cours12 Flashcards
1
Q
quel est un type de régulation dans les cellules de la santé et de la longévité?
A
régulation non autonome
2
Q
faire un court résumé du rôle du bilan énergétique et de la signalisation de l’insuline sur la modulation cellulaire non autonome de la longévité chez C. elegans
A
Une signalisation coordonnée à travers différents tissus affecte le vieillissement.
3
Q
qu’est-ce que le rôle du réticulum endoplasmique en lien avec les protéines?
A
Le réticulum endoplasmique est le compartiment par lequel transitent obligatoirement les protéines sécrétées. Les protéines y subissent un contrôle de qualité qui les conduira soit vers l’appareil de Golgi pour être sécrétées, soit vers la dégradation en cas de mauvaise conformation.
4
Q
qu’est-ce qui entraine l’apparition d’une réponse UPR (unfolded protein response)
A
- L’accumulation de protéines dans la lumière du réticulum endoplasmique, de nature physiologique (cellules sécrétrices) ou physiopathologique (protéines mal repliées) entraîne l’apparition d’une réponse UPR (unfolded protein response).
*Par trois voies de signalisation intracellulaires parallèles, l’accumulation de protéines mal repliées dans le RE est signalée au noyau afin d’activer la transcription des gènes qui aident la cellule à faire face aux protéines mal repliées.
5
Q
quelles sont les 3 protéines liée à la UPR
A
- La UPR met en place à partir de l’activation de trois protéines transmembranaires du réticulum endoplasmique : PERK (PKR-like ER protein kinase), ATF6 (activating transcription factor 6) et IRE-1 (inositol requiring enzyme 1), et a pour but d’augmenter les capacités de repliement, de maturation, voire de dégradation du réticulum endoplasmique.
6
Q
quel est le but de lA’ctivation des 3 protéines de l’UPR et de la réponse UPR
A
PERK, ATF6 et IRE-1 –> et a pour but d’augmenter les capacités de repliement, de maturation, voire de dégradation du réticulum endoplasmique.
7
Q
qu’est-ce que la UPR et expliquer son role
A
La réponse UPR est une réponse physiologique qui joue un rôle majeur dans toutes les cellules, surtout celles à forte capacité sécrétrice comme les plasmocytes ou les cellules β du pancréas. Des altérations dans sa qualité ou dans son intensité sont à l’origine de nombreuses pathologies humaines comme certains types de diabète ou des maladies neurodégénératives.
8
Q
qu’est-ce qui arrive si UPR est trop activée
A
peut mener au diabète, parkinson et cancer
9
Q
quelle est la voie de IRE1
A
regulated mARN splicing initie la traduction de la protéine régulatrice 1 puis activation des gènes pour augmenter la capacité de pliage-protéique du RE
10
Q
quelle est la voie de PERK
A
phosphorylation inactivates translation initiation factor –> reduction of proteins Entering the ER –> sékective translatin of protéine 2 puis activation des gènes pour augmenter la capacité de pliage-protéique du RE
11
Q
quelle est la voie ATF6
A
Regulated proteolysis in golgi apparatus releases la traduction de la protéine régulatrice 3 puis activation des gènes pour augmenter la capacité de pliage-protéique du RE
12
Q
Résumé du rôle de la protéostase dans la modulation cellulaire non autonome de la longévité chez C. elegans
A
La signalisation de la protéostase est coordonnée par différents tissus.
La protéostase, terme provenant de protéine et homéostasie, est le concept qu’il existe des voies biologiques concurrentes et intégrées dans les cellules qui contrôlent la biogenèse, le repliement, le trafic et la dégradation des protéines présentes à l’intérieur et à l’extérieur de la cellule.
13
Q
L’intersection de la signalisation cellulaire non autonome et du vieillissement chez les mammifères doit être…
A
coordonnée et organisée
14
Q
moduler le vieillissemment et longévité; le vieillissement est causé par quoi?
A
Le vieillissement est causé par des dommages aléatoires et stochastiques aux molécules cellulaires, ce qui entraîne une modification de la fonction cellulaire.
15
Q
moduler le vieillissemment et longévité; que signifie la longévité
A
La longévité, qui signifie ici la durée de la vie,
16
Q
La longévité, qui signifie ici la durée de la vie, indépendamment du vieillissement, est apparue comme un sous-produit de quoi?
A
des gènes sélectionnés pour la réussite de la reproduction.
17
Q
V/F; Les mécanismes biochimiques et physiologiques à la base du vieillissement et de la longévité sont bien compris.
A
F; Les mécanismes biochimiques et physiologiques à la base du vieillissement et de la longévité ne sont pas encore entièrement compris.
18
Q
de nombreux biogérontologues sont d’accord sur quel point
A
le taux de vieillissement et les altérations de la longévité reflètent l’accumulation intracellulaire de protéines endommagées
19
Q
V/F; le vieillissement ne peut pas être modifié
A
V
20
Q
quels sont les 3 principes des systèmes biologiques qui expliquent pk le vieillissement ne peut pas être modifié.
A
(1) Le vieillissement n’a pas évolué;
(2) Les organismes biologiques sont soumis aux mêmes lois de la thermodynamique que les objets inanimés;
(3) La deuxième loi de la thermodynamique fonctionne de manière constante et aléatoire.
21
Q
À un moment donné, dans chaque organisme, l’une de ces réactions tentera de se produire dans quoi et qu’Est-ce que cela va entrainer
A
l’une de ces réactions tentera de se produire dans un système où l’entropie dépasse l’énergie libre. Il y aura une perte de fidélité moléculaire et une accumulation de protéines endommagées.
22
Q
la perte de fidélité moléculaire et une accumulation de protéines endommagées va entrainer quoi?
A
Cela déclenchera une réaction en chaîne qui se terminera par la perte de la fonction cellulaire.
23
Q
est-ce que toutes les cellules du corps humain subissent une perte de fidélité moléculaire?
A
oui, au fil du temps
24
Q
est-ce que les humains sont capables de modifier ce fait fondamental?
A
Les humains ne sont pas capables de modifier ce fait fondamental de l’univers et ne le seront probablement jamais.
25
qu'Est-ce que l'on peut argumenter sur les organismes et la seconde loi
les lois de la thermodynamique s’appliquent normalement à un *système fermé*, un système sans aucune contribution de l'environnement.
Les organismes sont des *systèmes ouverts*, en interaction constante avec l'environnement, et peut-être pouvons-nous intervenir pour compenser l'effet de la seconde loi.
26
l'intervention humaine qui a conduit à l'augmentation sans précédent de l'espérance de vie prouve quoi, selon certains chercheurs?
que les systèmes biologiques peuvent combattre avec succès la seconde loi.
27
cependant, une inspection minutieuse des gains d'espérance de vie au cours des 100 dernières années suggère seulement quoi?
que nous avons fait des progrès contre la maladie et une baisse de la mortlité infantile. *Le vieillissement reste*.
28
V/F: Les mécanismes qui conduisent à la perte de la fidélité moléculaire peuvent être modulés
V
29
la recherche en biogérontologie s'est presque exclusivement concentrée sur quoi?
a tentative de modifier le processus de vieillissement en corrigeant les dommages *qui ont déjà été causés.*
30
pk est-ce que Cette approche de la modulation du vieillissement ne réussira jamais?
l'augmentation de l'entropie est une loi fondamentale de l'univers, et toute la matière s'efforce d'atteindre l'équilibre énergétique.
31
nous pouvons cependant moduler le taux de vieillissement en ...
évaluant les mécanismes qui conduisent à la perte de la fidélité moléculaire.
32
si toutes les maladies liées à l'âge sont guéries un jour, et il ne nous restera plus rien d'autre que quoi comme cause de la mort.
l'augmentation de l'entropie
33
Si nous voulons modifier le taux de vieillissement, la recherche biogérontologique doit se concentrer quoi?
sur les mécanismes du vieillissement, et non sur les mécanismes des maladies liées à l'âge.
34
La biogérontologie devrait évaluer quoi?
"pourquoi", étant données les lois de la thermodynamique, les organismes survivent.
35
Les données actuelles, en particulier celles sur les primates non humains, suggèrent fortement que la réduction de l'apport calorique pourrait être un mécanisme permettant de faire quoi?
moduler le taux de vieillissement et / ou d'augmenter la longévité chez l'homme.
--> prolongation de la durée de vie et un retard ou une prévention des maladies liées à l'âge.
36
RC chez l'homme: qu'est-ce qui est moins connu, l'Effet des régimes hypocaloriques sur les gens en surpoids et obèses ou sur les individus de poids normal?
sur les individus de poids normal.
37
pourquoi est-il difficile de voir les effets de RC chez les humains?
Quelques études sur la RC à court terme chez des individus de poids normal suggèrent un effet positif, mais ces études ont rencontré de nombreuses difficultés qui ont diminué l'impact des résultats: Les taux élevés d'abandon, la petite taille des échantillons et les problèmes rencontrés par les participants qui adhéraient au protocole alimentaire strict requis pour atteindre le niveau approprié de RC
38
est-ce que la RC chez les humains est réaliste?
non
39
Le plus important essai humain évaluant la RC s’est récemment achevé; quel était le plus grand défi?
Le maintien de l'adhésion à une RC de 25% sur une période de deux ans constituait le défi le plus important.
40
pour contrer ce défi, qu'ont fait les chercheurs?
Pour résoudre ces problèmes, les participants ont reçu des conseils intensifs de la part de psychologues et de diététistes professionnels.
41
la population générale peut-elle maintenir un régime exigeant une attention méticuleuse à chaque calorie consommée et éliminant ou limitant sévèrement de nombreux aliments (crème glacée, gâteau, chocolat, etc.)?
La réponse est probablement «non». L'évolution a fourni aux humains une envie écrasante de manger en associant le goût au plaisir.
Il est hautement improbable qu'une réduction de 25% des calories puisse être maintenue pendant toute une vie.
42
qu'Est-ce qui entraine une compression de la morbidité gloable ?
Retarder l'âge d'apparition des maladies chroniques et de l'invalidité (morbidité) plus loin que l'augmentation de la durée de vie entraîne une compression de la morbidité globale.
43
La vie en santé est une période de vieillissement où la quantité de maladies chroniques fait quoi? elle est suivie par quoi?
La vie en santé est une période de vieillissement où la quantité de maladies chroniques augmente de façon modérée («sous-clinique»). Elle est suivie d'une période de maladies cliniques liées à l'âge. Pour atteindre une longévité optimale (vivre longtemps, mais en bonne santé), la vie en santé doit être considérablement étendue.
44
qu'est-ce qui est une menace pour la santé et la longévite optimale?
La dysfonction physiologique dûe au vieillissement
45
pour atteindre une longévité optimale (vivre longtemps, mais en bonne santé), la vie en santé doit être quoi?
considérablement étendue.
46
quE'st-ce que L’altération des fonctions physiologiques avec le vieillissement peut entrainer (3) ?
peut entraîner des limitations fonctionnelles et une incapacité, indépendamment des maladies cliniques (A), augmente le risque de maladies cliniques (B) et prédit la mortalité (C).
47
qu'Est-ce qui est une stratégie d'amélioration de la santé
Le ralentissement des processus du vieillissement
48
que peut être un moyen plus efficace d'allonger la vie en santé que de prévenir/traiter les maladies chroniques de façon individuelle?
Retarder les troubles liés à l'âge dans leur globalité
49
Retarder les troubles liés à l'âge dans leur globalité impliquerait quoi?
Cela impliquerait l'inhibition des mécanismes de base du vieillissement.
50
quels sont des mécanismes de bases du vieillissement? (11)
1. stress oxydatif
2. inflammation
3. dysfonction mitochodnriale
4. attrition des télomères
5. modification épigénétiques
6. instabilité génomique
7. sénescence cellulaire
8. résistance au stress réduite
9. exhaustion des stem cells
10. dysregulated energy sensing
11. impaired protein homeostasis
51
qu'est-ce qui est nécessaire pour augmenter la santé?
L'optimisation de la fonction avec le vieillissement
52
décrire L'optimisation de la fonction avec le vieillissement
A, La fonction physiologique diminue avec le vieillissement, et la partie de la vie durant laquelle la fonction reste au-dessus du seuil de morbidité / de maladie représente la vie en santé.
B, Pour allonger la vie en santé, il est nécessaire de comprimer les dysfonctionnements sévères à un temps plus tard dans la vie, en pratique «rectangulariser» la fonction
physiologique autant que possible tout au long de la vie.
53
pour allonger la vie en santé, il est nécessaire de compirmer quoi?
de comprimer les dysfonctionnements sévères à un temps plus tard dans la vie, en pratique «rectangulariser» la fonction
physiologique autant que possible tout au long de la vie
54
quelles sont deux Stratégies pour préserver la fonction physiologique avec le vieillissement
prévention primaire et secondaire
55
décrire la prévention primaire et la prévention secondaire
Les stratégies pharmacologiques et comportementales ont le potentiel de retarder, de réduire ou de prévenir les dysfonctions liées à l'âge (prévention primaire) et/ou d'améliorer la fonction chez les adultes âgés déjà atteints de dysfonctionnement pour prévenir la maladie et l'invalidité (prévention secondaire).
56
décrire les stratégies comportementales qui augmentent la fonction et mécanismes sous-jacents potentiels (3)
L'activité physique régulière, l'apport énergétique restreint et la composition saine du régime alimentaire améliorent les fonctions physiologiques et la santé, favorisant ainsi une longévité optimale.
57
Les mécanismes moléculaires / biologiques qui sous-tendent les avantages de l'activité phyisque régulière, de l'apport énergétique restreint et de la composition saine du régime alimentaire peuvent impliquer ....
peuvent impliquer l'inhibition ou l'inversion de plusieurs processus fondamentaux du vieillissement
58
il y a des composés pahrmacologiques conçus pour faire quoi?
pour activer les voies de signalisation de l'exercice et l’alimentation saine
59
quelles sont les cibles de médicaments et qu'est-ce que ça fait?
Certains médicaments peuvent avoir un certain potentiel d’améliorer la fonction physiologique avec le vieillissement en ciblant les mêmes voies de signalisation qui modulent l'exercice et la saine alimentation, et/ou en supprimant les processus clés du vieillissement.
60
quels sont des facteurs qui ont un effet sur la focntion physiologique
facteurs socio-démographiques et psychologiques
61
expliquer comment les facteurs socio-démographiques et psychologiques agissent sur la fct physiologique
A, Les influences sociales et psycho-émotionnelles peuvent affecter la fonction physiologique et le risque de maladie en modulant les mécanismes biologiques fondamentaux du vieillissement.
B, Ces facteurs peuvent exercer leurs effets en partie en stimulant le système nerveux
central et en modifiant ainsi la signalisation périphérique qui influence la transcription des
gènes et les fonctions cellulaires.
62
énumérer 8 stratégies for optimizing physiological fucnton with ageing
1. exercice et activité physique
2. apport d'énergie
3. composition du régime alimentaire
4. produits pharmaceutiques recyclés
5. nouveaux produits pharmaceutiques
6. influences psycho-socio-émotionnelles
7. efficacité relative
8. sexe, race, génétique
63
quels sont les problèmes à résoudre avec la stratégie d'exercice/activité physique
identifier les Type, intensité et volume les plus efficaces pour de meilleurs résultats physiologiques
64
quels sont les problèmes à résoudre avec la stratégie d'apport d'énergie
trouver des
Approches efficaces, sûres et réalisables chez les adultes d'âge moyen et plus âgés, y compris le jeûne intermittent
65
quels sont les problèmes à résoudre avec la stratégie de composition du régime alimentaire
identifier l'Effet des habitudes alimentaires saines en général versus l'apport de composants du régime alimentaire spécifiques
66
quels sont les problèmes à résoudre avec la stratégie des produits pharmaceutiques recyclés
Utilisation de médicaments déjà approuvés pour une maladie clinique afin de prévenir ou de traiter les troubles physiologiques du vieillissement
67
quels sont les problèmes à résoudre avec la stratégie de nouveaux produits pharmaceutiques
identifier le Rôle des nouvelles molécules dans le vieillissement
68
quels sont les problèmes à résoudre avec la stratégie des Influences psycho-socio- émotionnelles
Comprendre comment ces facteurs agissent sur la physiologie et le vieillissement
69
quels sont les problèmes à résoudre avec l'efficacité relative de médicaments (entre individus)
Déterminer comment les interventions fonctionnent dans la physiologie du vieillissement
70
quels sont les problèmes à résoudre avec le sexe, race et génétique
identifier l'Influence de ces facteurs sur la physiologie du vieillissement et la réponse aux interventions
71
qu'Est-ce qui arrive aux cellules jeunes après des bris d'adn et d'autres pertrubations
elles vieillissement et passent de "fully fucntionnal cell" à "loss of cell identity and cell senescence"
72
les changement épigénétiques au cours du vieillissement ont un potentiel de quoi?
de reprogrammation
73
expliquer le modèle de souris vieillissant prématurément qui porte une mutation G609G dans le gène Lmna (LAKI).
Cette mutation conduit à l'accumulation d'une forme tronquée de lamine A (appelée progérine), qui est responsable du HGPS humain. Hutchinson-Gilford progeria syndrome
74
qu'est-ce que le resvératrol protège contre...
protège contre la htt mutée dans les cellules de mammifère et protège contre la protéotoxicité chez la souris
75
quel est le rôle de certaines sirtuines
plusieurs fonctions
7 SIRT avec des fcts diff et cibles diff
SRT1: plus imp pour longévité
SRT3; plus important pour mitochondries
76
quelles sont les données contradictoires sur le resvératrol?
- Le resvératrol pourrait ne pas activer directement les sirtuines.
- Le resvératrol est connu pour avoir des cibles supplémentaires.
- Un domaine de recherche très controversé.
- Mais, de nombreux laboratoires ont montré que le resvératrol avait de forts effets biologiques.
77
qu'Est-ce qui consomme du NAD+?
Sirtuines et PARP en tant qu'enzymes concurrentes qui consomment le NAD+
78
que sont les sirtuines et que pk utilisent-elles le NAD+?
Les sirtuines (protéines anti-âge) sont des désacétylases consommatrices de NAD+, utilisant NAD+ pour cliver les groupes acétyl des résidus lysine acétylés des protéines cibles, dans une réaction qui génère NAM et 2'-O-acétyl-ADP-ribose.
79
que sont les PARP et pk utilisent-elles le NAD+?
Les membres de la famille PARP sont également des enzymes consommatrices de NAD +. Ils catalysent une réaction dans laquelle de multiples groupes ADP-ribose sont transférés à une protéine substrat ribosylée mono ADP, formant de longues chaînes et des ramifications de polymères ADP-ribosyl.
80
qu'est-ce qui est un régulateur majeur de la santé mitochondriale
le NAD+
81
qu'est-ce que le NAD+ limite
NAD+ est un métabolite limitant la vitesse pour l'activité enzymatique SIRT1.
82
comment est-ce que l'Activité SIRT1 peut être augmentée ?
L'activité SIRT1 peut être augmentée par différentes interventions physiologiques ou expérimentales qui augmentent les niveaux de NAD+, comme la RC, le traitement par STACs / resvératrol, l'amélioration de la biosynthèse NAD+ par la supplémentation en précurseurs (NA, NR, NMN) ou l'inhibition des activités consommant du NAD+, telles que les PARP ou CD38.
83
Cette stimulation de l'activité de désacétylation de SIRT1 conduit à une amélioration de quoi?
de
l'adaptation mitochondriale et finalement à des effets bénéfiques sur la santé et la durée de vie.
84
chez les souris, que peut déclencher le vieillissement?
* Chez les souris âgées, le vieillissement peut déclencher une perte de NAD+ en activant les PARP (poly (ADP-ribose) polymérases).
85
la réduction de NAD+ diminue l'activité de quelles protéines
La réduction de NAD+ diminue l'activité des protéines anti-âge, les sirtuines, conduisant à un cycle de vieillissement.
86
qu'est-ce qui restaure les qte de NAD+ ?
Le nicotinamide riboside (NR) restaure les quantités de NAD+ et inverse ce cycle, ce qui entraîne un meilleur maintien des cellules souches et des fonctions tissulaires.
87
7 types de dommages causés par le vieillissement
1. perte de cellules, atrophie tissulaire
2. cellules cancéreuses
3. mutations mitochondriales
4. cellules résistantesà la mort
5. raidissement de la matrce extracellailre
6. agrégats extracellulaires
7. agrégats intracellulaires
88
quelle est la biotechonologie de rajeunissement par rapport à la perte de cellules, atrophie tissulaire
RepleniSENS; cellules souches et ingénierie tissulaire
89
quelle est la biotechonologie de rajeunissement par rapport aux cellules cancéreuses
OncoSENS; machinerie d'allongement des télomères
90
quelle est la biotechonologie de rajeunissement par rapport aux mutations mitochondriales
MitoSENS; expression allotopique de 13 protéines
91
quelle est la biotechonologie de rajeunissement par rapport aux cellules résistantes à la mort
ApoptoSENS; ablation ciblée
92
quelle est la biotechonologie de rajeunissement par rapport au raidissement de la matrice extracellulaire
GlycoSENS; molécules AGE -breaking; ingénierie tissulaire
93
quelle est la biotechonologie de rajeunissement par rapport aux agrégats extracellulaires
AmyoloSENS; immunothérapie
94
quelle est la biotechonologie de rajeunissement par rapport aux agrégats intracellulaires
LysoSENS; nouvelles hydrolases lysosomales
95
RepleniSENS; rempalcement des cellules perdues (perte de cellule et atrophie tissulaire) // quel est le paradigme de l'ingénérie tissulaire
Le paradigme de l'ingénierie tissulaire consiste en
1. l'isolement et la prolifération d'une source cellulaire, 2.l'ensemencement des cellules sur un échafaudage,
3. la stimulation de l'échafaudage ensemencé de cellules pour développer un équivalent
tissulaire et l'implantation de la construction in vivo.
96
RepleniSENS: Remplacement des cellules perdues// qu'est-ce qui arrive à nos cellules endommagées?
- Chaque jour, nos cellules sont endommagées à la fois par de minuscules insultes au niveau moléculaire et par des traumatismes évidents.
- Certaines de ces cellules endommagées sont réparées, mais d'autres sont soit détruites, soit forcées à un état dysfonctionnel «sénescent» où elles ne peuvent plus se diviser, ou commettent un «suicide cellulaire» (apoptose) pour le plus grand bien du corps.
- Certaines des cellules perdues sont remplacées par des groupes de cellules souches spécialisées, spécifiques aux tissus, mais le processus de vieillissement dégénératif rend ces groupes de cellules souches moins efficaces au fil du temps.
97
repleniSENS; remplacement cellules perdues//quel est le résultat net de cette perte après plsueiurs décénnies
Le résultat net est qu'après plusieurs décennies, les tissus à longue durée de vie comme le cerveau, le cœur et les muscles squelettiques commencent à perdre progressivement des cellules et leur fonction devient de plus en plus compromise.
98
RepleniSENS; La solution à ce problème implique les biotechnologies de rajeunissement....
la thérapie cellulaire et l'ingénierie tissulaire, la science de croissance d’organes pour la transplantation de façon artificielle et biodégradable à l'extérieur du corps.
99
pk ajd, le potentiel thérapeutique des greffes est sévèrement limité?
par le nombre restreint d'organes et de cellules disponibles pour la transplantation.
100
RepleniSENS; deux techonolgies émergentes permettront quoi?
Deux technologies émergentes permettront à de nouveaux cellules et organes d'être fabriqués sur mesure pour le receveur à partir de ses propres cellules.
Cette technique élimine le besoin des autres à donner leurs cellules et tissus, tout en éliminant le risque de rejet.
101
RepleniSENS; quel est l'avantage de ces technologies?
Cette technique élimine le besoin des autres à donner leurs cellules et tissus, tout en éliminant le risque de rejet.
102
RepleniSENS; dans les deux méthodes que font les scientifiques avec les cellules matures?
Dans les deux méthodes, les scientifiques partent de cellules matures (telles que la peau ou les cellules sanguines) du receveur, et leur rendent leurs pouvoirs perdus de cellules souches embryonnaires: le pouvoir de se transformer en n’importe quelle cellule du corps et de continuer à se reproduire inévitablement.
103
RepleniSENS: Remplacement des cellules perdues; quelle est la première méthode
1ère méthode: produire des facteurs qui "reprogramment" ces cellules de l'état mature à l'état de cellules souches embryonnaires, en générant ce qu'on appelle des "cellules souches pluripotentes induites".
104
RepleniSENS: Remplacement des cellules perdues;quelle est la seconde méthode?
créer de nouvelles cellules embryonnaires en fusionnant l’ovule d'un donneur avec des cellules du receveur, en utilisant une technique expérimentale de transfert nucléaire de cellules somatiques (ou clonage thérapeutique).
105
qu'est-ce que oncoSENS?
Rendre les mutations cancéreuses inoffensives
106
oncoSENS; quelle est la Base moléculaire de l'approche thérapeutique du traitement du cancer
par inhibition de la télomérase
107
oncoSENS; décrire la différence entre les cellules normales et les cellules cancéreuses p/r à leurs télomères
Dans les cellules normales sans activité télomérase, les télomères s'érodent, tandis que dans les cellules cancéreuses, la télomérase active maintient les télomères. L'inhibition de l'activité de la télomérase prive les cellules cancéreuses de leur fonction de descendance illimitée
108
OncoSENS: Rendre les mutations cancéreuses inoffensives// quels sont les deux types de commages qui s'Accumulent dans nos gènes à mesure que nous vieillissons?
les mutations et les épimutations. Les mutations sont des dommages à la séquence d'ADN elle-même, tandis que les épimutations sont des dommages à la structure de cet ADN, qui contrôle comment et quand les gènes sont activés dans la cellule.
109
oncoSNES//Pour des raisons pratiques, les mutations et les épimutations finissent par nous nuire de la même façon, quelle est-elle?
en provoquant une expression génique anormale, que ce soit en augmentant ou en diminuant la quantité de protéines codées par un gène, en modifiant les conditions d’activation, ou en modifiant la structure et la fonction de la protéine qui en résulte.
110
OncoSENS/ la stratégie est basée sur la vulnérabilité inéluctable que toutes les cellules cancéreuses partagent en commun: qeule est-elle
leur besoin absolu de renouveler leurs télomères.
Parce que les cellules cancéreuses se reproduisent à un rythme rapide, elles atteignent rapidement les extrémités de leurs télomères et doivent trouver un moyen de les rallonger pour continuer.
111
que sont les télomères
Les télomères sont de longs segments d'ADN aux extrémités de nos chromosomes qui ne contiennent pas d'instructions génétiques pour fabriquer des protéines, mais qui sont là pour fournir un "chapeau" protecteur au reste du chromosome.
112
oncoSENS// quelle sont Les cellules cancéreuses “à succès” ?
celles qui ont des mutations qui exploitent l'un des deux systèmes cellulaires suivants pour renouveler les télomères:
- système primaire : télomérase
- système «alternatif» : Alternative Lengthening of Telomeres (ALT) - un mécanisme de recombinaison.
113
oncosens// quel est le premier système cellulaire de reouvelement des télomères
système primaire : télomérase
114
oncosens// quel est le système alternatif?
Alternative Lengthening of Telomeres (ALT) - un mécanisme de recombinaison.
115
oncosens/ qu'est-ce qui arrivera à un cancer naissant qui ne peut pas trouver un moyen d'utiliser la machinerie allongeant la télomérase?
ses télomères se déchargeront, leurs chromosomes s'effilocheront et la cellule sera détruite avant de pouvoir nous tuer.
116
oncosens// Ainsi, malgré leur diversité, toutes les cellules cancéreuses partagent un point commun:
elles dépendent totalement de leur capacité à pirater la télomérase (ou, moins fréquemment l’ALT).
117
oncosens//Les recherches se concentrent donc principalement sur quoi?
sur la recherche de médicaments qui inhibent l'activité de la télomérase dans les cellules cancéreuses.
118
qu'est-ce que fait Mitosens
Prévenir les dommages causés par les mutations mitochondriales
119
qu'est-ce que sont les mitochondries
Les mitochondries sont les machines vivantes des cellules qui agissent comme leurs «centrales électriques», convertissant les nutriments riches en énergie de notre alimentation en ATP.
120
qu'est-ce qui diffère les mito des autres partie de la cellule
Contrairement à toute autre partie de la cellule, les mitochondries ont leur propre ADN (ADNmt), séparé de l'ADN du noyau de la cellule.
121
en plue de l'ATP que génèrent les mito?
Les mitochondries génèrent des déchets toxiques dans le processus de «combustion» de l'énergie alimentaire sous forme de radicaux libres, qui peuvent endommager les structures cellulaires.
122
V/F; l'adn mito est vulnérable, mais moins que l'ADN normal aux radicaux libres
F, L'ADN mitochondrial est particulièrement vulnérable à ces radicaux libres, car il est situé tout près du centre de production.
123
quels sont les effets des ROS sur l'ADNmito
Les radicaux libres peuvent entraîner des délétions majeures de l'ADN mitochondrial, éliminant ainsi la capacité des mitochondries à fabriquer les protéines, composants critiques de leur système de génération d'énergie.
124
qu'est-ce que font les mito mutantes en manque de composants nécessaires à la production d'énergie cellulare?
En manque de composants nécessaires à la production de l'énergie cellulaire, ces mitochondries mutantes entrent dans un état métabolique anormal pour continuer - un état qui produit peu d'énergie, tout en générant de grandes quantités de déchets que la cellule n'est pas en mesure de métaboliser.
125
qu'est-ce que la cellule ayan des mito défectueuse fait ?
Malheureusement, la cellule tend à s'accrocher à ces mitochondries mutantes défectueuses, tout en envoyant des cellules normales au centre de recyclage, donc si une seule mitochondrie subit une délétion, sa progéniture prend rapidement le contrôle de la cellule entière.
Bien que cela n'arrive qu'à quelques cellules de notre corps, ces cellules finissent par causer des dommages disproportionnés au corps entier, parce qu'elles déversent dans la circulation les déchets générés par leurs mitochondries mutantes, empoisonnant leur environnement en provoquant une augmentation du stress oxydatif partout dans le corps.
126
pk est-ce que ces cellules finissent par causer des dommaes disproportionnés aux corps entier?
ces cellules finissent par causer des dommages disproportionnés au corps entier, parce qu'elles déversent dans la circulation les déchets générés par leurs mitochondries mutantes, empoisonnant leur environnement en provoquant une augmentation du stress oxydatif partout dans le corps.
127
MitoSENS: Prévenir les dommages causés par les mutations mitochondriales// puisque nous ne pouvons pas empêcher les délétions mitochondriales de se produire, ou les réparer après qu'elles se soient produites mais avant qu'elles puissent faire du mal; quelle est la stratégie?
la stratégie consiste à accepter que des mutations mitochondriales se produisent occasionnellement, mais à concevoir un système pour prévenir les dommages qu'elles causent à la cellule.
128
mitoSENS; que pourrait être le sysème poour prévenir les dommages que les mutations causent à la cellule?
Cela peut être possible en mettant des «copies de sauvegarde» des gènes mitochondriaux dans le noyau, où ils ne peuvent pas être endommagés par les radicaux libres générés dans les mitochondries.
129
donc même si les gènes d'origine de la mitochondrie sont supprimés...
les copies de sauvegarde seront en mesure de fournir les protéines nécessaires pour maintenir la production d'énergie normale.
130
comment est-ce qu'on appelle cette apporche?
cette approche est appelée expression allotopique des protéines.
131
Aujourd'hui, l'ADN mitochondrial contient des instructions pour la production de combien de protéinenécessaires aux mito?
seulement 13 protines
132
cependant, la mito a besoin de plus de 13 protéines, où se trouvent les codes pour ces autrs protéines?
loin derrière dans l'histoire de l'évolution, il y avait environ un millier de tels gènes dans l'ADN mitochondrial. Ces gènes existent toujours, et ils sont tous encore nécessaires pour que les mitochondries fonctionnent normalement, mais les forces de l'évolution les ont chassés des mitochondries et les ont réimplantés dans le noyau.
133
quel est un des défis de l'exécution du système de protectin?
es 13 protéines restantes seraient en réalité assez difficiles à etre importées dans les mitochondries, car une fois formées dans le corps principal de la cellule, elles se replient rapidement sur elles-mêmes, ce qui rend difficile voire impossible leur passage à travers les pores de la membrane mitochondriale.
134
quele est la raison pourquoi la pression de l'évolution n'a pas déjà forcé ces gènes à se délocaliser.
à cause qu,elle se replient rapidement sur elles-mêmes, ce qui rend difficile voire impossible leur passage à travers les pores de la membrane mitochondriale.
135
quel est un des systèmes pour déplier les protéines?
Mitochondrial unfolded protein response/ Réponse protéique dépliée mitochondriale UPR mt
136
décrire la UPRmt:
les protéines dépliées ou mal repliées sont dégradées par la protéase CLPP dans les mitochondries et les produits clivés sont exportés vers le cytosol via l'exportateur de peptide HAF-1.
137
que font ensuite les peptides HAF-1
Ces peptides servent de signal pour l'activation du facteur de transcription (ATFS1). Par la suite, ATFS1 active UBL-5 pour former un complexe avec le facteur de transcription DVE-1 pour activer transcriptionnellement les gènes UPRmt.
138
tout cela se traduit pas la synthèse de quoi?
synthèse de chaperons et de protéases mitochondriales, d'enzymes de détoxification des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de composants d'importation de protéines mitochondriales, qui visent à préserver la fonction des mitochondries saines et à récupérer l'activité des mitochondries dysfonctionnelles.
139
que vise ApoptoSENS
Suppression des cellules dysfonctionnelles
140
quelles sont les fonctions pléiotropes du SASP (senescence-associated secretory phenotype) aka les effets exercés par les cellules sénescentes qui sont médiées par le SASP
effets bénéfiques des cellules sénescentes;
1. plasticity/stemness
2. wounds healing/fibrosis resolution
3. immunce cell recruitment
4. senescence reinforcement
5. cella fate/differentiation
conséquences néfastes du SASP;
1. paracrine senescence
2. immune evasion
3. tissue dysfonction/inflammation
4. tumor promotion
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quels sont 5 fonction bénéfiques des cellules sénescentes
1. plasticity/stemness
2. wounds healing/fibrosis resolution
3. immunce cell recruitment
4. senescence reinforcement
5. cell fate/differentiation
142
que sont 4 conséquences néfastes du SASP?
1. paracrine senescence
2. immune evasion
3. tissue dysfonction/inflammation
4. tumor promotion
143
quels sont 2 approches pour cibler les cellules sénescentes dans les pathologies liées à l'âge
(A) l'induction de la mort cellulaire via les sénolytiques
(B) et la modulation de la SASP en interférant avec ses voies régulatrices.
144
que peut causer la programmation intégrée de nos cellules
qui les oriente parfois loin de leur destin normal.
145
Une partie de cette programmation prête une attention particulière à quoi?
aux conditions venant de la cellule qui pourraient mettre en danger le reste du corps; ces systèmes existent parce que le corps n'a plus besoin de la fonction normale de la cellule.
146
Pousser ces cellules à subir de telles transformations est favorisé par quoi et pk?
favorisé par l'évolution, car cela répond à des besoins à court terme, et avoir quelques-unes de ces cellules anormales dans le corps est presque inoffensif. Mais le nombre de ces cellules augmente graduellement avec le temps, jusqu'à ce que, vers 50 ans, elles atteignent des niveaux qui nuisent alors à la fonction normale des tissus.
147
qu'est-ce qui arrivent au nombre de cellules avec le temps et qu'est-ce que cela cause?
le nombre de ces cellules augmente graduellement avec le temps, jusqu'à ce que, vers 50 ans, elles atteignent des niveaux qui nuisent alors à la fonction normale des tissus.
148
ApoptoSENS: Suppression des cellules dysfonctionnelles: Cellules sénescentes classiques//cellules sénescentes ont commencé leur existence comme quels types de celluels (2)
Les cellules sénescentes ont commencé leur existence comme des cellules cutanées, ou comme des cellules avec un rôle secondaire dans d'autres organes, qui ont été forcées à un état anormal où elles ont perdu leur capacité à se diviser et à se reproduire comme une réponse protectrice à un danger.
149
par exemple, le programme de sénescence est activé quels cellules
le programme de sénescence est activé dans les cellules qui subissent des changements dans leur expression d'ADN qui risquent de les rendre cancéreuses. Il est également activé dans certaines cellules impliquées dans la réponse lors d’une plaie, pour les empêcher d'outrepasser leurs limites et de générer une prolifération de tissu conjonctif fibreux.
150
mais en plus d'arrêter la croissance, que sécrètent les cellules sénescentes? et quels sont les 2 résultats?
les cellules sénescentes sécrètent des quantités anormalement grandes de protéines qui enflamment le système immunitaire (1) et dégradent l'architecture normale des tissus de soutien (2)
151
V/F; un petit nombre de cellules sénescentes est correct pour le corps
V; le nombre relativement faible de telles cellules dans un tissu jeune est inoffensif, mais après des décennies d'accumulation, le nombre devient suffisamment important pour que leur état métabolique anormal commence à constituer une menace pour les tissus sains environnants.
152
quel est un problème avec la diversité de cellules sénescentes?
Chacun de ces différents types de cellules anormales se trouve dans différents tissus, et les problèmes qu'ils causent sont distincts les uns des autres. Pourtant, la même stratégie de base peut être utilisée pour éliminer les effets néfastes de tous, qui est de détruire les cellules elles-mêmes.
153
quelles sont les deux approches principales pour éliminer les effets néfastes de tous (donc qui est de détruire les cellules elles-mêmes.)
1. Développer un médicament toxique pour les cellules indésirables, ou qui les fait se suicider, mais sans nuire aux cellules saines et normales;
2. stimuler le système immunitaire pour rechercher sélectivement et tuer les cellules cibles.
154
que fait GlycoSENS?
Rupture des réticulations extracellulaire
155
Beaucoup des principales caractéristiques structurelles du corps sont construites à partir de quoi?
à partir de protéines qui apparaissent tôt dans notre vie, et qui durent plus ou moins toute une vie: elles ne sont jamais recyclées ou remplacées ou extremement lentement, sur plusieurs décennies.
156
Le fonctionnement sain de ces tissus repose donc sur
sur ces protéines constitutives qui maintiennent leur structure propre.
157
ces protéiens sont retrouvés où par exemple?
de telles protéines sont responsables de l'élasticité de la paroi artérielle, de la transparence de la lentille de l'œil ou de la résistance des ligaments, par exemple.
158
GlycoSENS: qu'Est-ce qui causent les liaisons chimiques appelées réticulations ?
Mais occasionnellement, la glycémie (et d'autres molécules des fluides dans lesquels baignent ces tissus) pourrait réagir avec ces protéines, créant des liaisons chimiques appelées réticulations.
159
GlycoSENS: comme agissent les réticulations
Les réticulations agissent comme des «menottes» moléculaires, en prenant deux protéines voisines qui étaient auparavant capables de se déplacer indépendamment l'une de l’autre et en les liant ensemble, altèrent ainsi leur fonction.
160
GlycoSENS: qu'est-ce qui arrive aux brins de collagènes dans les paroi artérielle si il y a réticulation
Dans le cas de la paroi artérielle par exemple, la réticulation des brins de collagène les empêche de se séparer les uns des autres pour s'adapter à la poussée de l'action de pompage du coeur.
161
GlycoSENS: qu'Est-ce qui arrive au vaisseaux sanguins suite à la réticulation des brins de collagène?
Comme les nombreux brins de collagène sont de plus en plus réticulés au fil du temps, les vaisseaux sanguins deviennent de plus en plus rigides, ce qui entraîne une augmentation progressive de la tension artérielle systolique avec l'âge.
162
GlycoSENS: Avec la perte de l'effet d'amortissement fourni par le collagène libre dans les vaisseaux sanguins, la force de la poussée du sang dans les artères par le pompage du coeur quand et cause quoi?
Avec la perte de l'effet d'amortissement fourni par le collagène libre dans les vaisseaux sanguins, la force de la poussée du sang dans les artères par le pompage du coeur le transporte directement aux organes comme les reins et le cerveau, endommageant les structures de filtrage du sang et celles qui relient les régions fonctionnelles du cerveau, augmentant ainsi le risque d'accident vasculaire cérébral.
163
GlycoSENS: quel est l'avantage que les réticulations qui se produisent comme des accidents chimiques dans nos tissus structuraux aient des structures chimiques très inhabituelles.
Ceci devrait permettre d'identifier ou de concevoir des médicaments capables de réagir avec ces réticulations particulières et de les sectionner, sans pour autant rompre les structures essentielles.
164
que fait AmyloSENS
Enlever les déchets entre les cellules
165
que sont les déchets extracellulaires?
Les déchets extracellulaires sont des accumulations de protéines collantes et malformées qui ne remplissent plus leur fonction, mais altèrent la fonction des cellules ou des tissus par leur présence
166
V/F: Ces déchets indésirables extracellulaires sont semblables à la réticulation extracellulaire
F; Ces déchets indésirables extracellulaires sont différents de la réticulation extracellulaire, qui est une forme de dommage qui se produit entre les protéines structurelles et entrave leur capacité à se déplacer. La plupart des déchets extracellulaires sont appelés "amyloïdes".
167
comment sont appelés la plupart des déchets extracell?
La plupart des déchets extracellulaires sont appelés "amyloïdes".
168
Amylosens: qu'est-ce que la bêta-amyloide
n tissu étouffant qui forme des plaques dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (et aussi plus lentement chez les personnes saines) et altère la fonction cognitive.
169
quels sont d'autres variétés d'agrégats similaires qui se forment dans d'autres tissus au cours du vieillissement et contribuent aux maladies liées à l'âge
les îlots amyloïdes dans le diabète de type II et l'amylose cardiaque sénile, qui contribuent grandement à l'insuffisance cardiaque.
170
les ilots d'amyloides sont impliuqés dans quelle maladie?
dans le diabète de type II
171
l'amylose cardiaque sénile, qui contribue à quoi
grandement à l'insuffisance cardiaque. elle serait la principale cause de décès chez les personnes qui survivent au-delà de l'âge de 110 ans.
172
AmyloSENS/Enlever les déchets entre les cellules: de quelle facon est-ce que les agrégats cellulaire peuvent être éliminés du cerveau et d'autres parties du corps
par des anticorps spécialisés qui se concentrent spécifiquement sur eux et les retirent du tissu.
173
AmyloSENS/Enlever les déchets entre les cellules: quelles sont les eux façons principales d'introduire ces anticorps dans une personne
les vaccins "actifs" ou "passifs".
- Les vaccins «actifs» introduisent un petit fragment de l'amyloïde pour stimuler les cellules du système immunitaire à cibler l'amyloïde et à l'éliminer.
- Les vaccins «passifs» consistent à fabriquer les anticorps à l'extérieur du corps et à les introduire directement par injection.
174
amyloSENS/Enlever les déchets entre les cellules: que sont les vaccins actifs:
Les vaccins «actifs» introduisent un petit fragment de l'amyloïde pour stimuler les cellules du système immunitaire à cibler l'amyloïde et à l'éliminer.
175
amylosens: QUE SONT LES VACCINS PASSIFS
- Les vaccins «passifs» consistent à fabriquer les anticorps à l'extérieur du corps et à les introduire directement par injection.
176
que fait LysoSENS?
Élimination des accumulations de déchets hors des cellules
177
LysoSENS: qu'est-ce qui va arriver évntuellement aux protéines et autres constituants de nos cellules?
Les protéines et autres constituants de nos cellules seront tous éventuellement endommagés à la suite d'accidents biochimiques qui se produisent au cours du métabolisme normal, ou parce qu’ils survivent simplement après avoir servi.
178
les cellules ont une varité de systèmes pour décomposer et recycler ces matériaux indésirables, à quoi servit-il et quel est un de ces systèmes
Les cellules ont une variété de systèmes pour décomposer et recycler ces matériaux indésirables, ce qui leur permet de nettoyer les déchets et de réutiliser les matières premières.
Un de ces systèmes est le lysosome,
179
qu'est-ce que fait le lysosome?
une sorte d'«incinérateur» cellulaire qui contient les enzymes les plus puissantes de la cellule pour briser les molécules mutilées en petits morceaux maniables.
180
qu'est-ce qui arrive si les constituants sont très fusionnés
même le lysosome n'est pas capable de les déchiqueter.
181
qu'est-ce qui arrive aux constituants qui ne peut pas être décomposé dans le lysosome
il n'a nulle part où aller: il reste là jusqu'à ce que le lysosome se rompe de façon désastreuse ou jusqu’à ce que la cellule elle-même soit détruite.
182
Au fil du temps, le matériau que le lysosome a été incapable de décomposer s'accumule à l'intérieur de celui-ci, et comment est-ce que cela affecte le lysosome?
finalement l'accumulation croissante d'un tel matériau commence à interférer avec la fonction du lysosome.
183
l'interfération avec la focntion du lysosome est un problème pour quelles cellules
problème particulièrement important pour les cellules qui doivent durer toute une vie, telles que les cellules qui forment le cœur, l'arrière de l'œil ou les cellules nerveuses.
184
V/F; lorsque le système ultime d'élimination des déchets de la cellule commence à mal fonctionner, il perturbe la fonction de la cellule dans son ensemble.
V
185
qu'est-ce qui arrive avec le temps p/r aux celluels avec rpoblèmes de lysosomes
de plus en plus de cellules deviennent dysfonctionnelles au fil du temps, la fonction des tissus est altérée et la maladie liée à l'âge s'installe.
186
quelles maladies sont affectées par l'incapacité de certaines cellules à décomposer leurs déchets cellulaires spécifiques?
L'incapacité de certaines cellules à décomposer leurs déchets cellulaires spécifiques est également un facteur clé de plusieurs types de maladies neurodégénératives (comme Alzheimer et Parkinson), ainsi que de la dégénérescence maculaire, qui est la principale cause de cécité chez les personnes de plus de 65.
187
LysoSENS: Élimination des accumulations de déchets dans les cellules
: la solution la plus directe consiste à faire quoi
Puisque la racine du problème est que le lysosome est incapable de décomposer tous ces déchets rebelles, la solution la plus directe consiste à leur fournir de nouvelles enzymes capables de dégrader ces déchets.
188
où peut-on trouver de telles enzymes
l existe de telles enzymes - en particulier, dans les bactéries du sol et les champignons qui aident à décomposer les cadavres.
Si de telles enzymes n'existaient pas, la planète se retrouverait ensevelie dans les déchets lysosomaux non dégradés laissés par les cellules de 600 millions d'années de vie animale sur cette planète.
189
si on trouve les enzymes que ces organismes utilisent pour digérer les déchets lysosomaux, que devons-nous faire après
les modifier un peu pour les aider à travailler dans l'environnement du lysosome humain, puis de les livrer là où ils doivent aller dans nos cellules.
190
LysoSENS: Élimination des accumulations de déchets dans les cellules// quel est déjà un bon concept?
l'utilisation de la «thérapie de remplacement enzymatique» dans les troubles du stockage lysosomal.
191
quelle est la maladie de Gaucher
Les troubles du stockage lysosomal (tels que la maladie de Gaucher) sont des troubles congénitaux rares, dans lesquels les patients n'ont pas la capacité de traiter certains déchets que le reste d'entre nous métabolisent facilement.
192
Beaucoup de ces maladies résultent du fait que les patients ne possèdent pas quoi?
les patients ne possèdent pas le gène d'une enzyme particulière de nos lysosomes, ou ont des versions mutées, entraînant des enzymes qui ne fonctionnent pas bien.
193
comment sont traitées ces maladies ajd?
n injectant aux patients l'enzyme manquante ou défectueuse, modifiée pour traverser la membrane cellulaire. Et d'autres travaux sont en cours pour rendre ces traitements encore plus efficaces en utilisant la thérapie génique et permettre aux cellules affectées de produire elles-mêmes l'enzyme.
