-Aminoácido: traducción del codón
-
Mutación silenciosa
-El codón modificado codifica mismo aa, no cambia orden. Sinónima.
-64 combinaciones (61 aa y 3 stops)
-20 aa
Mutación de aa/ de sentido incorrecto/ missense
-Sentido = aa
- Cambio de aa
-Ej. células falciformes, eritrocitos cambian de forma
Mutación finalizadora/ SIN sentido/ nonsense
-Sin sentido, sin aa, porque los stop no codifican
-Cambio de codón STOP (TAA, TAG o TGA)
-proteína pierde función, proteína trunca
-ej. Distrofia de Duchenne
Mutación desplazamiento de marco/ frame shift
- Codones incompletos (de 3 le falta 1 nucleótido), se desplaza todo, proteína incompleta
-Puede construir eventualmente un STOP
Variación genética y genómica
-1.2% de diferencia cuando se incluyen
-inserciones/deleciones
- CNV´s
-VNTR´s-minisatélites y STR’s-microsatélites
-polimorfismo de un SOLO nucleótido (SNP´s)
- Inversiones
Variación en número de copias
-CNV
-Segmento mayor o igual a 1Kb
-Pueden ser genes completos (Deleciones: borrar genes)(Duplicaciones: genes adicionales)
¿Que es un CNV?
-Tipo de polimorfismo, variación de número de copias
-Involucra genes completos
→ Entre más copias haya, mayor cantidad de (enzimas, proteínas, etc)
Un metabolizador ultrarrápido es porque tiene genes duplicados. V o F
V
Un metabolizador … si procesa fármaco, pero con los de ventana terapéutica estrecha o tratamientos a largo plazo, se puede acumular o tener problemas.
Un alelo o los dos (homocigoto) tienen ligera pérdida de función. Ambos están mutados.
intermedio
Un metabolizador … tiene afectado/ausente un alelo completo o alterados los dos aletrados sin función, no hay ruta de procesar químicos, se acumula y causa EA severos. ambos alelos mutados.
-pobre
Metabolizador extensivo
Normal
Variable Number of Tandem Reapets
VNTRs (o minisatélites)
-Repeticiones de secuencias (tandem, una tras otra)
-6-64 nucleótidos
-Longitud 0.1-20 kb
-MUY variables
-NO distribuido heterogéneamente en el genoma
-Pero alélicamente heredable
Short tandem repeats
STR (o microstatélites)
-Repeticiones de secuencias CORTAS
-2-5 nucléotidos
-Longitud <150 pb
-Muy variables
-Distribuidos en TODO el genoma
-Útil en medicina forénse (encuentra relación familiar)
Dependiendo su localización puede causar enfermedades, por ejemplo enf de Huntington o Sx de X frágil.
-Para pruebas se ocupan ambos padres
Cuando una enfermedad muy rara a nivel mundial, en una población el primero inicio con algunas familias, su descendencia multiplica, el pool genético no lo amplian y se quedan concentradas y frecuentes en esas poblaciones aisladas.
Efecto del fundador
SNPs
Single Nucleotide Polymorphism
Variación en la secuencia de ADN que afecta a una SOLA base (adenina A, tiamina T, citosina C o guanina G) de una secuencia del genoma
Alelo: 1xN/1xN es metabolizador…
ultrarrápido
Alelo 1/1 es metabolizador…
extensivo/ normal/ silvestre / wild type
Alelo 1/17 es metabolizador…
intermedio
Alelo 17/17 es metabolizador…
pobre
SNP no es mutación. V o F
V.
-Son más frecuentes, forman parte del fenotipo, se estima cada 200-300 pb mientras las mutaciones son raras 0.1%, estan en regiones codificantes, se presentan en enfermedades. Es un polimorfismo.
SNP´s no causales
-SNP’s en ligamento
-SNP’s sin efecto en la producción de proteína
-SNP’s sin efceto en la función de la proteína
SNP’s causales
-Cambios en la cantidad de proteína
-Cambios en la secuencia de AA
Nomenclatura de variantes
Según pertenencia (letra con la que empieza)
-c.76a>T (…)
-g.4756A>T (…)
-m.8993T>C (…)
-r.76a>u (…)
-p.Lys76Asn (…)
-codificante
-secuencia genómica
-mitocondrial
-RNA
-cambio de AA en Proteína
Nomenclatura de variantes
-Según cambio de nucleótido: …
-Según cambio de AA: …
-Según nomenclatura inicial: …
-Segpun número de Genoma Humano: …
-MTHFRc1298A>C
-MTHFR (Glu429AIa)
-CYP2C9*1A
-rs1801131
Primero es un EA, si pasa muchas veces ya pasa a ser … , son frecuentes y no los puedes evitar.
-efectos secundario
Cualquier efecto no intencionado que se produce cuando esté se administra en dosis utilizadas normalmente, relacionado con propiedades farmacológicas del producto, efectos pueden ser beneficiosos o perjudiciales:
-Frecuentes e inevitables
-Conocidos, se advierten en caja del fármaco.
Es…
Efecto secundario
Efectos secundarios o colaterales
-Basado en … :
Atropina (preanestésico) —> boca seca
Acetazolamida (excreción bicarbonato) –> Alcalósis
-Basado en … :
Prometazina (anti-alérgico) –> somnolencia
Estrogeno (antiovulatorio)–> nauseas
-Depende del … :
Codeína (antitusivo) –> constipación —> para diarrea
-el efecto terapéutico
-una acción distinta
-uso final
Adverse Drug Reaction (ADR)
Una respuesta NOCIVA y no intencionada y que tiene lugar cuando éste se administra en dosis utilizadas normalmente en seres humanos.
Esta es inesperada y pueden ser muy peligrosas.
La reacción puede ser espontánea o desarrollarse con el tiempo.
ADR no causa muertes por EA de medicamentos. V o F
F, si causan muertes
Actividad destinada a detección, identificación, cuantificación de EA en medicamentos
Farmacovigilancia
Tipo de ADR …
-Reacciones son predecibles a partir del conocimiento de la farmacología, dependiente de la DOSIS, factor genético puede ser importante pero no es lo principal, detectado en fase de estudio clínico I y II.
Ej. Hipotensión por antihipertensivos
Tipo A, amplificada
Tipo de ADR …
Factor genético muy importante, propia del paciente, no obedece posología, paciente lo metaboliza mal, se ve en estudio clínico (venta) IV, no predecibles, independiente de la dosis, ocurren varias se manas después.
Ej. Asma inducido por aspirina
Tipo B, bizarro
Tipo de ADR
Reacciones por cuyas características biológicas se puede predecir en términos de estructura química del fármaco, uso prolongado.
Tipo C crónica
Tipo ADR que e presenta tiempo después de haber iniciado el tratamiento.
Tipo D, retardado
Tipo de ADR se presenta al retirar tratamiento
Tipo E, al término (ending)
Tipo ADR por falla inesperada de la terapia
Tipo F, fracaso
