Doenças da Junção Neuromuscular Flashcards
Quais os componentes da junção neuromuscular?
Quais os componentes pré- sinápticos da junção neuromuscular?
Membrana pré-sináptica
Acetilcolina-transferase (CHAT)
(Unifica as moléculas de acetilcolina → armazenamento de acetilcolina)
Canal de cálcio voltagem-dependente
Canal iônico responsável pela liberação do conteúdo das vesículas na fenda sináptica?
Canais de cálcio voltagem-dependente
(Há a fusão da vesícula com a membrana celular do neurônio, liberando o neurotransmissor)
Como se encontra a acetil-colinesterase na junção neuromuscular?
Ancorada numa cauda de colágeno do botão pós-sináptico
(COLQ)
Onde se encontram os receptores de acetilcolina?
Na membrana dos botões pós-sinápticos
Outras estruturas responsáveis pelo adequado funcionamento da junção neuromuscular?
MuSK
LRP4
DOK-7
O que é a agrina?
Substância que é liberada junta à acetilcolina
Acopla-se à LRP-4, ativando o complexo agrina-LRP4-MuSK → integrando e estabilizando o sinal dos receptores de acetilcolina → influxo de sódio para dentro do músculo.
O que explica a fadiga muscular nos pacientes com miastenia gravis?
Há uma liberação imediata de mais acetilcolina, vencendo a competição com os anticorpos antireceptores de acetilcolina.
Com o tempo, vai-se acabando os quanta do neurotransmissor, levando à fadiga.
Por que uma contração persistindo por 10 segundos leva a uma melhora do quadro de fadiga?
A contração voluntária de curto prazo funciona como uma despolarização tetânica → influxo de cálcio → liberação de um segundo quantumde acetilcolina, melhorando a força. Logo em seguida cai, piora.
Teste do gelo?
Há uma melhora da ptose quando se coloca o gelo nesta.
O frio reduz o efeito da acetilcolinesterase → aumenta a biodisponibilidade da acetilcolina.
O frio também aumenta a abertura dos canais de cálcio → mais acetilcolina liberada.
Os canais de sódio também ficam abertos por mais tempo → mais disparos musculares.
Como se comporta a miastenia gravis em tempos de frio e calor?
Frio → melhora dos sintomas
Calor → piora dos sintomas
Qual o decremento considerado normal na estimulação repetitiva da ENMG (3 Hz)?
De até 10%
(Só se faz a estimulação repetitiva quando se está pensando em doença de junção)
Decremento considerado anormal na estimulação repetitiva da ENMG?
Acima de dez por cento entre o primeiro e o quarto (ou quinto) estímulos.
O que sugere um decremento à estimulação repetitiva de 2-3 Hz na ENMG?
Distúrbio da junção neuromuscular
(Pré ou pós-sináptica)
Não sugere condições específicas
Como diferenciar do ponto de vista neurofisiológico as condições das junções neuromusculares?
Aumentando-se a frequência da estimulação repetitiva para 30-50 Hz
(Funciona como uma contração voluntária)
Incremento 40-60% sugere botulismo
Incremento de 60-100% sugere Lambert-Eaton
Incremento que sugere Eaton-Lambert na ENMG?
Incremento de 60-100% na estimulação repetitiva de 30-50 HZ.
Incremento que sugere o botulismo na ENMG?
Incremento de 40-6 0% na estimulação repetitiva de 30-50 HZ.
Incremento normal na estimulação repetitiva de 30-50 Hz?
Entre 20-40%
Botulismo e Lambert-Eaton… Síndromes pré ou pós-sinápticas?
PRÉ-sinápticas!
Por que há incremento do potencial de ação na estimulação de muito alta frequência?
Há um influxo brutal de cálcio pelos canais voltagem-dependente
Muita acetilcolina na placa
Incremento nos potenciais musculares compostos
(Equivale a fazer uma contração muscular voluntária por 10s)
Por que aquecer o membro do paciente para fazer ENMG?
Pelos efeitos do frio na resposta de decremento
(Lembrar que o frio:
Diminui a ação da acetilcolinesterase
Aumenta o influxo de cálcio pré-sináptico
Aumenta o influxo de sódio (e diminui o limiar de despolarização) pós-sináptico)
Aquecer o membro > 30-32°
Quais os alvos da miastenia gravis?
Receptor nicotínico de acetilcolina
Quinase específica do músculo (MuSK)
Proteína 4 relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LRP4)
Como acontece a produção de anticorpos contra os receptores de acetilcolina?
Hiperplasia folicular (70% dos casos) → sensibilização dos anticorpos: há um fator inicial (infecção viral, geralmente) → citocinas inflamatórias + alteração de células T regulatórias → produção de células B (que produzirão os anticorpos) no centro germinal do timo.
OU
Timoma (10-15%) → a produção de células T é feita no timo, exportando as células para a periferia, lá estimulando as células B → anticorpos contra os receptores de acetilcolina.
OU
Sem patologia tímica (15%).
Quais os tipos de anticorpos presentes na miastenia gravis tipo anti-receptor de acetilcolina?
IgG1 e 3.
Importância dos anticorpos anti-AChR?
Prevalência: 70% na forma ocular pura e 85% na forma generalizada
O IgG1 e o IgG3 ativam a cascata de complemento, danificando a membrana sináptica.
Obs.: a quantidade total de anticorpos não se relaciona com a gravidade dos sintomas.
Patogênese da miastenia gravis anti-MuSK positivo?
Desencadeantes desconhecidos
Quando o anticorpo se liga ao MuSK, altera a sua ligação ao LRP4, fazendo com que os receptores de acetilcolina (que estariam condensados), possuam outra conformação → fraqueza.
10% dos pacientes com MG
NÃO FIXAM COMPLEMENTO
IgG4
Sobretudo produzidos por resposta Th2
(Mas também Th1 e Th17)
Patogênese da miastenia gravis anti-LRP4?
Até 5% dos pacientes
Não se sabe o mecanismo desencadeante
Tampouco o mecanismo de ação
Predominantemente IgG1, possuindo ativação do complemento
Sintomas de fraqueza/fadigabilidade ocular?
Ptose - assimétrica, piora quando se olha pra cima
Diplopia - fraqueza sobretudo do reto medial
Sintomas da fraqueza/fadigabilidade bulbar?
Disartria - lingual, bucal e palatal (fala anasalada)
Disfagia - pneumonias recorrentes (sinais sutis)
Disfonia
Fraqueza mastigatória - fadiga de mandíbula, com comprometimento de fechamento > abertura
Sintomas/sinais de fraqueza/fadigabilidade facial?
Fechamento frustro das pálpebras
Face inferior - sialorreia
Manifestações da paresia/fadigabilidade de membros?
Geralmente proximal e simétrica
MMSS > MMII
Raramente focal
Ptose - simétrica ou assimétrica?
Assimétrica
Sinais semiológicos na avaliação da ptose?
Sinal de Cogan
Sinal da Cortina
Sinal da sobrancelha
Em que consiste o sinal de Cogan?
O paciente olha pra baixo, depois pra cima
Vê-se uma queda da pálpebra logo após olhar pra cima
Sinal da sobrancelha?
A sobrancelha do lado ptótico está elevada em relação ao lado contralateral
Sinal da cortina?
Quando se faz a elevação passiva da pálpebra ptótica, a contralateral tem uma leve queda
Como geralmente se manifesta a MG inicialmente?
Paresia ocular
(Persiste ocular pura em apenas 10-20% dos pacientes)
Dos pacientes com miastenia gravis, quantos vão para a insuficiência respiratória?
Até 10%
Como caracterizar a crise miastênica?
Episódio de insuficiência respiratória
Sinais clínicos de iminência de crise miastênica?
Classificação de Osserman modificada?
Como classificar a MG de acordo com o tipo do curso?
Ocular/Generalizada/Orofaríngea
Como classificar a MG de acordo com a idade de aparecimento?
Infantil - antes da puberdade
Início precoce - antes dos 50 anos
Início tardio - após os 50 anos
Como classificar a MG de acordo com a especificidade do anticorpo?
Anti-AChR
Anti-MuSK
Anti-LRP4
Soronegativa
Como classificar a MG de acordo com a patologia tímica?
Timo normal/atrófico
Hiperplasia tímica
Timoma
Diferenças entre as características da doença de início precoce x início tardio?
HLA relacionados à MG de início precoce?
HLA-DR3 e HLA-B8
HLAs relacionados à MG de início tardio?
HLA-B7, HLA-DR2, HLA-DR4, HLA-DQw8.
Existe associação clara entre timoma x MG x HLA?
Não!
Aquelas causadas por timoma geralmente não possuem associação com HLA
Positividade do MuSK nas formas oculares isoladas?
Muito, mas muito, mas muito raramente!
Pico de miastenia gravis associada ao timoma?
>50 anos
(Curso e prognóstico semelhante àquela de início tardio)
Características da MG anti-MuSK positiva?
Sinal do triplo sulco
Relacionada ao MuSK+ na MG.
Forma de miastenia gravis que pode estar relacionada com atrofia muscular, sobretudo de língua?
MuSK+.
MuSK+ responde bem aos anticolinesterásicos?
NÃO!
Responde bem ao rituximabe.
Clínica da forma LRP4?
Semelhante à do AChR
Predomina em mulheres
Bom prognóstico
Características da MG soronegativa?
Clínica variável, semelhante à forma generalizada
Incidência duvidosa (AChR de baixa afinidade?)
Respondem à terapia imunossupressora, plasmaférese e timectomia
Pode haver hiperplasia tímica
Características da miastenia gravis neonatal?
Ocasionada pela passagem de anticorpos maternos pela placenta
Início poucas horas após o nascimento, pico no terceiro dia
(Hipotonia e fraqueza generalizada, choro e sucção débeis, acúmulo de secreção e leite na cavidade oral)
Prognóstico bom - 90% recupera em dois meses
Recorrência em gestações futuras: 75%
Como realizar o diagnóstico CLÍNICO?
Quadro clínico compatível
Teste do gelo
Teste de prostigmine
Como realizar o diagnóstico LABORATORIAL?
ENMG
Dosagem de anticorpos
TC ou RM de tórax
Como realizar o teste de prostigmine?
Injeta-se um miligrama de neostigmina (adultos) ou 0,5 mg (em crianças até 40 kg)
Aguardam-se 05 minutos
Percebe-se melhora
Obs.: no passado usava-se edrofônio
Obs.2: pode-se usar piridostigmina via oral
Droga utilizada para minimizar os efeitos cardíacos do neostigmine/edrofônio, SEM alterar a resposta em musculatura estriada esquelética?
Atropina!
0,5 mg IV em adultos, 0,25 mg em crianças
Aguardar cinco minutos
Contar FC
Se não elevar > 15% a FC inicial, pode-se repetir a dose
Como realizar o ice pack test na MG?
Coloca-se gelo por cinco minutos no olho do paciente
Há uma melhora da ptose >/= 2 mm
Sensibilidade e especificidade > 90%
Qual o primeiro exame laboratorial a ser solicitado na suspeita clínica de MG?
Anticorpos!
(Todo paciente deve realizar)
MG + timoma = quase certeza ser AChR positivo
Suspeita de MG com AChR negativo = pedir anti-MuSK
Fez ENMG na MG, deu sugestivo, mesmo assim solicitar os anticorpos?
SIM!
Tipos de anticorpos anti-AChR?
Anticorpo ligador
Anticorpo bloqueador
Anticorpo modulador
Subtipo de anti-AChR com maior acurácia?
Anticorpo ligador
(Pode estar presente em parentes sadios de pacientes com MG, na neo de pulmão, timoma, doença hepática autoimune, reação transplante x hospedeiro)
Subtipo de anti-AChR com falso-positivo por contaminação bacteriana?
Anticorpo modulador
Sensibilidade da estimulação repetitiva na ENMG para MG?
60%
(Obs.: < 50% se forma ocular)
Sensibilidade de fibra única no diagnóstico ENMG da MG?
90%
(Falso positivo em: distrofia fascio-escapulo-umeral; polimiosite DNM; PNP).
(Obs.: 60% se forma ocular)
TC ou RM?
RM possui maior eficácia em diferenciar timoma x não timoma
Organograma diagnóstico da MG?
Diagnósticos diferenciais da MG?
Como se manifesta a miastenia gravis?
Períodos de atividade entremeados a períodos de remissão.
O que é uma crise miastênica?
IRespA com necessidade de suporte ventilatório
(Alguns autores consideram a complementação de “fraqueza bulbar importante”)
15-20% dos pacientes apresentarão uma crise miastênica ao longo da doença
Idade média de 72 anos
Miastenia de início tardio
Principal desencadeante das crises miastênicas e porcentagem da mortalidade?
Infecção (metade)
4-10% de mortalidade
Qual anticorpo mata mais na crise miastênica? Qual tem maior gravidade de crise e maior duração de internação?
Tudo igual.
Também não há relação entre o status prévio do paciente e a crise miastênica.
Quais os componentes do ciclo respiratório afetados na crise miastênica?
Tanto a inspiração quanto a expiração
Como avaliar o comprometimento da inpiração na miastenia gravis?
Capacidade vital e pressão inspiratória
(A expiração é avaliada através da medida da pressão expiratória)
Causas de obstrução das vias aéreas superiores na miastenia gravis?
Fraqueza da musculatura bulbar
(Obs.: nos pacientes anti-MuSK positivos, a fraqueza bulbar pode PRECEDER a fraqueza da musculatura respiratória)
Características da avaliação à beira-leito preditoras de crise miastênica?
Uso de musculatura acessória
Aumento da frequência respiratória
Paresia da musculatura cervical
Tosse fraca
Incapacidade de contar até vinte em um único fôlego
Gasometria e oximetria na avaliação beira-leito para predizer crise miastênica?
Não!
Dessaturação, hipoxemia e hipercarbia são tardias!
Medidas importantes a serem avaliadas na suspeita de crise miastênica?
Capacidade vital forçada, pressão inspiratória máxima e pressão expiratória máxima
Parâmetros preditores da necessidade de IOT na miastenia gravis?
CV < 20 mL/kg
PI < 30 cmH20
PE < 40 cmH20
Corticosteróides como descompensadores de MG?
Até 50% dos pacientes podem apresentar piora clínica após a introdução do corticoide ao tratamento
Sobretudo entre o quinto e o décimo dia
Medicamentos a serem evitados nos pacientes com MG?
Crise miastênica = tratamento de alta resposta = ?
Imunoglobulina humana endovenosa
(1-2g/kg/dia por 2-5 dias)
OU
Plasmaférese
(5-7 sessões, dias alternados)
Dificiência de IgA - atentar para qual tratamento da MG?
Imunoglobulina
(Anafilaxia - risco aumentado. Dosar nesses pacientes com MG)
Escolha de tratamento em gestantes com MG?
Imunoglobulina humana
Qual terapêutica possui um início mais rápido (em torno de dois dias)?
Plasmaférese
Pacientes anti-MuSK - dar preferência a qual tratamento?
Plasmaférese
Corticoides na crise miastênica?
Se já faz uso, ajustar para 1-1,5 mg/kg/dia, por pelo menos 30 dias
(Seguir com desmame)
Se não fazia uso, iniciar 1-1,5 mg/kg/dia, durante ou após o tratamento com IVIG ou Plex
Pulsoterapia na crise miastênica?
500mg-1g/dia, durante cinco dias
Associada à IVIG ou Plasmaférese
OU
Quando pouca resposta a essas terapêuticas
Problema do início dos corticóides?
Piora do quadro respiratório, sobretudo naqueles que não estão em uso de ventilação mecânica
Deve-se suspender a piridostigmina durante a crise miastênica?
Antigamente se suspendia o anticolinesterásico
Atualmente tende-se a manter a medicação
(Além de poder encurtar o tempo da crise)
Obs.: pode aumentar as secreções em pacientes em VMI.
Qual a melhor via de administração do anticolinesterásico durante a crise?
Via oral!
(Alguns serviços usam IV e até de forma contínua)
Qual o melhor momento de uso de anticolinesterásico durante a crise miastênica?
Sem consenso
Alguns autores advogam suspensão inicial e reintrodução tempos antes de extubar o paciente
Anticolinesterásicos na crise miastênica - opções seguras para uso isolado?
Não!
Quais os sintomas de uma intoxicação por piridostigmina?
E quando o paciente com MG não melhora com o tratamento de primeira linha?
Tratar complicações → infecções, DHE etc;
Se IVIG, pode fazer IVIG ou plasmaférese
Se plasmaférese, IVIG
Rituximabe no contexto de MG?
Sim!
No paciente que não respondeu às outras terapias e continua grave!
Mudança de protocolo terapêutico da miastenia no paciente COVID grave?
Não!
Qual das terapêuticas emergenciais possui efeito mais rápido na crise miastênica?
Plasmaférese
(Início de efeito em 48h)
Manejo ambulatorial da MG?
Tratamento sintomático - piridostigmina - virtualmente todos os pacientes
Manutenção - maioria necessita de corticoides ou imunossupressores
Objetivo do tratamento de manutenção?
Remissão dos sintomas ou manifestações mínimas, sem prejuízos funcionais pro paciente
Primeira linha do tratamento de manutenção?
Corticóides
Quando fazer uso de imunossupressores?
Altas doses de corticoterapia
Refratariedade ou intolerância aos corticóides
Quando iniciar os corticosteróides?
Pacientes sem controles apenas com a piridostigmina
Raramente doses superiores a 0,75 mg/kg/dia
Maioria necessita de pelo menos 5mg/dia por longos períodos
25% de chances de piora dos sintomas no início do tratamento
Qual o imunossupressor com a maior evidência no tratamento da MG?
Azatioprina
Características do uso da azatioprina no tratamento da MG?
Dose alvo: 2(2,5)-3mg/kg/dia
Objetivo: controle dos sintomas com prednisona = 10mg/dia
Limitações: dispepsia, hepato, nefro e mielotoxicidade
Malignidade em usos prolongados
Segundo fármaco imunossupressor com mais evidências no tratamento da miastenia gravis?
Ciclosporina
Tratamento da MG com ciclosporina - como fazer e quais são os efeitos colaterais?
4-6 mg/kg/dia - efeito em 2-3 meses
Nefrotoxicidade, hipertensão e neoplasias
(10% drop-off por insuficiência renal)
Tacrolimus na miastenia gravis?
3-5 mg/kg/dia
Efeito em 4 - 8 semanas
Poucos efeitos colaterais
Maior efeito em até cinco anos, em timomatosos (anti-riodina positivos)
(Sobretudo se níveis séricos > 4,8)
Micofenolato na MG?
2-2,5g/dia
Efeito após 06-12 semanas
Teratogenicidade
Poucos efeitos colaterais
Altos custos mensais
Poucos benefícios em estudos randomizados
(Resultados conflitantes)
Metotrexato na MG?
15-20 mg/semana
Efeito em 1-3 meses
Teratogenicidade
Mielo e hepatotóxico
Não é melhor que o placebo pra reduzir corticoide
(Resultados conflitantes)
Quando é indicada a timectomia?
Em TODOS os casos de timoma!
O efeito total demora de meses a anos
Não é substituto da terapia imunossupressora
Pacientes anti-AChR com até cinco anos de doença, entre 18-65 anos, parecem ter melhores resultados.
(Menos anticorpos na periferia)
Taxa de remissão semelhante àquela dos pacientes não timomatosos
Paciente ideal para a timectomia?
Pacientes anti-AChR com até cinco anos de doença, entre 18-65 anos, parecem ter melhores resultados.
Tempo para efeito da timectomia?
Até dois anos
Por que compensar o paciente antes da timectomia?
Durante a cirurgia, a liberação de anticorpos pode levar a uma crise miastênica
Porcentagem de casos refratários na MG?
15-20%
Como definir a refratariedade na MG?
Resposta sub-óptima com terapias imunossupressoras
Necessidade intermitente de infusões de imunoglobulina e plasmaférese
Incapacidade de redução de dose de corticóide sem recidiva
Quais as medidas para os casos refratários?
Plasmaférese “crônica”
IVIG “crônica”
Rituximabe
Ciclofosfamida
Eculizumabe
(Ainda não aprovado NO BRASIL para a miastenia)
Ciclofosfamida na miastenia gravis?
Dose de 500mg/m² de superfície corpórea
Doses mensais
Efeito em 2-4 semanas
Nefro e mielotoxicidade
Cistite hemorrágica
Náuseas e vômitos
Alopecia
Como diminuir a mielotoxicidade da ciclofosfamida?
Infusão por via INTRAVENOSA
(Infusão mensal, por 3-6 meses)
Rituximabe na miastenia gravis?
375 mg/m²/semana durante quatro semanas, após, mensal por dois meses
ou
375 mg/m²/semana durante quatro semanas
ou
Duas doses de 1g com duas semanas de intervalo
Remissão em até 80%
(Quando maior a dose, maior o benefício)
Sobretudo para pacientes anti-MuSK
(Evidência controversa para o anti-AChR)
Mecanismo de ação do rituximabe?
Anticorpo monoclonal anti-CD20
(Linfócitos B)
Eculizumabe na MG?
Já aprovada no exterior
(No Brasil apenas para hemoglobinúria paroxística noturna)
Mecanismo de ação do eculizumabe?
Anticorpo monoclonal que inibe a clivagem de C5 em C5 a e C5b
Previne a formação do complexo terminal C5b-9
Efeitos perduram por mais de um ano
Diminui as exacerbações, as internações e o uso de medicamentos de resgate
Melhora da qualidade de vida
Eculizumabe - Anti-AChR ou anti-MuSK?
Anti-AChR
(Anti-MuSK é pouco ou nada dependente da cascata de complemento)
Inibidores de complemento com efeitos tão rápidos quanto a imunoglobulina?
Sim!
Piridostigmina - dose máxima?
Até 360 mg/dia.
Quando (em que dose) geralmente iniciar os imunossupressores na forma ocular?
A partir de 25 mg/dia de prednisona
(Início com 5mg/dia, aumentos graduais até 25 mg/dia)
Dose de corticoide na forma generalizada da MG?
Prednisona 20mg/dia - aumentar até 1,5mg/kg, depois desmame
Quando introduzir o rituximabe no anti-MuSK?
Piridostigmina → Corticoide → Rituximabe.
(Ou imunossupressor (azatioprina) → Rituximabe)
Tratamento não farmacológico da MG?
Treinamentos aeróbicos e de resistência (até alta carga) aumentam a força máxima e a capacidade funcional
Vacinação indicada a TODOS os pacientes (salvo vírus vivos), inclusive pneumococo e gripe
Cuidados antes de realizar a vacina?
Deixar o paciente bem, porque pode ter reação vacinal, com piora transitória dos sintomas
Medicamentos contraindicados na MG?
Síndrome de Lambert-Eaton e Botulismo - pré ou pós-sinápticas?
Pré!
Epidemiologia da síndrome de Lambert-Eaton?
Rara
(0,4 caso/milhão → 10x mais rara que miastenia gravis)
Até 60% dos casos são relacionados a neoplasias
Neoplasias mais comumemente relacionadas à síndrome de Lambert-Eaton?
Carcinoma de pequenas células
Linfoproliferativas
Mama
Próstata
Epidemiologia da síndrome de Lambert-Eaton (SLE) não paraneoplásica?
65% relacionada ao haplótipo HLA-B8-DR3
Mais comum em mulheres
Por volta dos 40 anos
Fisiopatologia da SLE?
Anticorpos anti-canais de cálcio voltagem-dependentes
Menos cálcio entra nas células
Menos vesículas se fundem à membrana plasmática
Menos neurotransmissores nas vesículas sinápticas
Anticorpo anti-canal de cálcio voltagem dependente (VGCC) tipo P/Q?
presente em até 90% dos casos, porém 36% de especificidade
Anticorpo anti-canal de cálcio voltagem dependente (VGCC) tipo N?
Presente em 50% dos casos
Mais frequente nas formas paraneoplásicas
Anti-SOX 1?
Marcador de neoplasia - carcinoma de pequenas células
SLE soro-negativa?
10-15%
Geralmente não associadas às neoplasias
Quadro clínico da SLE?
Fraqueza flutuante
Predomínio em MMII
Geralmente se inicia com dificuldade de deambular
MMII proximal > MMSS proximal >> distal >> musculatura crânio-ocular
Características clínicas geralmente presentes nas formas paraneoplásicas da SLE?
Progressão mais rápida e agressiva
Ataxia cerebelar
Ganglionopatia
Encefalite límbica
SLE costuma ter crise com insuficiência respiratória?
Não!
Facilitação após exercício físico breve ocorre em até 40% dos casos de…?
Eaton-Lambert
Obs.: facilitação dos reflexos após contração breve (10s) em até 50%
Principal sintoma disautonômico na síndrome de Eaton-Lambert?
Xerostomia
Outros: hipotensão postural, sintomas gastrointestinais, altearções de pupila…
LEMS é fator de bom prognóstico em neoplasia…?
De pequenas células
Sobrevida da SLE na forma não-paraneoplásica?
Semelhante à da população em geral
Sobrevida da forma paraneoplásica da SLE?
Sobrevida da neoplasia subjacente
Principais diagnósticos diferenciais da SLE?
Doença do neurônio motor
Miosites
Miastenia gravis
ENMG em repouso na SLE?
CMAPs (potenciais de ação composto do músculo) com baixa amplitude, podendo ter decremento, igual à miastenia gravis
Resposta a exercícios na SLE avaliados pela ENMG?
Incremento em até >60%
(Ou incremento à estimulação repetitiva de 20-50 Hz)
Incremento > 100% na ENMG da SLE?
Anti-VGCC positivo
Testes sorológicos mais realizados para diagnóstico de SLE?
Pesquisa de anticorpos anticanais de cálcio voltagem dependente - anti-VGCC P/Q
Função do PET/FDG na SLE?
Pesquisa de neoplasias
(>95% se manifestam nos primeiros dois anos da doença)
Tratamento - 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP)?
Inibidor do canal de potássio - diminui a repolarização da membrana - mais fácil de ativar os canais de cálcio
Não possui no Brasil
Piridostigmina na SLE?
Menos efeito que a 3,4-diaminopiridina
Começar 3 x 30 mg
Máximo: 6 x 60 mg
Droga de remissão?
3,4-diaminopiridina
Droga para controle de fraqueza leve?
Piridostigmina
Fraqueza moderada/grave - droga na SLE?
Prednisona
E
Azatioprina
Tratamento da SLE grave?
Prednisona + Azatioprina
E
Plasmaférese
OU
Imunoglobulina
Características gerais do botulismo?
Síndrome rara e potencialmente fatal
Paralisia flácida aguda
Causada pelo Clostridium botulinum
(Bacilo gram-positivo anaeróbio)
Formas de se contrair o botulismo?
Intestinal → consumo de alimentos mal armazenados
De ferimentos e forma infantil → liberação sistêmica in vivo
Iatrogênica → injeções para estética, espasmos, distonia
Inalatório → acidentes, bioterrorismo
Veneno mais potente para o ser humano?
Toxina botulínica
Dose letal de 1ng/kg
Forma mais comum de contaminação com a toxina botulínica?
Acidades/forma infantil
Quantos tipos de toxina botulínica existem?
Oito sorotipos - A a H
Sorotipos mais comuns do botulismo?
A e B
Como se dá a forma infantil do botulismo?
Produção de toxinas no trato digestivo ou respiratório após ingestão ou inalação de esporos
Falta de um sistema imunológico robusto e microbiota imatura
Principal fator de risco: mel (principalmente o favo)
Maior período de incubação
Como se dá a forma instestinal?
Ingesta de toxina pré-formada
(Principalmente conservas caseiras)
Como se dá o botulismo a partir de ferimentos?
Colônias produzem toxinas após germinação em tecido morto
Qual a fisiopatologia do botulismo?
A toxina entra na célula por transcitose → liga-se aos terminais pré-sinápticos autonômicos e das junções neuromusculares → clivagem do complexo polipeptídico SNARE → inviabiliza a fusão das vesículas de acetilcolina
Componentes do SNARE?
SNAP-25
VAMP
Sintaxina
Qual a função dos SNAREs?
Permitir que as vesículas de neurotransmissores se fundam à membrana
Como se dá a clínica do botulismo?
Paralisia DESCENDENTE progressiva
Oculofacial → cervical → torácica (IRespA) → membros
Período de incubação do botulismo?
Forma intestinal → 12 - 72h
5 - 15 dias → ferimentos
Sintomas autonômicos geralmente presentes no botulismo?
Midríase
Xerostomia
Disfagia
Padrão de comprometimento de sensibilidade no botulismo?
Geralmente poupa as vias sensitivas
Causa de insuficiência respiratória no botulismo?
Comprometimento do diafragma e da musculatura intercostal
Pródromo do botulismo intestinal?
Dor abdominal, náuseas e vômitos 12-72h após a ingestão da toxina
Pico de incidência do botulismo infantil?
04 meses → síndrome do bebê hipotônico
(Gravidade variável. Geralmente com constipação → íleo paralítico grave)
Características do botulismo por ferimentos?
Associado a sintomas bulbares e celulite
Diagnósticos diferenciais do botulismo?
Miastenia
Polirradiculoneuropatia aguda
(Miller-Fisher)
Porfiria
Síndromes de tronco
Intoxicações outras - atropina e curare
Prognóstico do botulismo?
Mortalidade geral em torno de 3%
(Intestinal > ferimentos > infantil)
Fatores de pior prognóstico do botulismo?
Idade avançada
Antecedente de ICC ou ICo
Dispneia ou disfagia no início do quadro
IOT
AUSÊNCIA DE DIARREIA
Tempo para recuperação total da funcionalidade após o botulismo?
Meses a anos
Eletroneuromiografia no botulismo?
Baixa amplitude e curta duração dos CMAPS (potenciais de ação muscular composta)
Decremento à estimulação repetitiva a baixa frequência
Incremento à estimulação repetitiva à alta frequência
(Quanto maior a frequência, maior o incremento)
Única técnica confiável disponível para confirmar a presença da toxina botulínica?
Bioensaio em camundongos
Exames que podem ser realizados para auxiliar no diagnóstico de botulismo?
Cultura de amostra de fezes (forma intestinal) ou tecido debridado (forma por ferimento)
Quando notificar o botulismo?
NA SUSPEITA
Quando internar o paciente com botulismo em CTI?
SEMPRE
Quando considerar IOT no botulismo?
CVF < 30% do previsto
Quando considerar NPT no botulismo?
Íleo paralítico grave
Antitoxina heptavalente?
Encurta a duração da doença, melhorando prognóstico
Resposta depende do momento da administração
(Aumenta o número de SNAREs e diminui o número de toxina)
Quando administrar a imunoglobulina humana para o botulismo?
Menores de um ano
Quando usar antibióticos no botulismo?
Forma por ferimentos
Quais antibióticos usar no botulismo?
Penicilina cristalina
OU
Metronidazol
Quais classes de antibióticos NÃO usar no botulismo?
AMINOGLICOSÍDEOS e TETRACICLINAS
(Podem piorar a evolução do botulismo)
Pupilas no botulismo?
MIDRIÁTICAS
e
FIXAS!
O que são as síndromems miastênicas congênitas?
Doenças genéticas (monogenéticas - mendelianas)
Geralmente autossômica recessiva
Leva a uma disfunção proteica, levando a uma disfunção neuromuscular
Como se dá a manifestação dos sintomas das miastenias congênitas?
Quanto mais se estimula, mais junções são ativadas, maior a fraqueza
Comprometimento de musculatura estriada
(Fraqueza dinâmica)
Forma dos receptores nicotínicos de acetilcolina?
Estrutura pentamérica
Diferença entre os receptores de acetilcolina fetais e dos adultos?
Fetal → subunidade gama
Adulto → subunidade épsilon
Demais iguais → duas alfas, uma beta e uma delta
Tipos de defeitos de receptores na miastenia congênita?
Cinético → abre ou fecha mais rápido os canais de sódio → piora da via de desorganização (acetilcolina; organização → agrina)
Defeito quantitativo dos receptores.
Principal subunidade dos receptores de acetilcolina que apresenta defeito na miastenia congênita?
Épsilon
(Subunidade específica do adulto)
Quadro clínico da miastenia congênita?
Fraqueza fatigável (incluindo músculos oculares e cranianos)
Início na infância
Autoanticorpos negativos
Alterações eletrofisiológicas da junção
O que avaliar na ausência de alterações eletrofisiológicas na suspeita de miastenias congênitas?
Resposta aos anticolinesterásicos
Na miastenia congênita que inicia na idade adulta, o que leva a suspeitar da etiologia?
Falta de resposta à prednisona
Histórico familiar
Diagnóstico confirmatório?
“Teste genético molecular direcionado”
ou
“Teste de alto rendimento”
Característica da fraqueza muscular na miastenia congênita?
Flutuação!
Piora com o exercício, melhora com o repouso
(Como todas as doenças de junção!)
Idade de início de manifestações clínicas da maior parte das miastenias congênitas?
< 02 anos
Gene responsável pela codificação da acetilcolina transferase?
ChAT
Miastenia congênita pela ChAT - características?
Apresentação perinatal ou em primeira infância
Fraqueza respiratória importante e apneia várias vezes ao dia, sobretudo durante o sono
ENMG com decremento após estímulo prolongado de alta frequência
Sintomas fatigáveis em musculaturas bulbares, oculares e apendiculares
Geralmente possui alguma resposta à acetilcolinesterase
Principal proteína responsável pela junção da acetil à colina?
ChAT
Miastenia congênita pela ChAT - pré ou pós-sináptica?
Pós!
ENMG na ChAT?
Decremento após estímulo prolongado (20 minutos a 10 Hz) de alta frequência
(Estará normal se fizer nos protocolos usuais)
Gene relacionado à forma mais comum de miastenia congênita?
ChRNE
Qual a função do gene ChRNE?
Codifica a subunidade épsilon do AChR
Características clínicas da miastenia por ChRNE?
< 02 anos
Comprometimento ocular, com ptose e oftalmoparesia
Fraqueza moderada a grave em membros, com fatigabilidade
Alterações características à ENMG
Boa resposta aos anticolinesterásicos
Resposta da miastenia por ChRNE aos anticolinesterásicos?
Boa!
Miastenia congênita que já foi considerada como uma síndrome de comprometimento de cinturas (“síndrome miastênica de cinturas”)?
DOK7
Características clínicas da miastenia congênita pela DOK7?
Codificação da proteína DOK-7 → importante para a manutenção da JNM
Início variável (na infância ou no adulto)
Quadro de cinturas
Atrofia de língua
Ptose palpebral SEM COMPROMETIMENTO DE MOE
Alterações características na ENMG
NÃO APRESENTAM RESPOSTA OU PIORAM AOS ANTICOLINESTERÁSICOS
Resposta da miastenia por DOK7 aos anticolinesterásicos?
Não responde e pode piorar
Comprometimento de face pela DOK7?
Não!
Poupa face e MOE
Compromete pálpebras
Miastenia por comprometimento da DOK7 - pré ou pós-sináptica?
Pós!
Miastenia congênita por defeito na rapsina?
Proteína importante para o desenvolvimento e a manutenção da JNM
Ptose palpebral, fraqueza facial, cervical e bulbar
Alteração de MOE não é comum, porém ptose sim
ALGUMA resposta a anticolinesterásicos
Miastenia congênita por defeito na rapsina - forma precoce?
Mais comum
Hipotonia neonatal, com ou sem artrogripose
Síndromes apneicas
Miastenia congênita por defeito na rapsina - início tardio?
Final da infância ou idade adulta
Fraqueza fatigável dos membros
Miastenia congênita com muita apneia, pensar em…?
ChAT
Se não for ChAT, pensar na Rapsina
Existe melhora da apneia ao longo dos anos na miastenia por defeito da rapsina?
SIM!
Miastenia pela COLQ?
Início precoce
Comprometimento da MOE
Fraqueza apendicular
Escoliose
Hiperextensibilidade
Lentificação do reflexo pupilar
Alterações características na ENMG
Potencial de ação repetitivo em até 50% dos casos
Ação da COLQ?
Codificação da cauda colagênica da acetilcolina que se liga na acetilcolinesterase
(Defeito → o receptor fica mais tempo aberto, mais sódio entra, maior desorganização da função muscular)
Ação dos colinesterásicos na COLQ?
PIORA O QUADRO
Função da GFPT1?
Glicosilação das proteínas da JNM
Clínica da miastenia por alterações da GFPT1?
Apresentação na infância
Fraqueza proximal dos quatro membros
Sem oftalmoparesia
Pode haver ptose
Alterações miopáticas na ENMG
Atrofia e liposubstituição da musculatura proximal
CPK elevada, gregados tubulares na biópsia
Boa resposta aos anticolinesterásicos
Resposta da GFPT1 aos anticolinesterásicos?
Boa!
Misto de miopatia + miastenia?
GFPT1
(Liposubstituição à RM + biópsia com comprometimento muscular + ENMG demonstrando padrão miopático)
Causa de comprometimento de cinturas, além da miastenia por defeito no gene da DOK7?
GFPT1
Miastenia congênita por síndrome de canal lento?
Mutações em subunidades do AChR que levam a alterações cinéticas deste receptor
Autossômico dominante
Início na infância
Fraqueza de extensores dos dedos e flexores do pescoço
Escoliose
Envolvimento menor dos músculos cranianos e do MOE
Pode haver potencial de ação repetitivo na ENMG
Piora dos sintomas com anticolinesterásicos
Melhora com bloqueadores do canal
Tipo de herança da miastenia por síndrome de canal lento?
Dominante
Forma de miastenia congênita que melhora com fluoxetina?
Síndrome de canais lentos!
(A fluoxetina funciona como uma bloqueadora do canal)
Miastenias com início precoce de apneias súbitas?
ChAT e RAPSN
Miastenia com reflexo pupilar lentificado?
COLQ
Miastenia com potencial de ação repetitivo?
COLQ e canal lento
Miastenia com herança autossômica dominante?
Canal lento e SYT2
Miastenias com padrão de cintura, poupando MOE?
DOK7, GFPT1, RAPSN
Miastenias que pioram com anticolinesterásicos?
COLQ, canal lento, DOK7 e MUSK
Miastenias refratárias aos anticolinesterásicos?
DOK7, Musk, AGRN, LRP4
Miastenias de início tardio?
DOK7, RAPSN
Miastenias com alterações miopáticas?
GFPT1, DAPGT1, GMPPB
Miastenias com artrogripose?
CHRNG, RAPSN, ChAT
Miastenias com alterações cognitivas?
DPAGT1, GMPPB e SNAP25
Alterações de movimento ainda no feto são causas de…?
Artrogripose
Miastenia associada ao defeito da subunidade gama (fetal)?
CHRNG
Tratamento das miastenias pré-sinápticas?
Anticolinesterásicos
3,4-diaminopiridina?
Tratamento da miastenia nas formas sinápticas (COLQ)?
Efedrina e salbutamol
Tratamento das miastenias pós-sinápticas?
Anticolinesterásicos, efedrina, salbutamol, 3,4-diaminopiridina
Síndrome do canal lento: fluoxetina e quinidina
SCN4A (síndromes dos canais de sódio): anticolinesterásicos e acetazolamida
Miastenias pós-sinápticas refratárias aos anticolinesterásicos, como tratar?
Salbutamol
Efedrina
