Barbier Flashcards
• Connaître les types de conjugaison.
Glucuro-conjugaison Sulfatation Glutathione Acétylation Méthylation
• Connaître le rôle du métabolisme des Rx.
Le métabolisme des rx sert à ÉLIMINER les médicaments de notre organisme. C’est un moyen de défense de l’organisme en quelque sorte
- CESSER L’ACTIVITÉ
- FAVORISER L’ÉLIMINATION EN AUGMENTANT L’HYDROSOLUBILITÉ
• Comprendre l’impact de la conjugaison par rapport aux autres phases du métabolisme
- Change la structure chimique, donc les propriétés pharmacologiques
- Augmente l’hydrosolubilité, donc l’élimination
- Rend la molécule plus grosse par encombrement stérique, ce qui limite la réabsorption rénale
PAR CONTRE, ces changements font en sorte que les mol ne traversent plus les membranes, ce qui nécessite un système de transport pour les éliminer
Dites à quelle conjugaison appartiennent …
- MT?
- UGT?
- SULT?
- GST?
- NAT?
MT à méthylation UGT à glucuro-conjugaison SULT à sulfatation GST à glutathione NAT à acétylation
Quels sont les principales réactions de conjugaison?
- Glucuro-conjugaison par UGT
2. Sulfatation par SULT
De nombreux médicaments sont de nature lipophile, ce qui améliore leur stabilité et facilite leur action biologique. Quel est le désavantage de cette caractéristique?
La lipophilicité diminue la capacité de l’organisme à arrêter l’activité pharmacologique et à éliminer ces rx
Quelles sont les phases du métabolisme?
Phase I: fonctionnalisation (ajout d’un gr fonctionnel)
CYP 450. RÔLE MAJEUR
Hydrolyse, réduction, oxydation
- Augmentation de l’hydrosolubilité accrue, mais insuffisante
- Conserve petite activité.
Phase II: conjugaison.
- Inactif
- hydrosolubilité très forte.
Phase III: excrétion via transporteurs, car ne passe plus les membranes (hydrosolubilité + et inactif)
VRAI OU FAUX: On retrouve des métabolites P450 dans les urines et certains médicaments ne nécessitent pas de préparation par les P450 pour être conjugués.
VRAI
De quelle phase s’agit-il: Certains métabolites des P450 conservent une activité pharmacologique.
Phase I
Les réactions de phase … incluent: hydrolyse, oxydation et réduction
Phase I
Les réactions de Phase … introduisent un groupe fonctionnel (-OH, -NH2, -SH, -COOH), qui rend la molécule légèrement plus hydrophile et qui servira de groupement accepteur pour les enzymes de phase ….
Phase I
Phase II
Quelles réactions sont incluent dans la phase II?
Glucuro-conjugaison, sulfatation, glutathione, acétylation, méthylation
Un transporteur est une protéine membranaire qui possède plusieurs … regroupés en …
segments transmembranaires
domaines transmembranaires
Les transporteurs sont surtout de catégorie…
ABC (ATP binding cassette) tels que pgp et MDRP
• Définir la réaction de glucurono-conjugaison, son co-
substrat, ses conséquences et sa localisation tissulaire
• Connaître les différents types de glucuronides.
DEF: transfert d’un gr. glucuronide sur une mol. acceptrice à partir du cosubstrat. Liaison bêta
CO-SUBSTRAT: acide UDP glucuronique
LOCALISATION TISSULAIRE: foie, reins, intestins principalement
SUBSTRATS: OH, COOH, N primaire, N secondaire, S (thiol)
TYPES DE GLUCURONIDES: SI OH: Ether/phenol O glucuronide SI COOH: Acyl O glucuronide SI AMINE: Aryl N glucuronide SI AMINE + OH: aryl hydroxy N glucuronide ou aryl hydroxy O glucuronide
ENZYME: UGTs. Dans RE à l’intérieur, car accès facile aux produits des CYP450* voir diapo UGT
Facteurs influençant la glucuronidation: inhibiteurs, inducteurs, mutations génétiques
VRAI OU FAUX: Une enzyme peut subir plusieurs types de glucuronidations
VRAI
• Connaitre la localisation cellulaire des UGT, le concept de spécificité de substrat et de redondance.
Impliqués dans glucuro-conjugaison
Localisation: intérieur du réticulum endoplasmique pour avoir facilement accès aux produits des CYP450
2 types: UGT1 et UGT2
Impliqués dans métabolisme des rx: UGT1A et UGT2B
SPECTRE: Spécifique pour chaque enzyme, mais un rx peut être métabolisé par diverses enzymes
REDONDANCE: Fait que le rx peut être glucuro-conjugué par différentes enzymes, ce qui assure de conserver la fonction en cas d’altération d’une enzyme
EXPRESSION TISSULAIRE: chaque enzyme est exprimé dans un pool de tissus qui lui est propre, mais un tissu peut exprimer différents UGTs.
Qu’est-ce que la redondance? À quelle conjugaison cela s’applique-t-il?
GLUCURO-CONJUGAISON
Pour les UGTs, chaque enzyme a un spectre spécifique, mais un rx peut être métabolisé par différentes enzymes, ce qui assure de conserver la fonction en cas d’altération d’une enzyme.
VRAI OU FAUX: Chaque enzyme est exprimée dans un pool de tissu qui lui est propre, mais un même tissu peut exprimer différentes UGTs.
VRAI
VRAI OU FAUX: Un médicament ne peut être glucuro-conjugué que par une seule enzyme UGT
FAUX. Une enzyme a un spectre spécifique, mais un rx peut être glucuro-conjugué par diverses UGTs
VRAI OU FAUX: Bien que la glucuronidation soit généralement considérée comme un mécanisme d’inactivation des médicaments,
il existe des exceptions
VRAI. Morphine, ezetimibe sont des prodrogues
• Connaitre le devenir des glucuronides et ses conséquences PK/PD.
Habituellement une réaction iRRÉVERSIBLE (Pas de déglucuronidation possible)
Déglucuronidation par bêta-glucuronidases dans la flore intestinale
Réabsorption du rx déglucuronidé
Cycle ENTÉROHÉPATIQUE
Conséquences sur PK (Cp, T 1/2)
• Définir le type et les conséquences du réarrangement des acyl-glucuronides.
Glucuronidation fait à partir de COOH
Ils sont INSTABLES dans le temps et ont tendance à faire des réarrangements moléculaires
2 types: INTRAMOLÉCULAIRE - Hydrolyse systémique (perte du gr. glucuronide) - Isomérisation (déplacement du rx) - Ouverture du sucre
INTERMOLÉCULAIRE
formation d’adduits …
- transacylation (remplacement de l’acide glucuronique par protéine)
- glycation (acide glucuronide forme le lien avec protéine. Requiert isomérisation et ouverture du sucre avant)
CONSÉQUENCES: Réactions immunitaires et toxicité pour inter, impact PK et PD pour les deux
• Définir la réaction de sulfatation, son co-substrat, ses conséquences et sa localisation tissulaire.
DÉF: transfert d’un sulfate sur molécule acceptrice
CO SUBSTRAT: PAPS. Limitant.
LOCALISATION TISSULAIRE:
• Connaitre la localisation cellulaire des SULT, le concept de cycle futile.
LOCALISATION: Cytoplasme du foie, reins, intestin grêle et cerveau
SULT1A le plus important dans les rx
CYCLE FUTILE: Sulfatation est une réaction réversible chez l’humain. C’est ce qu’on appelle le cycle futile
• Comprendre les différences entre glucuronidation et sulfatation.
SULFATATION: Haute affinité, faible capacité Réversible (cycle futile) Co substrat PAPS limitant Rôle dans l'élimination de doses faibles
GLUCURONIDATION: Faible affinité, haute capacité Irréversible, cycle entérohépatique Acide UDP glucuronique non limitant Rôle dans l'élimination de doses élevées
RÔLES COMPLÉMENTAIRES
• Définir la réaction de conjugaison à la glutathione, son co-
substrat, ses conséquences et sa localisation tissulaire.
DÉF: Transfert d’un gr. nucléophile sur un substrat électrophile (substitution nucléophile)
CONSÉQUENCES: Diminution de la toxicité en rendant le substrat électrophile NUCLÉOPHILE. PAS éliminer ou inactiver le composé
CO-SUBSTRAT: gr nucléophile?
LOCALISATION TISSULAIRE: reins, foie, poumons, intestins
• Connaitre la localisation cellulaire des GST.
Cytoplasmiques (impliqués avec rx) et microsomales (foie)
• Définir la réaction d’acétylation, son co-substrat, ses conséquences et sa localisation tissulaire.
DÉF: ajout gr. acétyl
CO-SUBSTRAT: Acétyl CoA
CONSÉQUENCE: N’augmente PAS l’hydrosolubilité
LOCALISATION TISSULAIRE: FOIE ++, poumons, rate, estomac
• Connaitre la localisation cellulaire des NAT.
FOIE ++, poumons, rate, estomac
• Définir la réaction de méthylation, son co-substrat, ses
conséquences et sa localisation tissulaire.
DÉF: transfert d’un méthyl
CO-SUBSTRAT: S-adénosylméthionine (SAM)
LOCALISATION TISSULAIRE: ??
• Connaitre la localisation cellulaire des MT
??
• Comprendre le rôle des RN dans les interactions métaboliques.
Certaines substances vont altérer le métabolisme en raison d’interactions métaboliques.
Elles vont agir sur les récepteurs nucléaires qui sont impliqués ds le métabolisme en induisant ou en inhibant leur expression.
CAR et PXR (le plus impliqué) sont les récepteurs
OÙ: foie et intestins
VRAI OU FAUX: Bien que considérée comme une voie d’élimination la sulfatation aboutit parfois à la production de toxines hépatiques
VRAI
VRAI OU FAUX: La sulfatation est faiblement inductible
VRAI
- Pourquoi est-il déconseillé de boire de l’alcool en prenant des médicaments?
- Pourquoi le jus de pamplemousse doit être évité avec certains médicaments?
- Pourquoi une femme sous antibiotique doit éviter les contraceptifs oraux?.
PARCE QU’IL Y A ALTÉRATION DU MÉTABOLISME VIA INTERACTIONS MÉTABOLIQUES
Quels facteurs affectent le métabolisme?
Âge Diète Sexe Tabac, alcool, caféine Pathologies Obésité PSN ou autres rx
Peuvent inhiber ou induire le métabolisme
