Epigenetik

Question 1

Vad är epigenetik?

Answer 1

Cellens minne (genfunktion) som inte direkt beror på den genetiska koden (ACTG) dvs den primära sekvensen av DNA - påverkar utveckling av sjukdom.

Inkluderar alla modifikationer av genfunktion, som påverkar cellulär funktion och utveckling.

• Ärftlig (cellens minne, genfunktion)

Question 2

I vilka former återses kromatin? Vad kännetecknar de olika typerna?

Answer 2

Heterokromatin = kompakt hoptvinnat DNA

• DNA utan gener
• centromerer, telomerer, delar av Y-kromosomen
• Innaktiva gener

Eukromatin = lösare packat

• Gener som transkriberas

Question 3

Vilka gener som utrycks i en cell styrs av vilka:

Answer 3

vilka gener som kan transkriberas dvs vilka är på eller av

Question 4

Vad är kromatin?

Vad bestämmer dess struktur?

Answer 4

Komplex av DNA och proteiner, huvudsakligen histoner men även andra genregulatoriska proteiner, i eukaryota celler.

Kromatinets struktur bestäms av hur upplindad DNA-spiralen är runt kromatinets histoner - nästan allt av cellens DNA är packat i dessa strukturer.

Question 5

Vad är den epigenetiska modifieringen/märkningen/koden?

Answer 5

Den epigenetiska märkningen/koden är skriven med ett alfabet av post-transitionella modifieringar av histoner och metylering av DNA

Question 6

Vad gör den epigenetiska märkeringen / koden?

Answer 6

Reglerar konformationen / tillgängligheten av transkriptionsfaktorer

Question 7

Hur påverkas genuttryck i epigenetik?

Answer 7

• Av den epigenetiska modifieringen/märkningen/koden
• Av post-translationella modifieringar i histonsvansar

Question 8

Vad är HAT och HDAC, och vad är dess uppgifter?

Answer 8

HAT - kan acetylera lysiner i histonernas N‐svansar

HDAC - kan deacetlyera dem

Question 9

Ska lysinerna i histonernas N-svansar vara acetylerade eller deacetylerade om en kromatin ska vara aktiv, respektive inaktiv?

Answer 9

• Kromatinen aktiveras när lysinerna acetyleras
• Kromatinen inaktiveras när lysinerna deacetyleras

Question 10

Vad påverkar kromatinets packningsgrad?

Answer 10

Histonacetylering

Question 11

Vad händer när det finns hypoacetylerade respektive hyperacetylerade histoner i kromatinen?

Answer 11

• *Hypo-acetylerade histoner** => TFs har svårt att komma åt DNA
• *Hyper-acetylerade histoner** => DNA mer tillgängligt för transkription
• Transkriptionsfaktorer associerar med co-faktorer styr
• Histone AcetylTransferase (HAT),
• Histone Deacetylase (HDAC)

Question 12

Hur ser processen ut från att vi har ett inaktivt kromatin till att transkriptionen kan påbörja? Vad måste ske / binda in?

Answer 12

1. Det sker en modifikation av histonerna. HAT gör att DNA`t lossnar från nukleosomen
2. Remodelings proteiner binder in och separerar komponentdelar
3. Ett transkriptionskomplex binder in till DNA-strängen och transkriptionen kan börja

Question 13

I det humana genomet är metylering känt på endast en position. Vilken?

Answer 13

På position 5 i cytosin, i cytosin-guanin-dinukleotid (CpG)

Question 14

Ärvs DNA-metyleringsmönstret vid celldelning. Sant eller falskt?

Answer 14

Sant

Question 15

Vad skulle epigenetisk avstängning av en gen medföra?

Answer 15

Tätt packade kromatindomäner

Question 16

Vad är skillanden på heterokromatin och euktromatin, gällande struktur, DNA-sekvens, aktivitet, DNA-metylering samt histon acetylering och metylering?

Answer 16

Question 17

Vad är syftet med inaktivering av X-kromosomen via epigenetiska mekanismer?

Answer 17

Syftet är doskompensation

Doskompensation - utjämning av fenotyputtrycket som bestäms av X-kromosomens gener, så att de kommer till samma uttryck hos XY (han) och XX (hon)

Question 18

Vad ansvarar för inaktiveringen av X-kromosomen?

Answer 18

X-cromosome inactivation center

Question 19

När sker X-chromosom inaktivering hos kvinnor?

Answer 19

Random inaktivering sker under embryonisk utveckling (gastrulation)

Question 20

Vad är imprinting?

Answer 20

Imprinting-tystnaden av genkopia genom epigenetisk mekanism.

• För de flesta gener ärver vi två funktionella kopior-‐en från mamman och en från pappan. I motsats till imprintade gener där vi ärver endast en funktionell kopia. Beroende på vilken gen är antingen kopian från mamman eller kopian från pappan epigenetiskt avstängd.*
• Avstängningsprocessen sker vanligtvis genom metylgupper som säts på när ägget eller spermiern bildas.*

De epigeneiska taggarna på imprintade gener är normalt kvar hela organismens liv. Dock blir de utraderade och nya epigenetiska mönster bildas när ägg och spermier bildas.
Vissa gener är alltid imprintade i ägg och andra är alltid imprintade i spermier.

Question 21

Varför är imprinting nödvändig, och vad kan inkorrekt imprinting leda till?

Answer 21

Det är nödvändigt för normal utveckling

Inkorrekt imprinting kan medföra att en individ får två aktiva kopior eller två inaktiva kopior av en gen

Detta kan leda till allvarliga utvecklingsskador, cancer och andra problem

Question 22

Ge exempel på sjukdomar som beror på felaktiv imprinting och förklara vad de innebär?

Answer 22

Prader-Willi syndrom (Faderlig imprintade)

• Symtom - inlärningssvårigheter, kortväxthet, ätstörningar (obesity) och övervikt
• Individer saknar genaktivitet som normalt kommer från fadern
• Felaktigheten sker när pappans gen saknas eller när det är två maternella kopior

Angelman syndrom (Moderlig imprintade)

• Symtom - inlärningssvårigheter, talproblem, epileptiska anfall, krampaktiga rörelser
• Individer saknar ofta genaktivitet som normalt kommer från mamman
• Felaktigheten sker när mammans kopia är defekt eller saknas, eller när det finns två paternella kopior

Question 23

Vad är Igf2-genen och vad gör den?

Vart är genen inprintad?

Answer 23

Genen kodar för ett (tillväxt)hormon som stimulerar tillväxt under embryonal och fetal utveckling

Igf2 binder till Igf2-receptorn

Denna gen är imprintad (kromosom 11)

Question 24

Den mänskliga Igf2 genen är imprintad (chr 11).
Igf2 genen kodar för ett hormon som stimulerar tillväxt under embryonal och fetal utveckling. Metylering tystar normalt den maternella IGf2 genen. En DNA-mutation eller en epimutation (metylmärke saknas) kan aktivera den nya resultatet i två aktiva kopior.

Vilket syndrom kan kopplas till detta?

Vad kännetecknar syndromet?

Vad kan de leda till?

Answer 24

Beckwith ‐ Wiedemann syndrom (BWS)

orsakas av aktivering av den maternella Igf2 genen i ägget eller under embrionalutveckling.

Barn med BWS har många olika symptom , den mest synliga är storväxt.

De har också ökad risk för cancer, speciellt under barndomen.

Question 25

Mekanism för moderlig imprinting av Igf2 genen?

Answer 25

*CTCF binder till H19 beroende på methyleringstatusen.

Binder CTCF till H19 förhindras aktivering of IGFT via enhancer elementen.

Question 26

Varför sker inte jungrufödelse i däggdjur?

Answer 26

Imprinting är anledningen.
Två hela kvinnliga genom kan inte producera avkomma på grund av imprintade gener.

Till exempel embryot använd faderns Igf2 gen och mammans kopia är imprintad och inaktiv.

Question 27

Vad innebär moderlig respektive faderlig imprinting?

Answer 27

Moderlig imprinting innebär att den maternella genen, som vanligtvis är imprintad/tystad

Faderlig imprinting innebär att den paternella genen, som vanligtvis är imprintad/tystad

Question 28

Vad händer vid sjukdomen BWS?

Answer 28

Metylering tystar normalt den maternella IGf2 genen. En DNA-mutation eller en epimutation (metylmärke saknas)

vilket leder till 2 aktiva kopior

Question 29

3. Vilka epigenetiska modifieringar på histoner påverkar genuttryck positivt eller negativt? Namnge även proteiner som modifierar dessa histoner och förklara kortfattat processen.

Answer 29

Vi pratade bara om acetylering och nämde att methylering kan båda aktiverar och hämmar transkribering beroende på vilken aminosyra på vilken histonsvans blir methylerad

Acetylering påverkar alltid positivt, dvs är en signal för aktivering av transkription, för att detta bidrar till upplösning/remodeling av kromatin, och detta behövs för att trankribering komplexet med alla tillhörande faktorer kunna binda till promoter.

Deacetylering gör dock att kromatin blir ihop packade och då påverkar transkribering negativt.

Acetylering görs av enzymet histon acetyltransferas (HAT), som rekryteras till promotern via transkription aktivatorer dvs detta är första steget i transkriptions aktiveringsprocessen.

Deacetylering görs av enzymet histon deacetylas (HDAC) och medför att histon binder till DNA bättre och då kromatin blir mer ihoppackade dvs inte tillgänglig för transkription. Enzymet kan rekryteras av transkription repressor proteiner till promotern.