Enzimas Metabolizadoras de fármacos Flashcards
DME (enzimas metabolizadoras de fármacos) Fase I
-Citocromo p450 (CYPs)
-Enzimas hidrolíticas y de óxido redcción
DME (enzimas metabolizadoras de fármacos) fase II
-Familias NAT, UGT, GST y otras.
Eficacia y seguridad
No puede pasar diferente personas, misma prescripción.
-Buena eficacia, no EA (extendido)
-Pobre eficacia, no EA (ultrarrápido)
-Pobre eficacia, EA (pobre)
-Buena eficacia, EA (intermedio)
CYP2D6
Polimorfismo causa errores en formación de mRNA, se sigue usando esta ruta porque los beneficios superan los riesgos.
Tiene ruta polimórfica
Ejemplo de polimorfismo cambio de nucleótido
1846G>A
¿Que significa?
Que donde habia G se cambia a A
(A,A) pobre
(A,G) extendido
(G,G) extendido
¿Cuál es el CYP único que uttiliza la warfarina para metabolizarse?
CYP2C9
Estudios chicos, Ciencia que estudia las acciones e interacciones entre los fármacos en uno o pocos individuos en función de VARIANTES GENÉTICAS PUNTUALES Y ESPECÍFICAS. (baja escala)
Farmacogenética
Ciencia que estudia los efectos de los fármacos respecto a la EXPRESIÓN, VARIANTES EN EL GENOMA, PROTEÍNAS (alta escala, muchos genes).
Farmacogenómica
Objetivo de estudios (farmacogenética/genómica)
Prevenir la toxicidad y/o ineficiencia terapéutica de una terapia farmacológica. (6)
1- Disponer de una herramienta para practicar medicina personalizada*
2- Obtener mejor respuesta terapéutica y menos EA o tóxicos*
3- Acortar periodos de tratamientos, en pacientes ingresados reducir estancias en hospital al dar medición adecuada
3- Reducir número de accidentes y muertes por EA e interacciones en polimedicación
4-Reducir costos económicos
5- Mejorar eficiencia en ensayos clínicos en fases III y IV
6- Dar argumentos científicos a los entes reguladores ante aceptar o no fármacos
Indicaciones prioritarias para estudios en enzimas metabolizadoras (5)
1-Enfermedades crónicas que requieren terapia larga
2-Situaciones en que terapias inapropiadas pueden tener consecuencias adversas irreversibles.
3-Terapias que requieren de períodos largos antes de poder evaluar la eficacia del tratamiento (ej. antidepresivos)
4-Tratamientos asociados a EA y como consecuencia, alta morbilidad potencial.
5-Tratamiento de costo elevados cuya eficacia puede predecirse mediante una prueba farmacogenética (ej. inmunomoduladores que son costosos).
Biotransformación, en que fase hay
OXIDACIÓN, REDUCCIÓN E HIDRÓLISIS. Inactivación, activación (solo profármacos),
metabolito activo terapéutico o metabolito activo tóxico?
Ej. N-acetyl-p-benzoquinona imina, se agrega
Fase I
Biotransformación, en que fase hay CONJUGACIÓN O SÍNTESIS (molécula nueva), inactivación –> excreción. Se requiere que sean hidrofílicos para que puedan salir?
Fase II
Las fases I y II de la biotransformación son secuenciales. V o F
F, no lo son necesariamente, puede que un fármaco entre directo a fase II o solo use fase I, solo se requiere que se haga hidrofílico para poder salir.
¿En qué consiste la fase I?
Modificación por liberación de un grupo funcional vía oxidación, reducción, isomerización o hidrólisis, para hacerla más HIDRÓFILA
- Mayormente en hígado [microsomas o citosol de la célula]
- Principalmente por CYP450
-Más polimórfico
¿Cuál es el riesgo de fase I?
Se forman metabolitos intermedios, muchas veces tóxicos que pueden producir radicales libres
¿En qué consiste la fase II?
Reacciones de CONJUGACIÓN utilizando grupos funcionales de la molécula originados en la fase I, para hacer moléculas no tóxicas y fácilmente eliminables
- Facilita su excreción por orina, bilis o heces
Acciones de la fase II (5)
- Glucuronidación (microsomas)
- Sulfatación (citosol)
- Conjugación con glutatión (citosol o microsomas)
- Conjugación con aminoácidos (mitocondria o microsomas)
- Acetilación y metilación (microsomas o citosol) sangre (metilación)
¿Qué pasaría si por polimorfismos las enzimas de la fase I fueran muy activas?
Habrá xenobióticos tóxicos que no podrán ser eliminados por enzimas de fase II con rapidez
¿Qué pasaría si por polimorfismos las enzimas de la fase II fueran muy rápidas?
No se alcanzaría el efecto farmacológico deseado y se eliminarían antes
¿En qué consiste la fase III?
Eliminación de los metabolitos del interior al exterior de la célula, para eliminarlos en orina, bilis y heces
Lugares donde ocurre fase III
Lugar: hígado, riñones, cerebro y placenta
Principales enzimas de fase I
-… *más abundante, no hay mutaciones casi y metaboliza 50% de los fármacos
-CYP2B6 (muchas mutaciones)
-CYP2C9 (muchas mutaciones)
-ALDH
-CYP3A4
El citocromo P450 (CYP)
-Involucrado en el metabolismo oxidativo de compuestos endógenos (…) 4,5,6, en adelante. y exógenas (…) sustratos 1,2 y 3
-Se identificó en … de hígado de rata, como pigmento celular y con pico de absorción al espectro d la luz de 450nm
-esteroides, ácidos grasos, vitaminas liposolubles
-fármacos
-microsomas
Algunos ejemplos de citocromos que metabolizan sustratos exógenos
-1A2
-2A6
-2C9
-2D6
-2E1
-3A4
Pricnipales CYPs (3) que sirven en metabolismo de xenobióticos (exógenos)
- CYP1 (3 subfamilias) 1A1, 1A2, 1B1
-CYP2 (13 subfamilias) 2A6, 2A7, 2B6, 2C9, ….
-CYP3 (1 subfamilia) 3A4, 3A5, 3A7, 3A43
Metabolizadores
-Alelo funcional
-Homocigoto wild type
-Puede ser Heterocigoto (alelo normal y alelo ligeramente con pérdida de función, pero funcional)
-Sin EA
-Mayoría de fármacos obedece este
-Fenoipo normal o eficiente o extensivo
Metabolizadores
-Alelo funcional y otro no funcional
-Heterocigotos con pérdida de función*
-Peligroso en tomas frecuentes, acumulación de EA
-Efecto se prolonga sustancialmente, picos pueden presentar EA
Fenotipo intermedio
Metabolizadores
-Múltiples copias funcionales, duplicaciones
-No tiene EA a dosis normales
-Dosis ineficases debido a metabolismo acelerado generando metabolitos inactivos que se eliminan rápidamente
Fenotipo ultrarrápido
Metabolizadores
-Ambos alelos deficientes
-Homocigoto con pérdida de función
-Fármaco es muy lentamente metabolizado y eliminado sin modificación, se acumula y hay EA
-Prolongado periodo de posibles EA
fenotipo lento/pobre
Metabolizadores
Si dos DME’s cooperan en la misma ruta metabólica para metabolizar una droga, se observa diferencia de … veces en la activación o degradación de esta.
-Hay problema cuando se utilizan rutas metabólicas … , determinado por la molécula química.
-30 a 40
-únicas
CYP de importancia médica
-CYP1A2
-¿Que significan los Números negativos?
Que no son codificantes, están en promotor, no pasa nada en proteína, afecta cantidad de producción, esta arriba de sitio de metionina (codon de inicio)
Es posible que haya un metabolizador extensivo con un alelo funcional y otro anulado. V o F
Si, mientras haya uno verde si se puede ya que el intermedio es amarillo y otro rojo.
¿Que sustratos metaboliza CYP2C9? recordando que son sustancias exógenas (3)
-Warfarina
-fenitoína
-Tolbutamida
¿Que significa reducido y más reducido en función de alelos?
-Reducido: intermedio
-Más reducido: pobre
Etiquetado de biomarcadores
Ofrece información y puede describir cosas como: (6)
-Exposición del fármaco y variabilidad en responsiva clínica
- Riesgo de EA
- Dosis específica por genotipo
-Mecanismos de acción
-Objetivo polimórfico del fármaco y disposición de genes
-Características del ensayo
CYPs de importancia médica: CYP1A2
-CYP1A2* 1A es el wild type
¿Que efecto tiene un cambio de nucleÓtidos con número negativo en el efecto de proteína y actividad enzimática?
-Efecto de proteína: ninguno, ya que es en promotor que es no codificante, solo afecta en cantidad de la proteína
-Actividad enzimática: estará reducida
Ejemplo de inhibidor de CYP1A2
Fluvoxamina, que es antidepresivo ISRS, vida media de la cafeína que ingieren pasa de 5h que es lo normal a 20-22h, reduce la función del citocromo
RNAm tiene intrones y ya como RNA se le quitan y proteínas solo mantienen exones. V o F
V
¿Qué es la fase 0 en la biotransformación?
Absorción pasiva o activa de molécula asociado a su distribución (algunos no la tienen)
Casi todos los citocromos son inducidos por…
fenobarbital y rifampicina
Efavirenz tiene ruta única por…
CYP2B6
CYP2C19
codon de inicio
metionina
Citocromo con muchos polimorfismos, 25% de los fármacos los metaboliza este CYP, tiene como sustratos muchos fármacos del área de psiquiatría
CYP2D6
Citocromos de fase I
-CYP 1,2 y 3 (exógenos)
-1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
Enzimas de fase II
-En su mayoría son TRANSFERASAS
Reciben menos atención en la farmacología clínica por menos participación en metabolismo de xenobióticos, puede desarrollar manifestaciones de toxicdiad en medicamentos de metabolismo reducido
1) Glucuronidación
-Anilina (aromático con grupo amino) –> + enzima + ácido glucorónico= …
Muy hidrosoluble, eliminación biliar u orina
-UGTs
1) Sustancias endógenas y exógenas que usan UGTs para metabolizarse
-Endobióticos: bilirrubina, estriol,*
hormona esteroideas y tiroideas, ácidos biliares, vitaminas sobles en agua
-Xenobióticos: fármacos (atorvastatina, simvastatina)*, químicos, carcinógenos, contaminantes ambientales, dieta.
La superfamilia de UGT de mamífero consiste en 117 miembros.
La principal es…
UGT1A1
También UGT2B7 y UGT2B15
En fase II
-Necesita un co-sustrato
-PAPS usa co-sustrato y producto final es 3’5’-ADP
-Detoxifica muchos xenobióticos pero puede activar otros (HIDROCARBUROS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS).
2) Sulfatación
2) ¿Con que se modifican las proteínas en la Sulfactación?
Tirosinas (MPT)
Que enzima de fase II…
-Involucradas en la biotransformación de AMINAS AROMÁTICAS e HIDRACINAS.
-Transferencia de un grupo acetilo de la acetil-coA a un grupo amino libre de una compuesto en particular.
3) N-Acetil Transferasas (NAT)
3) Las NATSs son altamente polimórficas, siendo los más con 28 alelos … y 88 alelos … .
-NAT1 (predisposición a cáncer y defectos congénitos)
-NAT2
Algunos sustratos de NAT
Isoniazida
Procainamida
Hidrazaline
Dapsona
Sulfazalina
Halotipos de NAT
Considera un fenotipo considerando solo un alelo
-Muchos carcinógenos son AMINAS (encontradas en humo, alimentos y ambiente)
-Distribución de ciertos SNPs en un fenotipo
4) Glutation-S-transferasa (GST)
-Una de las principales enzimas de fase II involucradas en la DETOXIFICACIÓN.
-El glutation (aminoácido que se transfiere con el xenobiótico) esta tiene una función importante en la protección celular contra el …
No hay tantos polimorfismos en esta enzima.
-ESTRÉS OXIDATIVO
Forma reducida del GLUTATIÓN en GST en fase II actúa como antioxidante. V o F
V
5) Tiopurina S-Metiltransferasa (TPMT)
-Grupo METILO donando por SAM (S-adenosil metionina)
-Hay 2 Metil transferasas: …
-TPMT (tiopurina S-metiltransferasa)
-COMT (Catecol O-metiltransferasa)
5) Tiopurina S-Metiltransferasa (TPMT)
Funciones de TPMT y COMT
-DEGRADA CATECOLAMINAS (o con cotecol). Ej. epinefrina y dopamina
-INACTIVA TIOPURINAS (tratamiento de Leucemia linfoblástica aguda o enf autoinmunes) Ej. Mercaptopurina, azatioprina y tioguanina.
SNP con reducción en la actividad de COMT (TPMT)
RS4680
¿Que pasa si hay SNPs (polimorfismos) en TPMT? ¿Cuáles son las más comúnes?
- Reducción o deficiencia de TPMT puede resultar en acumulación del fármaco con toxicología hematológica potencialmente fatal.
- TMPT* 2, TPMT* 3A y TPMT*3C (son de pérdida de función)
Fuente de grupo metilo en el cuerpo
SAM (S- adenosil metionina)
Proteínas de membrana involucradas en movimiento de nutrientes, desechos, toxinas y xenobióticos dentro y fuera de la célula. Se encargan que el fármaco entre y salga de la célula. Son…
Transportadores de fármacos (bombas de efluxión)
Fármacos dependen de esos transportadores (bombas de efluxión) pero pueden a su vez ser afectados por los mismos
- Se concentran en … .
-cerebro, tracto intestinal, hígado y riñones
Respecto a transportadores de fármacos (bombas de efluxión)
1- La … : incrementar la biodisponibilidad oral del fármaco y reducir la excreción renal con posibles efectos adversos dependientes de la … . Una actividad incrementada tendrá efectos opuestos lo cuál requerirá de un incremento en la dosis.
-actividad reducida/aumentada
-dosis
Respecto a transportadores de fármacos (bombas de efluxión)
2- La actividad reducida a nivel de la … puede incrementar niveles INTRACELULARES y provocar toxicidad de fármacos, donde el modo de toxicidad depende de la acumulación intracelular (ej. fármacos anti-cáncer)
-membrana celular
Proteína transportadora, procesa muchos fármacos
ABCB1
Proporción de las enzimas, ¿Cuál es la más común en fase II?
UGT
El resultado final es que el conjunto es más hidrofílico que el compuesto parental.
Ud receta fenobarbital (inductor) ¿Que indicación dará en caso de requerir otros fármacos?
- Misma dosis y seguimiento clínico
-Subir dosis de otros fármacos porque es inductor de enzimas, aumenta metabolismo
