Facteurs influençants la PK Flashcards
Connaître les différents tests biochimiques pour évaluer la fonction hépatique
- Albumine sérique : atteinte de la synthèse de protéines. Si le taux est bas, il y a atteinte
- Aminotransférase sérique: atteinte des hépatocytes. Si le taux est élevé, il y a atteinte
ILS NE SONT PAS SPÉCIFIQUES NI SENSIBLES
Connaître les facteurs influençant la fonction hépatique et leur influence sur celle-ci
- Hormones thyroïdiennes:
HyperT augmente CL rx
HypoT diminue Cl rx - Hormones hypophysaires: informations conflictuelles
- Hormones pancréatiques: Les effets du diabète sur le métabolisme sont compliqués par les différentes formes de la maladie et les changements dégénératifs au foie que la maladie amène.
- Hormones gonadiques: oestrogène diminue le contenu en CYP450. Progestérone et androgène inconnu.
- Âge: Données conflictuelles. Pas de différence
- Genre: pas de différence
- Glucocorticoïdes: induction possible 2C, 2B, 3A
- Ethnie: polymorphisme? Ne prédit pas les différences
- Variation circadienne: DS hépatique diminue de 40% lorsque debout. Diminution CL si E élevé.
- État inflammatoire: diminue activité des CYP.
- Diète: certains aliments induisent et inhibent le métabolisme. Riche en protéines AUGMENTE métabolisme. Riche en glucides DIMINUE métabolisme
Décrire l’influence de l’insuffisance hépatique sur les différents paramètres pharmacocinétiques
A: diminution de la vitesse d’absorption. F augmente pour rx à clairance intrinsèque élevée
D: influencé par fraction libre plasmatique. La liaison aux protéines plasmatiques est diminuée par …
- diminution de la concentration en protéines (albumine surtout)
- constante d’affinité plus faible
- déplacement par substances endogènes
M: capacité PAS diminuée. Diminution de l’extraction par changement dans la microcirculation
E: Cl rénale diminue, mais est masquée par l’augmentation de la Flp. Estimation de la fx rénale FAUSSÉE par plusieurs raisons.
Interpréter les ajustements posologiques à apporter lors d’hépatite, de cholestase et de cirrhose
Hépatite: AUCUN AJUSTEMENT. Élimination pas suffisamment diminuée
Cholestase: ?
Cirrhose: diminution de dose recommandée, surtout pour E élevé
HÉPATITE
EFFETS: Diminution de l’élimination
AJUSTEMENT DE DOSES? Non, car élimination pas suffisamment diminuée
Les changements semblent être plus importants pour les réactions de phase I comparées aux réactions de phase II.
CHOLESTASE
DÉFINITION: stase de la bile dans les voies biliaires, obstacle à l’évacuation de la bile
EFFETS: dommages hépatocellulaires en raison d’une accumulation de bile au foie. Diminution CYP450
AJUSTEMENT DE DOSES? …?
C’est un sx de plusieurs maladies
CIRRHOSE
DÉFINITION: Prob. médical sérieux auquel bcp de complications sont associées
EFFETS: diminution du métabolisme selon la sévérité
AJUSTEMENT DE DOSES? Oui. Surtout pour E élevé.
VRAI OU FAUX: une corrélation existe et a été démontrée entre les changements des paramètres PK (spécialement la CL hépatique) et les mesures de la fonction hépatique.
NON. Ça n’a jamais été démontré
VRAI OU FAUX: L’altération du métabolisme lors de maladies hépatiques chroniques est fonction de l’enzyme impliquée, du substrat et de l’activité métabolique (variabilité) de chaque patient.
VRAI
- Un patient est connu pour une cirrhose depuis 2 ans. Son état est relativement stable, mais considéré sérieux.
- Une nouvelle médication est prescrite pour ce patient soit du métoprolol 50 mg BID.
- Que faut-il vérifier et suggérer?
Dose initiale recommandée chez patient sain: 50 mg BID pour HTA ou angine
F du métoprolol est de 40-50%. E moyen. Effets devraient arriver relativement vite.
- Savoir l’indication (HTA? Angine? Post IM?)
- Plusieurs solutions: diminution de la dose à 25 mg BID ou monitoring serré de la fx hépatique du pt
Connaître les changements qu’amène le vieillissement sur les paramètres PK
A:
- Absorption intestinale ne serait PAS diminuée en raison du vieillissement, mais pourrait l’être par des agents qui diminuent la motilité (opioïdes, antidép, antihistaminiques, antimuscariniques)
- Sécrétion gastrique diminue, donc la forme ionisée des rx prônerait et l’absorption gastrique SERAIT diminuée (pas prouvée)
- Absorption cutanée diminuée par DS diminuée (et non atrophie dermique)
- Absorption IM à éviter (absorption erratique)
D: pas cliniquement significatif. Diminution concentration albumine chez personnes dénutries, donc augmentation de la Flp. Possibilité d’augmentation de la distribution, mais aussi de l’élimination.
M: Controversé. Serait inchangé. Masse du foie diminue. DS diminue de 40%. Attention à E élevé, car Cl dépendante du DS. Phase II inchangée. Polymorphisme ne change pas avec l’âge.
E: CL rénale diminuée, donc Cp augmente. Attn toxicité et ES.
Juger et recommander un ajustement posologique chez cette population en fonction des paramètres pharmacocinétiques.
Ajustement si E élevée ou IR
VRAI OU FAUX: La prévalence des polymorphismes change en fonction de l’âge.
FAUX
VRAI OU FAUX: En général, les variations interindividuelles dans la clairance métabolique des médicaments par les cytochromes sont plus importantes que les changements dus au vieillissement.
VRAI
VRAI OU FAUX: Les réactions de conjugaison de phase II (gluthation, glucuronide, sulfate) sont habituellement changées avec l’âge
FAUX
PA: Le métabolisme des médicament avec un E élevé est dépendant du débit sanguin. Donc …
Il faut faire attention et possiblement ajuster les doses, puisque le DS hépatique est diminuée de 40% chez les PA et que la CL avec E élevé = DS X E
VRAI OU FAUX: des tests cliniques de la fonction hépatique ne semblent pas changés chez la personne âgée.
VRAI
VRAI OU FAUX: Le taux d’absorption transdermique est ↓ chez la personne âgée à cause surtout de l’atrophie du derme et non d’une ↓ du débit sanguin
FAUX. C’est le contraire: c’est en raison d’une diminution du DS
VRAI OU FAUX: Certaines molécules (calcium, fer et vitamines) qui nécessitent un transport facilité pour le passage à travers la membrane peuvent voir leur absorption diminuée.
VRAI chez les PA
VRAI OU FAUX: l’absorption des médicaments qui diffuse à travers les membranes intestinales ne semble pas diminuée chez les PA
VRAI
La clairance rénale est ↓: effets indésirables. De quel groupe parle-t-on?
Des personnes âgées
Phase I: attention particulière au Rx avec E élevé Phase II: inchangée. De qui parle-t-on?
Des personnes âgées
Connaître les changements dans les paramètres PK chez l’enfant
A:
- Cutanée : augmentée, car stratum corneum plus fragile
- PO: sécrétion biliaire diminuée, donc cycle entérohépatique altéré. Acidité gastrique plus faible, donc moins bonne absorption. Peut être augmenté e/r d’un temps de transit retardé dans l’intestin grêle.
- IM et IR erratiques
D: % en eau plus élevé et % graisse augmente ds la 1e année. Protéines foetales augmentent Vd, car moins d’affinité rx-foetale que l’albumine.
M: activité des CYP diminuée/basse. 1A4, 2C9, 2D6 (survient vers 2 sem de vie). 3A7 prédominant. UGT variable et limité.
E: prédominance glomérulaire. Maturation plus rapide de la filtration glomérulaire comparée à la sécrétion tubulaire.
Juger et recommander un ajustement posologique chez cette population en fonction des paramètres PK
Vd plus grand, absorption diminuée, métabolisme plus faible et élimination plus faible. DIMINUTION DOSE
Histoire du développement de la fertilisation à la maturité.
Ontogénie
Quels sont les changements qui apparaissent en grossesse?
Augmentation Vd
Augmentation taux de filtration glomérulaire
Diminution CL métabolique
VRAI OU FAUX: Il y a diminution de l’albumine sérique chez la femme enceinte
VRAI
VRAI OU FAUX: La liaison aux protéines est particulièrement variable
dans les 2 premières semaines de vie.
VRAI
VRAI OU FAUX: La présence de protéines fœtales (α- fétoprotéines) peut augmenter le volume de distribution des médicaments liposolubles.
VRAI
VRAI OU FAUX: Le taux d’α1-glycoprotéine est SUPÉRIEUR
aux valeurs de l’adulte chez le nouveau-né.
FAUX
VRAI OU FAUX: L’α-fétoprotéine a une affinité de liaison plus faible comparée à l’albumine; elle est remplacée par l’albumine à 3 ou 4 semaines de vie.
VRAI
VRAI OU FAUX: Le taux de bilirubine est diminuée chez le nouveau-né.
FAUX. Cette dernière étant augmentée, elle peut donc entrer en compétition pour le site de liaison de l’albumine.
L’activité de quels CYP est diminuée chez les enfants? Quel cyp est prédominant?
1A2, 2C9, 2D6
3A7 prédominant
VRAI OU FAUX: À 1 an, l’activité du CYP3A4 peut être supérieure à celle de l’adulte et peut rester ainsi jusqu’à l’adolescence (dépendant du substrat).
VRAI
UGT (glucuronidation) chez l’enfant
Très variable et limitée.
L’absorption orale des médicaments peut être ↑ chez ces personnes à cause d’un temps de transit retardé dans l’intestin grêle.
Enfants, NB
En général: faible activité des CYP
Enfants
Élimination à prédominance glomérulaire
Enfants
Connaître les changements dans les paramètres PK chez la personne obèse
A: Aucune donnée. Attn chir bypass - Monitoring étroit.
D: variable ++ e/r de l’augmentation du DC, de la masse des organes, du tissus adipeux. Attn rx lipophiles ++ se distribuent BCP, car bcp de gras.
Liaison aux protéines généralement NON altéré, mais acides gras libres pourraient déplacer le rx et augmenter Cp.
M: Infiltration graisseuse dans le foie (stéatose hépatique). 1E2 augmenté et 3A4 DIMINUÉ. Glucuronidation et sulfatation augmentée.
E: masse reins augmentée. Filtration augmentée (sauf après chir bypass). Attn rx éliminé principalement aux reins.
Juger et recommander un ajustement posologique chez cette population en fonction des paramètres PK
Il faut faire un suivi étroit, car c’est très difficile de prédire les effets que l’obésité aura sur la PK.
VRAI OU FAUX: les mécanismes par lesquels l’obésité affecte la PK ne sont pas encore connus.
VRAI
L’activité de ce cyp est diminuée chez les obèses
3A4
VRAI OU FAUX: La glucuronidation et la sulfatation sont diminuées chez les obèses en raison de l’infiltration graisseuse au foie
FAUX. Augmentées.
