Farmacogenética: conceptos básicos Flashcards by RocÍo Olvera

Genotipo y fenotipo

Fenotipo es lo que se “ve” su acción de la enzima y genotipo es lo que dice el genoma

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Causas de muerto, el genotipo es dependiente de la población, las variaciones genéticas varián de población. Los polimorfismos

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Medicina preventiva

-Prevención de enfermedades
-personas sanas
-Promoción de la salud
-Diagnóstico precoz
-Prevenir complicaciones
-Más barato prevenir que tratar
-Vacunas

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Medicina predictiva

-Identifica el riesgo e desarrollar alguna enfermedad, para personas con factores de riesgo (genes)
-Permite prevención
-Tratamiento temprano
-Detección de mutaciones
-Análisis únicos o múltiples para identificar MARCADORES de enfermedades.
-“Me va pasar, hago esto”

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Diagnóstico prenatal (predictiva)

-Antescedentes familiares
-Historia pre-concepcional
-Mujeres mayores 35 años

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Cáncer de mama

-Mutaciones en 2 genes BRCA 1 y 2
-Riesgo 85% cáncer mama
-Riesgo 50% cáncer ovario
-Genes de muy alta penetrancia

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Medicina personalizada

Medicina a la medida, no se mete a esquema tradicional “no seguir posología, como es psiquiatría”.
Ejemplo: alguien puede ser metabolizador lento o ultrarrápido, lo esquematizado no funcionaría
-Tiempo de dedicación del paciente
-Basado en características DEMOGRÁFICAS (sexo, raza, edad y antescedentes clínicos)
-Usa genes, trascritos, proteínas y ambiente

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Medicina personalizada post-genómica

Patologo, oncologo, genetista, especialista molecular

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El uso de información de genes, transcritos, proteínas y ambiente se usa para …(3)

Prevenir, diagnosticar y tratar

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Medicina tradicional

-Radiación: mientras este localizado, partículas de alta energía que destruyen células cancerígenas
-Quimioterapia: más usado, no específico
-Cirugía: más efectivo mientras no haya metástasis

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Medicina precisa

-Genética: predictivo, secuenciación de genes, localiza genes causantes de cáncer
- Inmunoterapia: activa sistema inmune que identifique células cancerosas, ciertos cánceres es muy efectivo (no todos)
-Terapia dirigida: medicamento hacia gen específico, lo apaga, emplear genes anticáncer (terapia génica)

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Citocromo que tiende a mutar mucho

CYP2D6

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Leyes de Mendel 3
Dominancia

-Dominancia: todos tenemos dos copias de cada gen, uno se expresa (dominante) y otro no o en menor grado (recesivo). cada copia de cada gen se le llama ALELO. tenemos dos alelos.
Ej. Una enfermedad autosómica dominantes solo ocupa un alelo mutado para presentar enfermedad, y en enf. autosómica reseciva ambos alelos deben estar mutados

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Leyes de Mendel 3
Segregación

-Segregación: de esas dos copias, una estará en el gameto haploide (célula sexual), esta copia es aleatoria. Cuando dos alelos son iguales son HOMOCIGOTO, cuando un gen tiene diferentes alelos es HETEROCIGOTO.
Ej. Los hermanos no se parecen o iguales, mezcla de genes de padres

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Leyes de Mendel 3
Distribución

-Distribución independiente: durante la segregación, la copia que va ser heredada es independiente una de la otra, no influye un gen sobre otro. Información genética particular se llama GENOTIPO, lo que se refleja en genotipo es FENOTIPO (la forma, acción).

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Herenica multifactorial (o compleja)

-Genética
-Ambiente
-Mutaciones
-raza
-Hábitos
-Genotipo y fenotipo
-No sigue un patrón de herencia mendeliana en detección de determinación genética y enfermedades. (ej. cáncer es más genético pero cervicouterino es por ambiente)

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Ejemplos de determinación genética y enfermedades
-neurofibroma matosis 1y diabetes tipo 1 son…
-Cáncer y enfermedades psiquiátricas….
-Accidentes de tránsito…

-100% genética
-Dependen de genética y factores ambientales
-100% depende de ambiente

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Enfermedades genéticas
-Enfermedades por herencia mendeliana:

único gen, raras, análisis por estudios de ligamento.
Ej. Distrofia musuclar de Duchenne, anemia, acondropasia

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Enfermedades genéticas
-Enfermedades multifactoriales o complejas:

varios genes, comunes, análisis por estudios de asociación en poblaicones.
Ej. Asma, artritis, alzheimer

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Rasgos

-cualitativos: si o no
-cuantitativo: marcadores
bioquímicos, se mide, fisiológico

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Conocrdancia ejemplo

Ambos gemelos heredan misma malformación

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Discordancia ejemplo

Solo un gemelo expresa malformación

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Variabilidad genética

-cambiar alguna condición para adaptarse, evolución como cuestiones ambientales.
-Predominancia de rasgos de sobrevivencia
-en humanos, conforman la enorme diversidad genética, características únicas pero FENOTIPO individual, genoma igual pero hay polimorfismos, características poblacionales y raciales

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Grupo sanguíneo ABO hay CODOMINANCIA

Manera evolutiva para no tener sangre opuesta y que no haya reacción negativa.
Ej. Papá A + Mamá O= AO, sangre tipo A

-excpeto en Rh.

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Polimorfismos

Muchas formas. Ciertas poblaciones en cierto gen pueden tener diferentes secuencias o SNP. -Variabilidad genética entre individuos -SNPs es el más común -Pueden ser únicos o repetrse en población -Servir para identificación humana -Relacionado a variabilidad en genes o enzimas, porque puede afectar sus funciones

Variación de la secuencia en un punto determinante, cambio ESTABLE en el material genético con frecuencia MENOR a 1%

Mutación

Variación de secuencia en un punto determinado, cambio estable en el material genético MAYOR a 1%, existencia en población de 2 formas alélicas en frecuencias apreciables. CNV, STR, SNPs*, VNTR

Poloimorfismo

Cuando no sabemos si es mutación o polimorfismo se llama...

Variante

Estructura de un gen

- Promotor: secuencia que al estimularse inicia expresión del gen, factor de transcripción lo activa -5'UTR: para estabilidad de ARNm, no traduce -ATG: metionina, codón de inicio -TAG, TAA, TGA: stop -3'UTR: para estabilidad de ARNm, no traduce -Exón: zona codificante, codifica aa -Intrón: zona codificante

¿Que pasa si hay un SNPs o mutación en gen? Por zonas de la estructura del gen

-Promotor: alteración de cantidad y tiempo de expresión de gen -5'UTR: se altera estabilidad de ARNm -Exón: alteración en función, estabilidad o utilidad en general de la proteína. PROTEÍNAS TRUNCADAS. -Intrón: proteínas estructuralmente modificadas por alteración en el SPLICING -TAG, TAA, TGA (stop): proteína structuralmente modificada

Mutaciones Cambios con efectos normalemnte negativos (relacionado con enfermedad). Pueden ser gran, mediana o a pequeña escala -... : (de pequeña escala) afecta un solo nucleótido.

-Mutación puntual

Secuencia nativa/ wild type/ secuencia normal entre la población

Codón: 3 nucleótidos -Aminoácido: traducción del codón -

Mutación silenciosa

-El codón modificado codifica mismo aa, no cambia orden. Sinónima. -64 combinaciones (61 aa y 3 stops) -20 aa

Mutación de aa/ de sentido incorrecto/ missense

-Sentido = aa - Cambio de aa -Ej. células falciformes, eritrocitos cambian de forma

Mutación finalizadora/ SIN sentido/ nonsense

-Sin sentido, sin aa, porque los stop no codifican -Cambio de codón STOP (TAA, TAG o TGA) -proteína pierde función, proteína trunca -ej. Distrofia de Duchenne

Mutación desplazamiento de marco/ frame shift

- Codones incompletos (de 3 le falta 1 nucleótido), se desplaza todo, proteína incompleta -Puede construir eventualmente un STOP

Variación genética y genómica

-1.2% de diferencia cuando se incluyen -inserciones/deleciones - CNV´s -VNTR´s-minisatélites y STR's-microsatélites -polimorfismo de un SOLO nucleótido (SNP´s) - Inversiones

Variación en número de copias

-CNV -Segmento mayor o igual a 1Kb -Pueden ser genes completos (Deleciones: borrar genes)(Duplicaciones: genes adicionales)

¿Que es un CNV?

-Tipo de polimorfismo, variación de número de copias -Involucra genes completos → Entre más copias haya, mayor cantidad de (enzimas, proteínas, etc)

Un metabolizador ultrarrápido es porque tiene genes duplicados. V o F

Un metabolizador ... si procesa fármaco, pero con los de ventana terapéutica estrecha o tratamientos a largo plazo, se puede acumular o tener problemas. Un alelo o los dos (homocigoto) tienen ligera pérdida de función. Ambos están mutados.

intermedio

Un metabolizador ... tiene afectado/ausente un alelo completo o alterados los dos aletrados sin función, no hay ruta de procesar químicos, se acumula y causa EA severos. ambos alelos mutados.

-pobre

Metabolizador extensivo

Normal

Variable Number of Tandem Reapets VNTRs (o minisatélites)

-Repeticiones de secuencias (tandem, una tras otra) -6-64 nucleótidos -Longitud 0.1-20 kb -MUY variables -NO distribuido heterogéneamente en el genoma -Pero alélicamente heredable

Short tandem repeats STR (o microstatélites)

-Repeticiones de secuencias CORTAS -2-5 nucléotidos -Longitud <150 pb -Muy variables -Distribuidos en TODO el genoma -Útil en medicina forénse (encuentra relación familiar) Dependiendo su localización puede causar enfermedades, por ejemplo enf de Huntington o Sx de X frágil. -Para pruebas se ocupan ambos padres

Cuando una enfermedad muy rara a nivel mundial, en una población el primero inicio con algunas familias, su descendencia multiplica, el pool genético no lo amplian y se quedan concentradas y frecuentes en esas poblaciones aisladas.

Efecto del fundador

SNPs Single Nucleotide Polymorphism

Variación en la secuencia de ADN que afecta a una SOLA base (adenina A, tiamina T, citosina C o guanina G) de una secuencia del genoma

Alelo: *1xN/*1xN es metabolizador...

ultrarrápido

Alelo *1/*1 es metabolizador...

extensivo/ normal/ silvestre / wild type

Alelo *1/*17 es metabolizador...

intermedio

Alelo *17/*17 es metabolizador...

pobre

SNP no es mutación. V o F

V. -Son más frecuentes, forman parte del fenotipo, se estima cada 200-300 pb mientras las mutaciones son raras 0.1%, estan en regiones codificantes, se presentan en enfermedades. Es un polimorfismo.

SNP´s no causales

-SNP's en ligamento -SNP's sin efecto en la producción de proteína -SNP's sin efceto en la función de la proteína

SNP's causales

-Cambios en la cantidad de proteína -Cambios en la secuencia de AA

Nomenclatura de variantes Según pertenencia (letra con la que empieza) -c.76a>T (...) -g.4756A>T (...) -m.8993T>C (...) -r.76a>u (...) -p.Lys76Asn (...)

-codificante -secuencia genómica -mitocondrial -RNA -cambio de AA en Proteína

Nomenclatura de variantes -Según cambio de nucleótido: ... -Según cambio de AA: ... -Según nomenclatura inicial: ... -Segpun número de Genoma Humano: ...

-MTHFRc1298A>C -MTHFR (Glu429AIa) -CYP2C9*1A -rs1801131

Primero es un EA, si pasa muchas veces ya pasa a ser ... , son frecuentes y no los puedes evitar.

-efectos secundario

Cualquier efecto no intencionado que se produce cuando esté se administra en dosis utilizadas normalmente, relacionado con propiedades farmacológicas del producto, efectos pueden ser beneficiosos o perjudiciales: -Frecuentes e inevitables -Conocidos, se advierten en caja del fármaco. Es...

Efecto secundario

Efectos secundarios o colaterales -Basado en ... : Atropina (preanestésico) ---> boca seca Acetazolamida (excreción bicarbonato) --> Alcalósis -Basado en ... : Prometazina (anti-alérgico) --> somnolencia Estrogeno (antiovulatorio)--> nauseas -Depende del ... : Codeína (antitusivo) --> constipación ---> para diarrea

-el efecto terapéutico -una acción distinta -uso final

Adverse Drug Reaction (ADR)

Una respuesta NOCIVA y no intencionada y que tiene lugar cuando éste se administra en dosis utilizadas normalmente en seres humanos. Esta es inesperada y pueden ser muy peligrosas. La reacción puede ser espontánea o desarrollarse con el tiempo.

ADR no causa muertes por EA de medicamentos. V o F

F, si causan muertes

Actividad destinada a detección, identificación, cuantificación de EA en medicamentos

Farmacovigilancia

Tipo de ADR ... -Reacciones son predecibles a partir del conocimiento de la farmacología, dependiente de la DOSIS, factor genético puede ser importante pero no es lo principal, detectado en fase de estudio clínico I y II. Ej. Hipotensión por antihipertensivos

Tipo A, amplificada

Tipo de ADR ... Factor genético muy importante, propia del paciente, no obedece posología, paciente lo metaboliza mal, se ve en estudio clínico (venta) IV, no predecibles, independiente de la dosis, ocurren varias se manas después. Ej. Asma inducido por aspirina

Tipo B, bizarro

Tipo de ADR Reacciones por cuyas características biológicas se puede predecir en términos de estructura química del fármaco, uso prolongado.

Tipo C crónica

Tipo ADR que e presenta tiempo después de haber iniciado el tratamiento.

Tipo D, retardado

Tipo de ADR se presenta al retirar tratamiento

Tipo E, al término (ending)

Tipo ADR por falla inesperada de la terapia

Tipo F, fracaso