Doenças multifatoriais Flashcards
O que é hereditariedade oligogenética?
Vários genes distintos estão implicados na mesma doença
* digénica - doença devida à ação aditiva dos efeitos de 2 mutações em heterozigotia em 2 genes distintos (ex: retinite pigmentosa e surdez congénita) → indivíduos com apenas 1 mutação não são afetados
* trialélica
O que é epistasia?
A ação de um alelo de um dado gene é mascarado pela combinação alélica de outro gene
* Ex: grupo sanguíneo, alterações na proteína H, faz com que os antigénios A e B não se liguem à superfície, mas sim são secretados, dando a entender que têm fenótipo O.
Hereditariedade poligénica ou quantitativa:
Fenótipo determinada por vários genes em locus diferentes, onde cada gene contribui e tem um pequeno efeito aditivo → efeito de cada gene é cumulativo, não havendo genes recessivos ou dominantes relativo a outros e a expressão do fenótipo equivale à soma de todas as contribuições. Os genes podem ou não contribuir todos da mesma forma
Tipos de variações de fenótipos na hereditariedade poligénica:
- Variação descontínua: fenótipos são distribuídos por duas ou mais classes independentes, não assumindo intermédios
- Variação contínua: fenótipos distribuem-se de um extremo ao outro de forma contínua e sobreponível, podendo ter fenótipo intermédios → distribuição pode ser representada por uma curva gaussiana (ex: altura, inteligência, tom de pele, etc)
Quanto maior o número de locus envolvidos numa hereditária poligénica,….
A distribuição tende a parecer-se mais com uma distribuição normal
Num fenótipo com uma distribuição normal na população geral gerado por uma herança poligénica, a ação de cada gene tem que contribuir e ter uma efeito aditivo _______ aos outros.
Igual
Em doenças multifatoriais a curva para os familiares será empurrada para a ….
Direita e a extensão deste shift será tanto maior quanto mais próximos estiverem do caso índice.
Num fenótipo descontínuo (afetado e não afetado) com uma distribuição contínua, tem que existir um ______________.
Threshold → acima do threshold o fenótipo é expresso
O que é o risco empírico?
Frequência de ocorrência numa certa população. Num indivíduo aumenta com
* agressividade
* número de membros afetados
* relação do indivíduo com os membros afetados
A incidência da condição é maior nos familiares quando:
- o indivíduo afetado tem um fenótipo severo
- quanto mais próximo o grau de relatividade
- mais do que um caso de doença num parente próximo
Quando uma condição é mais frequente num sexo (ex: masculino), se um indivíduo do sexo oposto (feminino) for afetado, o que acontece ao risco da descendência de ter a mutação?
O risco da mulher originar filhos com a doença é muito maior do que filhas.
O risco de recorrência para descendentes em 1º grau (irmãos e filhos) aproxima-se à:
Raiz quadrada da incidência da população em geral.
* Ex: se a incidência é 1/1000, o risco para irmãos e filhos é de 1/32 ou seja cerca de 3%.
O que estima o fator H e o que indicam os seus diferentes valores?
Estima a proporção da variação fenotípica de um determinado traço que é devida a diferenças genéticas
* H próximo de 1 – variação fenotipica é essencialmente genética.
* H=1 (100%) – variação é só genética
* H próximo de 0 – variação fenotipica é essencialmente ambiental.
* H=0 (0%) – variação é só ambiental
Outra maneira de calcular a componente ambiental numa doença:
- Concordância - percentagem de pares de indivíduos que partilham o traço (ambos afetados ou ambos não afetados) usando gémeos monozigóticos e dizigóticos (controlo) que cresceram em ambientes separados ou juntos. Se não partilham o traço – discordância.
Um traço mais observado em ambos os gêmeos monozigóticos do que dizigóticos, prevê-se que esse traço têm uma componente __________ mais significativa.
Hereditária (genética)
Estratégias para procurar genes suscetibilidade:
- Análises de linkage
- Estudos de associação
- Estudos de análise global de genoma
Quando é que dois genes estão ou não linkage?
- Linkage: quando não são transmitidos de forma independente → frequente quando dois genes estão próximos no cromossoma, não sendo segregados de forma independente durante a meiose 1, e são necessários juntos
- Não linkage: cromossomas diferentes ou no mesmo cromossoma mas longe
Quando é que um marcador (gene) está em linkage com com uma doença?
Quando se observa que o marcador co-segrega com a doença mais do que seria esperado por mero acaso.
O que é haplótipo?
Conjunto de alelos herdados em conjunto num cromossoma
Em que consistem estudo de associação?
Comparar a incidência de uma SNP em pacientes afetados e em grupos controlos → se estiver presente em mais nos casos do que nos controlos, então está associada ao fenótipo e pode ser o gene responsável pelo mesmo.
Qual o alelo de HLA em forte associação com espondilite anquilose?
B27 → presente em 90% dos doentes
Em que se baseia a análise global do genoma?
Comparar o genoma completo de doentes e controlos → descobrir gene suscetíveis em grande escala
Em que se baseia a análise global do genoma?
Comparar o genoma completo de doentes e controlos
A genética de populações é dedicada ao estudo de:
Genética básica de evolução, fatores que mantêm e perturbam as frequências alélicas e genotípicas
O que é o gene pool de uma população?
Toda a informação genética possuída por uma população, ou seja, todo o set de alelos disponíveis em todos os membros da população com capacidade reprodutiva
O que diz o princípio de hardy-Weinberg?
Numa população em equilíbrio, as frequências alélicas e genotípicas num dado locus permanecem constantes de geração em geração
