Élimination et clairance - PARTIE 3 Flashcards
Substrats du 1A2
- Antidépresseurs: amitriptyline, fluvoxamine, imipramine, mirtazapine, clomipramine
- Antipsychotiques: clozapine, olanzapine, chlorpromazine, haloperidol, etc.
Substrats du 2C8
Thiazolidinediones («glitazone»)
Substrats du 2C9
- ARA (Antagonistes de l’angiotensine II): ibersartan, valsartan, losartan
- Antidépresseurs: fluvoxetine, sertraline
- Hypoglycémiants oraux: tolbutamide, glyburide, glipizide, glimepiride
- AINS : celecoxib, diclofenac, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, indomethacin, etc.
Substrats du 2C19
- Antidépresseurs: amitriptyline, citalopram, flooxetine, sertraline, ventalafixe, imipramine, clomipramine, etc.
- IPP: Esomeprazole, pantoprazole, omeprazole, lansoprazole, rabeprazole
Substrats du 2D6
- Antidépresseurs ..
- 1 Tricycliques : amitriptyline, clomipramine, desipramine, etc.
- 2 Autres: fluoxetine, fluvoxamine, mirtazapine, paroxetine, sertraline, trazodone, venlafaxine, etc.
- Antipsychotiques: clozapine, haloperidol, quetiapine, risperidone, etc.
- Analgésiques: codéine, hydrocodone, méthadone, oxycodone, lidocaïne, tamadol
- Médicaments cardiovasculaires:
- 1 Bêta bloquants : carvediol, metoprolol, propanolol, timolol, etc.
- 2 Bloqueurs des canaux calciques: diltiazem, nifedipine
etc.
Substrats du 2E1
Anesthésiques: enflurane, halothane, isoflurane, methoxyflurane, sevoflurane
Substrats du 3A4
- Antidépresseurs: amitriptyline, citalopram, duxepin, fluoxetine, paroxetine, venlafaxine, trazodone, sertraline, etc.
- Antipsychotiques: quetiapine, risperidone, clozapine, etc.
- Sédatifs-hypnotiques
- 1 benzodiazépines: clonazepam, diazepam, etc.
- 2 triazolobenzodiazépines: alprazolam, estazolam, etc.
- 3 autres: zopiclone, etc.
- Analgésiques: tramadol, methadone, hydrocodone, fentanyl, codéine,
- Antiarythmiques: amiodarone, lidocaine, quinidine, propafenone, etc.
- Antibiotiques
- 1 macrolides: Azithro, clarithro, erythromycine
- 2 autres: ciprofloxacine, rifampin, etc.
- Antiépileptiques: carbamazepine, tiagabine, acide valproïque, etc,
- Antimalariques: chloroquine, primaquine, halofantrine
- Antinéoplasiques
- Antiparkinsoniens: bromocriptine, pergolide, selegiline, tolcapone, ropinirole
- Anti rejet: cyclosporine, tacrolimus, sirolimus
- BCC: amlodipine, diltiazem, nifedipine, verapamil
- Statines: atorvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin
- Inhibiteurs de la transcriptase inverse
- Antiviraux: ritonavir, etc. («navir»)
- Stéroïdes: cortisone, dexamethasone, progestérone, oestrogène, prednisone, estradiol, hydrocortisone, testostérone, etc.
- Triptans: eletriptan, almotriptan
Quelles sont les deux familles de transporteurs?
SLT (solute carriers): pompes à INFLUX
Ex: OATP
ABC (ATP binding cassette): pompes à EFFLUX
Ex: MDR, PGP, ABCB1
Qu’est-ce que la PGP?
Rôle: protéine qui confère une résistance à certains rx. Affecte absorption et biodisponibilité
Ancien nom: MDR (multidrug resistance)
Localisation: membrane apicale des cellules dans reins, foie, intestin, cerveau
Distribution: non uniforme le long de l’intestin. ++ au début
Effets de la PGP a/n …
- du foie et de l’intestin?
- de la sécrétion tubulaire rénale?
- de la BHE?
- de la barrière placentaire?
- diminution de l’absorption et de F
- augmentation de la sécrétion et donc de l’élimination
- réduction du passage au cerveau
- réduction du passage au foetus
Ressemblances PGP et CYP3A4
Localisation très rapprochée dans les entérocytes
Spécificité similaire pour leurs substrats, inducteurs et inhibiteurs
Induits par les mêmes récepteurs nucléaires (PXR et CAR)
Fonctions complémentaires pour former une barrière aux médicaments
Que permet la PGP aux CYP3A4?
Puisque la PGP diminue les concentrations intracellulaires de médicament, elle prévient la saturation des CYP3A4, ce qui AUGMENTE la fraction métabolisée de médicament. Effectivement, le rx peut ressortir et être réabsorbé et ainsi de suite, ce qui augmente le passage possible au 3A4 du médicament.
Quels sont les deux rx qui sont substrats de la PGP, mais PAS des CYP3A4?
Digoxine et dabigatran
Quelles sont les composantes de la clairance hépatique?
Clairance métabolique (clairance intrinsèque + fraction libre plasmatique) et la clairance biliaire
Quelles sont les composantes de la clairance rénale?
Filtration glomérulaire
Sécrétion tubulaire
Réabsorption tubulaire
Cl filtration + Cl sécrétion - Cl réabsorption
Qu’est-ce que la clairance totale?
Cl rénale + Cl extrarénale (clairance hépatique + clairance extrahépatique)
La clairance rénale est-elle facile à calculer? La clairance hépatique?
Clairance rénale OUI, car on peut doser la qté de rx dans les urines
Clairance hépatique NON
Qu’est-ce que la clairance intrinsèque?
Capacité du système enzymatique hépatique à métaboliser le médicament.
Clairance la plus PURE, fonction brute du foie.
De quoi est fonction la fraction libre plasmatique?
Du degré de fixation protéique
Qu’est-ce que la clairance biliaire?
Capacité du système biliaire à éliminer/relâcher le médicament dans l’intestin, dans les fèces
S’applique au molécule de forte masse moléculaire surtout, mais les petites molécules hydrophobes aussi peuvent y être éliminées.
Quels sont les facteurs importants de la clairance biliaire?
La capacité maximale des protéines de transport
L’affinité aux protéines de transport
Poids moléculaire et acidité du rx
**LA CLAIRANCE BILIAIRE SE FAIT VIA TRANSPORTEURS, DONC C’EST SATURABLE
Quelles sont les deux caractéristiques qui favorisent la clairance biliaire?
Polarité et haut poids moléculaire
Les médicaments dont la concentration est beaucoup plus ÉLEVÉE DANS LA BILE que dans le plasma sont sécrétés par…
À l’opposé, les médicaments dont le taux biliaire est voisin ou inférieur au taux plasmatique …
Des processus actifs
Diffusent passivement dans la bile
Est-ce que les rx donnés par voie IV peuvent avoir un cycle entérohépatique?
OUI
Est-ce que les rx donnés PO vont toujours avoir un cycle entérohépatique?
NON
Qu’est-ce que le cycle entérohépatique?
Lorsque le médicament passe au foie, il peut ensuite être re-excrété dans l’intestin via la bile et y être réabsorbé pour retourner à la circulation sanguine.
Quelles sont les conséquences d’un cycle entérohépatique sur la pharmacocinétique?
Augmentation du volume apparent de distribution et augmentation du temps de séjour du rx dans l’organisme
ATTENTION - rx ne se redistribue pas s’il est dans la bile, car il y est séquestré
Interprétation: si Cl totale > Cl rénale
Il y aura une clairance extrarénale
Interprétation: si Cl extrarénale»_space; Cl hépatique
Il y a clairance par d’autres organes que le foie et les reins (clairance extra-hépatique)
VRAI OU FAUX: La variation de la clairance totale sera fonction de la variation des plus importantes clairances
Vrai. Une modification de la clairance la moins importante aura un impact NÉGLIGEABLE sur la clairance totale
Interprétation: si Cl hépatique > Cl métabolique
Il y a clairance biliaire
Interprétation: si Cl hépatique = Cl métabolique
Aucune clairance biliaire
EXERCICE: Cl totale = Cl rénale + Cl extra-rénale.
15 L/h = 1 + 14
La Flp augmente, ce qui fait DOUBLER la Cl rénale. Quelles sont les conséquences sur la Cl totale?
Puisque la clairance rénale n’est pas la clairance la plus importante ici, cet effet a une conséquence négligeable sur la clairance totale.
EXERCICE: Cl totale = Cl rénale + Cl extra-rénale.
15 L/h = 1 + 14
Il se produit une inhibiton enzymatique et la clairance métabolique diminue de moitié. Quelles sont les conséquences sur la Cl totale?
D’abord, il faut savoir si la clairance hépatique est importante dans la clairance extra-rénale (Cl extra-rénale = Cl hépatique + Cl extra hépatique où Cl hépatique = Cl métabolique + Cl biliaire).
Si la clairance hépatique est importante (voir totale), la clairance extra-rénale diminue de moitié, ce qui a un effet SIGNIFICATIF sur la clairance totale.
On doit alors ajuster les doses
Considérant que: CLtotale = 60 L/hre CLrénale = 0 L/hre Clhépatique métabolique = 25 L/hre Clhépatique biliaire = 5 L/hre
Quelle est la valeur de la clairance extra- hépatique potentielle ?
Cl totale = Cl rénale + Cl extra rénale
60 = 0 + ((25+5) + Cl extra hépatique)
30 = Cl extra hépatique
Principal organe d’excrétion
Rein
VRAI OU FAUX: seule la partie fixée aux protéines est filtrée
FAUX. contraire
VRAI OU FAUX: la filtration glomérulaire est dépendante de la liposolubilité et du degré d’ionisation
FAUX. Indépendante. Les reins filtrent les médicaments ou leurs métabolites libre par DIFFUSION PASSIVE.
La réabsorption tubulaire se fait selon la lipophilicité, le poids moléculaire et le degré d’ionisation
VRAI OU FAUX: La filtration glomérulaire est proportionnelle à la concentration plasmatique
VRAI. Plus la concentration est grande, plus la filtration se fait rapidement. C’est un ordre UN.
Quel est le volume moyen de filtration?
7,2 L/hr
Comment peut-on évaluer la vitesse de filtration glomérulaire?
Avec la créatinine, protéine petite et non liée aux protéines plasmatiques qui est filtrée à 100%. Sert à mesurer la capacité des reins à filtrer les médicaments
VRAI OU FAUX: la sécrétion tubulaire est saturable
VRAI. Ainsi, lorsque la concentration augmente, la filtration augmente proportionnellement, mais la sécrétion, quant à elle, devient CONSTANTE, car elle est SATURABLE.
L’excrétion rénale est l’addition de …
La filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire
RÉCAPITULATION: Quand les concentrations en rx augmentent, qu’arrive-t-il …
- à la filtration glomérulaire?
- à la sécrétion tubulaire?
- à l’excrétion rénale?
Filtration: augmente proportionnellement
Sécrétion: augmente, puis devient CONSTANTE, car c’est saturable
Excrétion: augmente, mais pas de façon proportionnelle, puisque c’est la somme de la filtration et de la sécrétion et que cette dernière est saturable
Comment se fait la réabsorption tubulaire (2 mécanismes)?
De façon PASSIVE majoritairement selon le degré d’ionisation, le poids moléculaire et la liposolubilité et de façon ACTIVE
VRAI OU FAUX: Les acides faibles sont davantage réabsorbés dans une urine acide qu’une urine alcaline et vice versa
VRAI. Les acides seront plus neutres dans une urine acide, ce qui fait qu’ils seront plus réabsorbés, passeront mieux les membranes
Nous pouvons être utilisées au cours du traitement des intoxications
Modifications du pH urinaire
VRAI OU FAUX: L’augmentation du débit urinaire augmente la réabsorption tubulaire
FAUX. Contraire
Si le principe actif est éliminé par filtration glomérulaire, la clairance rénale est indépendante de la concentration plasmatique. POURQUOI?
Il s’agit d’un processus d’ordre UN, donc une augmentation de la Cp augmente la vitesse de filtration, ce qui fait que la clairance reste la même
Qu’arrive-t-il si le principe actif est éliminé par sécrétion tubulaire et que les Cp augmentent?
La clairance rénale diminuera, car la sécrétion deviendra saturée, ce qui diminuera la vitesse de sécrétion et donc la clairance
Interprétation: si Cl rénale > Cl filtration
Il y a probablement sécrétion tubulaire
Si Cl rénale «_space;Cl filtration et Cl sécrétion
Il y a bcp de réabsorption tubulaire
Si une substance est liée à 10%, quelle sera sa clairance par filtration glomérulaire (GFR) ?
Cl filtration = GFR x Flp
= 7,2 L/hr x 0,9
= 6,5 environ L/hr
Donnez deux raisons qui peuvent expliquer une faible CLrénale ?
Liaison forte aux protéines plasmatiques
Clairance hépatique élevée
Réabsorption ++
Quelles sont les autres voies d’élimination?
- Élimination digestive: par la salive, la bile, les sécrétions intestinales
- Élimination salivaire:
Variable dans la journée
Se fait par diffusion passive
1 à 2 L par jour
Pas utilisé en clinique pour le monitoring
Peut causer de l’hyperplasie des gencives (phénytoïne) et donner un goût métallique - Élimination pulmonaire: produits volatils comme les anesthésiques et l’alcool
- Élimination dans le lait maternel: attention au nouveau-né
- Élimination sudorale
- Autres (nasales, génitales, lacrymales, etc)
Où se fait principalement la biotransformation? L’excrétion?
Foie
Reins
Qu’amène l’insuffisance d’élimination d’un médicament?
Allongement du temps de demi-vie, accumulation, toxicité
Vrai ou faux: la clairance d’un médicament varie dans le temps
FAUX. Reste toujours constante. Chaque rx a sa propre clairance et ne peut être comparée à celle d’un autre rx.
