Endocrinologia - diabetes mellitus: tratamento farmacológico e insulinoterapia

Question 1

Metformina

Answer 1

• É uma biguanida
• Inibe a AMPK-quinase: determina REDUÇÃO DA GLICONEOGÊNESE HEPÁTICA
• Redução indireta da resistência periférica à insulina nos tecidos adiposo e muscular
• Aumenta o turnover esplâncnico, o que reduz a absorção de glicose
• TEM ALTA POTÊNCIA NA REDUÇÃO DA GLICEMIA
• NÃO APRESENTA RISCO AUMENTADO DE HIPOGLICEMIA: a metformina não atua diretamente no pâncreas, mas sim nos mecanismos hepáticos de gliconeogênese. Dessa forma, ela não age aumentando os níveis séricos de insulina capazes de provocar hipoglicemia.
• REDUÇÃO DOS EFEITOS CARDIOVASCULARES
• MELHORA PERFIL LIPÍDICO
• MELHORA A DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA (DHGNA), PORÉM NÃO AFETA O ESTADO HISTOPATOLÓGICO DA FIBROSE HEPÁTICA
• PROMOVE PERDA PONDERAL
• TEM BENEFÍCIOS NO TRATAMENTO DA SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS (SOP)
• PODE REDUZIR A PROGRESSÃO DA PRÉ-DIABETES PARA A DIABETES MELLITUS.
• É A DROGA DE ELEIÇÃO OU 1ª LINHA NO ESQUEMA INICIAL DE TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES (SBD, 2022)
• EFEITOS ADVERSOS:
  –> INTOLERÂNCIA GÁSTRICA: dor abdominal, diarreia, pirose. Esses sintomas gástricos podem ser manejados pela administração da forma de liberação lenta da metformina (Glifage XR)
  –> ÁCIDOSE LÁCTICA - muito rara
  –> REDUÇÃO DA ABSORÇÃO DE VIT. B12 NO ÍLEO TERMINAL
• CONTRAINDICAÇÕES:
  –> Doença renal crônica com ClCr < 30
  CUIDADO! Se houver ClCr entre 30 e 45, pode-se utilizar a metformina, porém em doses ajustadas
  –> Não é recomendável usar doses acima de 1 g por dia
  –> Contraindicada em casos GRAVES de insuficiência hepática, insuficiência cardíaca e doença pulmonar avançada.

Question 2

Pioglitazona

Answer 2

• Ativadora do receptor PPAR-y:
  –> Aumento da sinalização pós-receptor de insulina
  –> Inibição da lipólise e circulação de ác. graxos livres
  –> Redução da produção hepática de glicose
• Demonstra benefícios para doença aterosclerótica
• À semelhança da metformina, reduz a progressão da pré-DM para DM
• Reduz a resistência insulínica e o hiperinsulinismo da SOP e ainda promove MELHORA HISTOPATOLÓGICA DO PADRÃO FIBRÓTICO DA DHGNA
• Tem BAIXO RISCO DE HIPOGLICEMIA, por não atuar aumentando a secreção de insulina
• EFEITOS ADVERSOS:
  –> ANEMIA
  –> RETENÇÃO HÍDRICA, o que é péssimo para cardiopatas e cirróticos
  –> AUMENTO DO RISCO DE FRATURAS
  –> RISCO DE RECIDIVA DE CA. DE BEXIGA
  –> GANHO PONDERAL às custas de gordura marrom.
• CONTRAINDICAÇÕES:
  –> Insuficiência hepática
  –> Insuficiência cardíaca crônica grave *NYHA III e IV
  –> Obesidade grave
  –> Gravidez
  Não há necessidade de ajuste para função renal

Question 3

Sulfonilureias

Answer 3

• Gliclazida, glimepirida e glibenclamida
• FARMACODINÂMICA: atua na sinalização da célula beta do pâncreas, mantendo os canais de potássio constantemente fechados e promovendo, dessa forma, AUMENTO DA SECREÇÃO INSULÍNICA INDEPENDENTE DA ALIMENTAÇÃO.
• Demonstrou redução do risco de complicações MICROVASCULARES (especialmente retinopatia diabética)
• Tem alta potência.
• EFEITOS ADVERSOS:
  –> Risco aumentado para eventos HIPOGLICÊMICOS
• CONTRAINDICAÇÕES:
  –> DRC - ClCr < 30
  –> Em casos de insuficiência hepática, OPTAR PELA GLIBENCLAMIDA*.
  –> Não se recomenda o uso de sulfonilureias juntamente com insulina - as sulfonilureias aumentam o risco per se de hipoglicemia, evento já exacerbado pelo uso crônico de insulina.
  *Estudos apontaram aumento do número de internações por doença cardiovascular associado ao uso dessa droga, portanto vem sendo descontinuada
  INDICAÇÃO DE PRESCREVER INSULINA –> DESCONTINUAR SULFONILUREIAS

Question 4

Acarbose

Answer 4

• Inibe glicosidases e assim retarda a absorção de glicose na boca em escova dos enterócitos.
• Essa farmacodinâmica previne o desenvolvimento de DM2, reduz o risco cardiovascular e ainda melhora o perfil lipídico
• Baixa potência, meteorismo excessivo, diarreia e flatulência frequentes
• CONTRAINDICAÇÕES:
  –> GESTAÇÃO

Question 5

Inibidores de DPP-4 (gliptinas - linagliptina, vildagliptina)

Answer 5

• GLP-1 e GIP são dois tipos de incretinas que agem aumentando a secreção de insulina DEPENDENTE da alimentação e reduzem a liberação de glucagon.
• As células entéricas produzem a enzima DPP-4 responsável por degradar a GLP-1
• As gliptinas agem inibindo a ação dessa enzima, promovendo aumento direto de GLP-1, a qual reduz os níveis de glucagon e aumenta a produção de insulina
• Efeito BENÉFICO em portadores de DOENÇA RENAL CRÔNICA
• Efeito NEUTRO no peso
• Tem pouquíssimos efeitos colaterais, sendo um dos antidiabéticos mais seguros que se tem no mercado!
• Podem ser utilizados em qualquer classe de DRC, porém com o ajuste de dose adequado à função renal do paciente.
• As duas únicas gliptinas em que o ajuste de dose para a função renal não é necessário são LINAGLIPTINA e EVOGLIPTINA
• EFEITOS ADVERSOS:
  –> Praticamente nenhum
  –> Muitos riscos como internações por insuficiência cardíaca ou pancreatite aguda são controversas. Não vale a pena guardar.
• CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade grave. Em casos de insuficiência hepática, optar pelo uso da VILDAGLIPTINA

Question 6

Análogos de GLP-1 (“tidas”: liraglutida - Saxenda®, semaglutida - Ozempic®)

Answer 6

• Atuam estimulando as vias anorexígenas (da SACIEDADE) e inibindo as vias orexígenas (da FOME) dos núcleos arqueados do hipotálamo
• Retardam o esvaziamento gástrico
• Aumentam a secreção de insulina dependente de glicose
• Reduziram EVENTOS CARDIOVASCULARES e diminuíram a MORTALIDADE por doença cardiovascular
• PROMOVEM BOA PERDA DE PESO
• REDUZEM A ALBUMINÚRIA (NEFROPROTEÇÃO)
• REDUZEM A PRESSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
• MELHORAM OS NÍVEIS DE GLICEMIA PÓS-PRANDIAL (risco diminuído de hipoglicemia)
• EFEITOS ADVERSOS:
  –> Intolerância gástrica - dor abdominal, empachamento, náuseas, vômitos e diarreia
  –> Aumento da frequência cardíaca
  –> Outros riscos são controversos (p.ex., pancreatite aguda)
• CONTRAINDICAÇÕES:
  –> Hipersensibilidade verdadeira
  –> PANCREATITE AGUDA
  –> Carcinoma medular de tireoide
  –> DRC avançada com ClCr < 15
  –> Uso concomitante com inibidor da DPP-4

Question 7

Inibidores do SGLT-2 (glifozinas - empaglifozina, dapaglifozina)

Answer 7

• As queridinhas dos cardiologistas e nefrologistas! Carinhosamente apelidadas de “gliflorzinhas”
• Isso porque são extremamente valiosas, com benefícios cardíacos, renais e no tratamento do diabetes.
• Inibem a reabsorção de glicose no túbulo contorcido proximal, promovendo glicosúria
• Levam à VASOCONSTRICÇÃO DA ARTERÍOLA AFERENTE nos rins, diminuindo a sobrecarga dos glomérulos e reduzindo a PERDA PROTEICA. Inicialmente, pode haver discreta piora da função renal, com rápida recuperação após
• REDUÇÃO DA MORTALIDADE CARDIOVASCULAR NA IC, INCLUSIVE NA ICFEP
• DIMINUIÇÃO DAS INTERNAÇÕES POR DCV
• MELHORA DO REMODELAMENTO CARDÍACO DAS ICs
• DIMINUIÇÃO DA HIPERTROFIA VENTRICULAR
• MELHORA CONSIDERÁVEL DA FUNÇÃO RENAL EM PACIENTES DOENTES RENAIS CRÔNICOS
• PERDA PONDERAL (menor quando comparada aos análogos de GLP-1)
• EFEITOS ADVERSOS:
  –> ITUs de repetição por conta da glicosúria
  –> CETOACIDOSE EUGLICÊMICA: entidade clínica muito rara, ocorrendo em pacientes em uso da medicação que não se hidratam com frequência. Aumento intenso da glicemia não é observado, normalmente ficando abaixo de 300 mg/dl. Deve-se à redução da produção de H+, por conta da parada na reabsorção de glicose nos túbulos contorcidos proximais. O H+ excedente acumula-se na circulação promovendo ACIDOSE. O tratamento é baseado em HIDRATAÇÃO + SOLUÇÃO DE GLICOSE HIPERTÔNICA JUNTO COM INSULINA e estabilização clínica
• CONTRAINDICAÇÕES:
  –> São relativas aos valores de ClCr nos pacientes com DRC:
  TFG < 30 –> contraindica-se a EMPAGLIFOZINA
  TFG < 25 –> contraindica-se a DAPAGLIFOZINA

Question 8

INSULINOTERAPIA: indicações

Answer 8

• Sinais e sintomas sugestivos de insulinopenia - POLIÚRIA, POLIDIPSIA, POLIFAGIA e PERDA DE PESO
• HbA1C ≥ 9%
• HbA1C fora do alvo, apesar da terapêutica otimizada - mudanças de estilo de vida adequados + doses máximas de antidiabéticos orais e subcutâneos combinados
• INTERNAÇÕES - manejo da hiperglicemia hospitalar
• Gravidez

Question 9

INSULINOTERAPIA: fisiologia e aspectos farmacológicos das principais insulinas

Answer 9

• Fisiologia normal:
  –> O pâncreas produz constantemente insulina, de forma a manter níveis constantes e objetivar a euglicemia, com picos insulínicos logo antes das refeições, mantendo-se mais elevada no período pós-prandial, ou seja, temos fisiologicamente uma produção basal e uma prandial de insulina.
  –> Insulinas intermediárias, lentas e ultralentas: são aquelas que mimetizam a secreção BASAL do pâncreas
  –> Insulinas regulares/rápidas ou ultrarrápidas: mimetizam a secreção prandial do pâncreas
• FARMACOCINÉTICA DAS INSULINAS:
  –> Ação rápida:
  Seu principal representante é a insulina regular
  Início de ação: 30-60 min
  Pico de ação: 2-3 h
  Duração da ação: 8-10 h
  –> Ação ultrarrápida:
  Representantes: lispro, aspart e glulisina
  Início de ação: 5-15 min
  Pico de ação: 30-90 min
  Duração da ação: 4-6 h
  –> Ação intermediária:
  A principal representante é a NPH
  Início de ação: 2-4 h
  Pico de ação: 4-10 h
  Duração: 12-18 h
  –> Ação lenta:
  As insulinas de ação lenta e ultralenta NÃO TEM PICO DE AÇÃO
  Representantes: glargina 100 UI, glargina 300 UI e determir
  Início de ação: 2 h
  Duração de ação: glargina 100 - 24 h; glargina 300 - 36 h; determir - 18 a 20 h
  –> Ação ultralenta
  DEGLUDECA
  Início de ação: 30-90 min
  Duração de ação: 36 a 42 h

Question 10

Esquema basal-bolus para o paciente com DM tipo 1

Answer 10

• Dosagem recomendada:
  –> Paciente recém diagnosticado ou recuperando-se da cetoacidose diabética: 0,5-1 UI/kg/dia
  –> Após recuperação glicêmica dentro do alvo, manter dose entre 0,4-0,6 UI/kg/dia
  –> Tomar cuidado em pacientes na puberdade, pois a resistência insulínica pode vir a aumentar, necessitando de doses maiores de insulina - 1,2-1,5 UI/kg/dia
• Fase “lua de mel”
  –> Essa fase da DM tipo 1 é caracterizada por manutenção do funcionamento de algumas poucas células beta pancreáticas, que não foram totalmente destruídas pelas células autoimunes. Essa fase pode demorar de 6 meses até 1 ano após o diagnóstico. Utilizar DOSES MÍNIMAS nessa fase.
• Fatores que aumentam a demanda de insulina:
  Infecções, estresse, puberdade, hipertireoidismo, síndrome de Cushing e uso de glicocorticoides
• Fatores que diminuem a demanda de insulina:
  Fase lua de mel, doença renal crônica, distúrbios disabsortivos, hipotireoidismo e insuficiência adrenal
• Esquema basal-bolus na DM tipo 1:
  –> A dose inicial varia entre 0,5-1 UI/kg/dia, como vimos
  –> A partir da dose padrão e o peso do paciente, definimos a dose total diária de insulina (DTD) que será dividida em 50% bolus (regular ou ultrarrápida) e 50% basal (intermediária, lenta ou ultralenta)
  –> A divisão dos 50% de bolus será feita ANTES DAS REFEIÇÕES PRINCIPAIS - café da manhã, almoço e jantar - com contagem de carboidratos em cada refeição
  –> A divisão dos 50% de basal varia de acordo com o tipo de insulina basal escolhida:
  NPH:
  Se a escolha for NPH, existem algumas opções possíveis:
  1. 2/3 da dose antes do café da manhã e 1/3 antes do jantar
  2. 1/2 antes do café da manhã e 1/2 antes de dormir
  3. 1/3 antes do café, 1/3 antes do almoço e 1/3 antes do jantar
  4. 1/3 antes do café, 1/3 antes do almoço e 1/3 antes de dormir
  Insulinas lenta ou ultralenta (glargina ou degludeca):
  Nesse caso a aplicação restringe-se a 1x/dia, antes do café da manhã ou antes do jantar.
• Tabela de monitorização glicêmica:
  –> Extremamente importante para o médico conseguir analisar se a insulina está sendo eficaz e qual dose deve ser ajustada em caso de glicemias fora do alvo
  –> Lembrar que as insulinas regulares ou ultrarrápidas sempre irão refletir seu efeito após certo tempo das refeições em que antes foram aplicadas (p.ex., a insulina regular aplicada antes do café da manhã surtirá seu efeito na glicemia medida 2 h após o café)
  –> Os efeitos das insulinas basais refletirão nas glicemias capilares ANTES das próximas refeições: ao aplicar a insulina NPH antes do café da manhã, conseguiremos analisar seu efeito na glicemia capilar ANTES do almoço e a insulina NPH aplicada antes do almoço refletirá a glicemia ANTES do jantar. A dose aplicada antes do jantar ou antes de dormir, refletirá na glicemia em jejum pela manhã!

Question 11

Esquema de insulinoterapia na DM tipo 2

Answer 11

• O esquema preferencial INICIAL para a DM tipo 2 inclui as insulinas NPH ou análogo de ação lenta ou ultralenta.
• Normalmente se começa com uma dosagem de 10 UI antes de dormir (“bed time”, antes das 22 h) ou ainda pode-se utilizar a dose total diária de 0,1 UI/kg
• Demais doses adicionais devem ser ajustadas conforme demanda e reavaliações posteriores, a partir da tabela de monitorização glicêmica. À medida que se perde mais células beta pela evolução natural da doença, há uma maior demanda por insulina na DM tipo 2
• O que fazer com as demais medicações:
  Suspender secretagogos SEMPRE! Não há sentido de utilizar sulfonilureias, tendo em vista que a produção de insulina já está prejudicada, além de aumentar o risco de hipoglicemia
  Pode-se manter as demais medicações, especialmente análogos de GLP-1, inibidores de DPP-4 e inibidores de SGLT-2. PORÉM SEMPRE SE DEVE AVALIAR POSSÍVEIS CONTRAINDICAÇÕES E PRESTAR MUITO ATENÇÃO NO CLEARENCE DE CREATININA DOS PACIENTES DOENTES RENAIS CRÔNICOS!! A depender da presença de contraindicações e alterações de função renal, contraindica-se o uso de outras medicações junto à insulinoterapia e mantém-se somente as insulinas em doses ajustadas.

Question 12

Situações especiais da insulinoterapia

Answer 12

• Efeito somogyi:
  –> Incomum em todos os tipos de diabetes
  –> Hipoglicemia de MADRUGADA
  –> Os sintomas de hipoglicemia da madrugada variam desde pesadelos ou sonhos vívidos até sudorese e despertar noturno
  –> Em resposta à hipoglicemia, há aumento intenso compensatório dos hormônios contrarreguladores de insulina, que acabam levando à HIPERGLICEMIA MATINAL
  –> Manejo: redução da dose de insulina NPH ou lenta pela noite (antes de jantar ou dormir) OU fornecer mais alimentos antes de deitar
• Fenômeno alvorecer:
  –> Diferente do efeito somogyi, é muito comum, ocorrendo em até 75% dos pacientes com DM tipo 1 e na maioria dos portadores de DM tipo 2
  –> É provocado pelo pico FISIOLÓGICO dos hormônios contrarreguladores no início do sono, que provoca maior resistência insulínica entre 5 a 8 h da manhã. Desse modo, temos GLICEMIAS NORMAIS DURANTE A MADRUGADA e HIPERGLICEMIA MATINAL
  –> Manejo: aumento da dose de insulina NPH antes de deitar OU usar bomba de infusão de insulina, com programação de aumento da insulina basal entre 5-8 h da manhã

Obs. O uso de bomba de infusão de insulina é o melhor método de tratamento disponível para os diabéticos, no entanto é caro e de baixa disponibilidade no SUS. É o tratamento de escolha na vigência de hiperglicemia em pacientes críticos.