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NEUROVIEILLISSEMENT > cours 4 > Flashcards

cours 4 Flashcards

1
Q

le vieillissement cellulaire est le résultat de quoi?

A

de l’accumulation intracellulaire des protéines endommagées

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Q

quel est le premier principe de la thermodynamique

A

principe de conservation de l’énergie, affirme que
l’énergie est toujours conservée.
On ne crée pas l’énergie, on la transforme

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3
Q

Quel est le second principe de la thermodynamique

A

Le deuxième principe de la thermodynamique affirme
la dégradation de l’énergie :
L’énergie d’un système passe nécessairement et
spontanément de formes potentielles à de formes
cinétiques (frottement, chaleur, etc.)

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4
Q

quel principe introduit la notion d’irréversibilité d’une transformation et la notion d’entropie

A

le deuxième principe de thermo

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5
Q

qu’est-ce que l’entropie

A

augmentation du désordre, dégradation de l’énergie

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6
Q

V/F: la vie nécessite une source constante d’énergie

A

V: Le processus biologiques utilisent des molécules qui
requièrent de l’énergie pour être générées. Ces
réactions moléculaires libèrent de l’énergie.

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7
Q

V/F: la quantité d’énergie disponible augmente après chaque réaction (où l’âge) et le système se dirige vers l’entropie

A

F: la qte d’énergie diminue

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8
Q

décrire la chaine de transformation de l’énergie pendant la contraction musculaire

A

1- glucose est utilisé pour la production de l’ATP dans les cellules musculaires
2-first law of thermodynamic : transfert d’énergie potentiel au muscle relaxé en préparation pour la contraction
3-second law of thermo: perte d’énergie, le muscle contracté utilise de l’énergie mécanique (ATP –> ADP + P [release d’usable energy] + chaleur [énergie non usable]

4.1 : nouvelle énergie (aka glucose) dans le système –> ordre –> AUGMENTATION dans l’énergie libre et DIMINUTION en entropie
–> le muscle relaxé a de l’ATP (potentiel nergy) de nouveau pour remplacé le vide créer suite à la contraction

4.2: si il n’y a pas de nouvelle énergie (ak glucose) dans le système–> disorder –> DIMINUTION en énergie libre + AUGMENTATION en entropie –> le muscle reste contracté (avec ADP+P) et est en perte d’ozygen, l’Acide latique s’accumule et on a des crampes

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9
Q

Qu’est-ce que la fidélité moléculaire?

A

La reproduction exacte et l’entretien constant de la
structure d’une molécule pour assurer sa fonction.

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10
Q

V/F: il y a une augmentation de fidélité moléculaire pendant le vieillissement

A

F!

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11
Q

Donner un exemple de fidélité moléculaire

A

la synthèse et l’assemblage de chaque
acide amine pour donner naissance à une protéine
fonctionnelle.

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12
Q

V/F: la fidélité moléculaire requière une source constante d’énergie

A

V

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13
Q

décrire la fidélité moléculaire et l’ordre cellulaire pendant le dvlp

A

selon les lois de la thermo, total d’énergie : H, entropie:s, énergie libre: G

H= G+S

on a bcp d’énergie libre et très peu d’entropie
G>S

le remplacement des énergies utilisables est bcp plu grand que l’énergie perdue par entropie

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14
Q

décrire la fidélité moléculaire et l’ordre cellulaire pendant la maturité

A

selon les lois de la thermo, total d’énergie : H, entropie:s, énergie libre: G

H= G+S

on commence à voir un ratio S et G, de 1:1, donc on voit que le ratio S/G change au cours du vieillissement car le système est moins efficace, on perd notre fidélité moléculaire et augmentation de protéines endommagées –> désordre

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15
Q

décrire la fidélité moléculaire et l’ordre cellulaire pendant la sénescence

A

selon les lois de la thermo, total d’énergie : H, entropie:s, énergie libre: G

H= G+S

S >G
fidélité moléculaire très faible et augmentation du désordre cellulaire puisque l’entropie augmente plus rapidement que l’introduction de nouvelle énergie utilisable

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16
Q

pk quand on cuit un oeuf, l’ensemble des protéines se solidifie en masse insoluble et ne revient pas l’état initial quand on le refroidit

A

c’est dû au repliement défectueux et irréversible des protéine (essentiellement l’albumine), nommé dénaturation

A: native albumine
B: dénaturation
C: croslinking (réticulation)

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17
Q

Les protéines sont pliées dans quelles conformations

A

compactes et stables où les acides aminés polaires de la chaine sont plus vers l’extérieur de la protéine où ils peuvent intéragir avec l’eau (ponts hydrogens avec l’eau) et les acides aminés non polaires sont cachés dans l’intérieur de la conformation de la protéine où ils forment un paquet hydrophobe compacte où ils sont loin de l’eau.

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18
Q

V/F: la traduction d’une séquence d’ARNm en une séquence d’acides aminés est la fin du processus de formation d’une protéine

A

F: pour fonctionner, le polypeptide complet doit se replier correctement dans sa conformation tridimensionnelle, lier les cofacteurs nécessaires et éventuellement s’assembler avec des chaînes de protéines partenaires

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19
Q

de nombreuses protéines nécessitent également quoi pour devenir fonctionnelles

A

elles nécessitent des modifications non-covalentes et covalentes de certains de leurs acides aminés

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20
Q

quelles sont les modifications covalentes les plus fréquentes

A

-glycosylation
-phosphorylation
-acétylation
-200 autres

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21
Q

quelles sont les étapes de la création d’une protéine fctionnelle?

A

1- chaine de polypeptide
2- repliement et liaisons de cofacteurs (interactions non-covalentes)
3-modifications covalentes par glycosylation, phosphorylation, acétylation….
4-liaison à d’autres sous-unités de protéines
5-protéine fonctionnelle mature

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22
Q

QU.EXAM: quels sont les 4 systèmes qui assurent la fidélité des protéines

A
  • protéines chaperons
    -protéasome
    -réponse aux protéines mal repliées
    -autophagie
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23
Q

quelle est la focntion d’une protéine chaperon

A

sa focntion est d’assister d’autres protéines dans leur maturation (repliement)

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24
Q

comment les protéines chaperons évitent la formation d’agrégats

A

via les domaines hydrophobes sur leur surface lors du repliement des protéines

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25
Q

la plupart des protéines chaperons sont quoi?

A

elles sont des protéines de choc thermique HSP qui son exprimées en réponse à des variations de température, ou d’autres types de stress cellulaire, tel que le stress oxydant

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26
Q

Quand est-ce que les chaperons Hsp70 agissent

A

ils agissent tôt dans le processus. elles reconnaissent un petit groupe d’acides aminés hydrohpobes à la surface de la protéine

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27
Q

quelles protéines plus petites aident les Hsp70 et que se passe-t-il par leurs intéractions

A

les Hsp40

Aidées par des protéines plus petites, les Hsp40, les Hsp 70 liées à
l’ATP se lient à leur protéine cible et hydrolyse l’ATP en ADP. Ceci provoque des changements conformationnels

Après la dissociation des Hsp40, il y a libération d’ADP et dissociation
des Hsp70.

Ces cycles répétés de liaison et relargage des Hsp aident la protéine
cible à se replier.

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28
Q

est-ce que le processus des chaperons Hsp70 nécessite de l’énergie

A

Oui

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29
Q

décrire la structure des chaperons Hsp60

A

-haut poids moléculaire (1million de Daltons)
-le complexe GroEL est constitué de 14 sous-unités réunies en un double anneau qui possède une zone hydrophobe au niveau de son ouverture.

-GroES est un
heptamère ne formant qu’un seul anneau (fait un chapeau sur les doubles anneaux) , qui se lie à GroEL en présence d’ATP.

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30
Q

comment focntionne le chaperon Hsp60

A
  • Une protéine initialement mal repliée va être capturée par les
    chaperons Hsp60 par des interactions hydrophobes.
  • La liaison initiale aide à déplier la protéine mal repliée.
  • La liaison ultérieure de l’ATP au bouchon GroES laisse la protéine
    dans un espace clos où elle a une nouvelle opportunité de se replier.
  • Après environ 10 secondes, l’hydrolyse de l’ATP se produit ce qui
    affaiblit la liaison du bouchon puis l’éjecte. La protéine est alors
    libérée.
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31
Q

est-ce que le processus des chaperon Hsp60 nécessite de l’énergie?

A

oui

32
Q

le hsp60 est un type de chaperon moléculaire connu sous quel nom

A

chaperonine

33
Q

V/F: une protéine nouvellement synthétisée plie parfois correctement avec ses protéines partenaires

A

V, dans ce cas, les mécanismes de contrôle de la qualité n’agissent pas.

34
Q

V/F: les protéines incomplètement pliées sont aidées à se replier correctement par des chaperons moléculaires, d’abord par la famille des hsp60, et puis parfois par les protéines Hsp70

A

F, d’abord par les hsp70 et puis parfois par les Hsp60

35
Q

Que se passe-t-il lors de la reconnaissance d’une région hydrohpobe anormalement exposée chez une protéine

A

la protéine est marquée pour destruction par le protéasome

36
Q

qu’est-ce que le protéasome?

A

un complexe enzymatique multiprotéique que l’on retrouve
dans le cytosol associé au réticulum endoplasmique

*forme de cylindre avec un bouchon à chaque extrémité
1-cap with unfoldase ring, ubiquitin receptor
2-central cylinder [protéase] : où les sites actifs se trouvent
3-cap with unfoldase ring, ubiquitin receptor

37
Q

quelle est la focntion principale du protéasome

A

est de dégrader les protéines mal repliées, dénaturées ou
obsolètes de manière ciblée. Cette dégradation se fait par protéolyse, une réaction chimique qui coupe les liaisons peptidiques et qui est effectuée par des enzymes appelées protéases

38
Q

expliquer la digestion protéique par le protéasome

A

● Le bouchon du protéasome reconnaît les protéines marquées par une chaîne polyubiquitine et les transfère a l’intérieur du protéasome, où elles seront digérées.
● Le transfert dans le noyau du protéasome se fait via le passage à travers un anneau de six sous-unités. Ceci va permettre le dépliement et dégradation de la protéine cible.
● L’ubiquitine est aussi clivée de la protéine cible et recyclée.

39
Q

expliquer la réponse aux protéines mal repliées (UPR) et dire quelles sont les 3 protéines transmembranaires activées

A

La UPR met en place à partir de l’activation de trois protéines transmembranaires du
réticulum endoplasmique : PERK (PKR-like ER protein kinase), ATF6 (activating
transcription factor 6) et IRE-1 (inositol requiring enzyme 1), et a pour but d’augmenter les
capacités de repliement, de maturation, voire de dégradation du réticulum
endoplasmique.

40
Q

La réponse UPR est une réponse physiologique qui joue un rôle majeur dans quoi?

A

joue un rôle majeur dans toutes les
cellules, surtout celles à forte capacité sécrétrice comme les plasmocytes ou les cellules β
du pancréas. Des altérations dans sa qualité ou dans son intensité sont à l’origine de nombreuses pathologies humaines comme certains types de diabète ou des maladies
neurodégénératives.

41
Q

que se passe-t-il dans le réticulum endoplasmique?

A

Le réticulum endoplasmique est le compartiment par lequel transitent obligatoirement
les protéines sécrétées. Les protéines y subissent un contrôle de qualité qui les conduira
soit vers l’appareil de Golgi pour être sécrétées, soit vers la dégradation en cas de
mauvaise conformation.

42
Q

qu’est-ce qui cause l’apparition d”une réponse UPR?

A

L’accumulation de protéines dans la lumière du réticulum endoplasmique, de nature physiologique (cellules sécrétrices) ou physiopathologique (protéines mal repliées)
entraîne l’apparition d’une réponse UPR

43
Q

qu’est-ce que le lysosome

A

l’usine de retraitement des déchets cellulaires

44
Q

qu’est-ce que l’autophagie?

A

cela désigne e la dégradation d’une
partie du cytoplasme de la cellule par ses
propres lysosomes.

cela regroupe plusieurs voies de dégradation
lysosomale des constituants cellulaires, essentielles à l’homéostasie cellulaire

L’autophagie est un mécanisme permettant à la cellule de digérer
une partie de son contenu, que ce soit du cytoplasme, des protéines
ou des organites cellulaires.

45
Q

V/F: l’autophagie est la seule voie qui puisse dégrader massivement des macromolécules et des organites

A

V

46
Q

V/F: l’autophagie est une voie de dégradation alternative à celle du protéasome.

A

V

47
Q

expliquer le modèle de digestion de l’autophagie

A
  • L’activation d’une voie de signalisation déclenche un événement
    de nucléation dans le cytoplasme.
  • Un croissant de membrane autophagosomale va s’accroître par
    fusion avec des vésicules pour former une double membrane autophagosomale fermée qui va séquestrer une partie du cytoplasme.
  • L’autophagosome fusionne alors avec les lysosomes qui contiennent des hydrolases acides qui vont digérer son contenu.
48
Q

quelles sont les différents atteintes génétiques et cellulaires lors du vieillissement? (9)

A
  1. perte de protéostasie (perte de l’homéostasie des protéines)
  2. instabilité génomique
  3. attrition des télomères
  4. altérations épigénétiques
  5. détection des nutriments dérégulée
  6. dysfonction mitochondriale
  7. sénescence cellulaire
  8. épuisement des cellules souches
  9. communication intercellulaire modifiée
49
Q

le vieillissement est caractérisé par l’Accumulation de quoi

A

de protéines endommagées

50
Q

dans la maladie d’alzheimer il y. la présence de … (2)

A

présence de “faisceaux de neurofibrilles de tau agrégé” et de plaques séniles d’amyloïde” dans l’hippocampe –> dépots formées par des agrégats de protéines prématurés (survenant rapidement avant un repliement correct de la protéine).

51
Q

V/F: le cerveau a une très forte capacité d’éliminer les protéines endommagées

A

F. très faible capacité

52
Q

qu’est-ce que la caractéristique pathologique commune des maladies neurodégénératives

A

les agrégats!

trouvés dans huntington’s disease (HD), parkinson’s disease (PD) and alzheimer’s disease (AD)

53
Q

décrire les agrégats de beta-amyloÏde

A

quand elle est mal pliée/problèmes d’homéostasie –> elle peut se connecter à d’autres molécules mal pliées comme elle –> surpolymérisation –> cause de gros agrégats –> gros problèmes au niveau des neurones

54
Q

décrire les agrégats de la protéine tau

A

la protéine tau est très liée aux microtubules et est là pour stabiliser le neurone

mais protéine tau a bcp de sites de phosphorylation et donc peut subir des hyperphosphorylations -> défaut majeur dans la protéine tau et cause des agrégats de la protéine tau (similaire à ce qu’on voit pour la b-amyloide)

55
Q

qu’Est-ce qui arrive au réseau de protéostasie au cours du vieillissement?

A

le réseau de protéostasie est de plus en plus chargé en raison du nombre croissant de protéines
mal repliées et de protéines endommagées par le stress oxydatif,
en particulier dans les cellules à longue durée de vie, telles que
les neurones, qui ne se divisent pas.

56
Q

dans le cerveau humain, qu’est-ce qui peut favoriser davantage le mauvais repliement et l’agrégation des protéines (perte de protéostasie)?

A

Dans le cerveau humain, l’expression des chaperons
dépendants de l’ATP est réprimée au cours du vieillissement, ce
qui peut favoriser davantage le mauvais repliement et l’agrégation
des protéines.

57
Q

Une fois que la capacité du réseau de protéostasie est passée
au-dessous d’un niveau critique, qu’est-ce qui arrive aux protéines?

A

les protéines à tendance à
l’agrégation ne peuvent plus être maintenues dans un état
soluble.

58
Q

la présence de quoi cause une boucle de rétroaction positive? (perte de protéostasie)

A

La présence de stress supplémentaire sur le réseau de
protéostasie (i.e. mutations, stress oxydatif, manque de sources
d’ énergie) provoque une agrégation supplémentaire de protéines
dans une boucle de rétroaction positive.

59
Q

résumé de l’effet de l’âge sur les systèmes de protéostasie intracellulaire

A

à la synthèse des protéines, il y a une diminution des chaperons, ce qui augmente la qte de protéine mal-repliées, il y a une augmentation de protéines agrégées

–> l’autopahgie est diminuté car ce processus dépend de chaperons
–> la CMA (cheprone mediated autphagy) aussi est diminuée puisqu’on a moins de Hsp70, hsp60…
–> les protéasome sont affecté par le manque de chaperons et l’Acitvité UPS diminue

60
Q

QU.EXAM. ARTICLE 1: expliquer le reversal of neuropathology and motor dysfunction in a conditional model of huntington’s disease

A

les maladies neurodégénératives comme HD sont caractérisées par des symptômes neuropathologiques et cliniques progressifs et irréversibles. des modèles transgéniques conditionnels seraient bien pour étudie le lien entre l’expression des protéines mutantes et la progression de la maladie. Ils ont créé un modèle conditionnel de HD en utilisant un système tet-regulated. Les souris exprimant le fragment de huntingtine mutée avaient des inclusions neuronales, neuropathologie caractéristique et une dysfonction motrice progressive. le blocage de l’expression du gène chez ces souris a mené à la disparition des inclusions et une amélioration du phénotype comportemental. Ils ont ainsi démontré que l’influx continu des la protéine mutante est requise pour maintenir les inclusions et les symptômes, ainsi HD est p-e réversible.

61
Q

QU.EXAM. ARTICLE 1: Quel est le modèle murin de la maladie de huntington

A

HD94= agrégats de huntingtine (htt) mutée

62
Q

QU.EXAM ARTICLE 1: l’Expresison de la htt mutée chez les souris est inhibée par quoi

A

par l’Administration de la doxycycline (dox)

63
Q

QU.EXAM. ARTICLE 1: qu’est-ce qu’il arrive lorsqu’on bloque la synthèse de la protéine mutante (gene-off)

A

cela fait que le réseau de protéostasie est capable de supprimer les agrégats

64
Q

QU.EXAM. ARTICLE 1: quelle est la conclusion de Yamamoto sur le HD94 modèle de HD murin

A

cet article démontre pour la première fois que les agrégats liés à la maladie peuvent être éliminée lorsque la synthèse de la protéine pathologique est bloquée

65
Q

QU.EXAM. ARTICLE 1: la diminution des agrégats de HD94 corrèle avec quoi

A

corrèle avec une amélioration du phénotype et permet la réversion (partielle) de la maladie (des comportements anormaux et problèmes moteurs)

66
Q

QU.EXAM. ARTICLE 1: quel est le test passé chez les murin atteints de hd94

A

le test de suspension par la queue pour suivre l’évolution de phénotype (“clasping” = serrer les pattes)

67
Q

quel est le problème avec les approches pour rétablie la protéostasie

A

ces approches sont spécifiques à une
maladie et, dans certains cas, limitées à une mutation de
la protéine particulière.

68
Q

quel est tout de même l’avantage des approches pour rétablir la protéostasie

A

l’augmentation du
réseau de protéostasie peut offrir un moyen général de
reporter une série de conditions dégénératives liées à l’âge ou de ralentir leur progression.

69
Q

quelles sont les approches pour rétablir la protéostasie (4)

A
  • expression des chaperons et co-chaperons individuels
    -activation pharmacologique des réponses au stress (réponse au choc thermique ou UPR)
    -stimulation du protéasome
    -activation de la voir autophagique
70
Q

QU.EXAM: ARTICLE 2: qu’est-ce que la SLA

A

La sclérose latérale amyotrophique (SLA; maladie de Lou
Gehrig) est une maladie paralysante progressive touchant environ 1 sur 1 000 adultes, associée à la mort de motoneurones, pour laquelle il n’existe aucun traitement efficace

71
Q

QU.EXAM: ARTICLE 2: quel est le modèle de SLA chez les murins

A

Chez la souris, la maladie a été modélisée par transgenèse
avec des versions mutantes de la dismutase de superoxyde 1
(SOD1) (∼2% des cas humains).

72
Q

QU.EXAM: ARTICLE 2: qu”est-ce qui arrivent aux SOD1 mutantes

A

Les SOD1 mutantes se replient mal et forment des agrégats à
l’intérieur du cytosol des motoneurones de la moelle épinière
qui peuvent avoir des effets toxiques.

73
Q

QU.EXAM: ARTICLE 2: qu’est-ce que Hsp110 joue comme rôle

A

Un mécanisme de désagrégation composé de trois chaperons
a été décrit, dont l’un, Hsp110, joue un rôle limitant dans la SLA.

74
Q

QU.EXAM: ARTICLE 2: qu’ont-ils fait dans l’étude de Nagy pour rétablir la protéostasie chez SLA

A

Dans l’etude de Nagy et al., ils ont surexprimé chez des souris
transgénique le Hsp110 dans les neurones moteurs d’une
souche SOD1 mutante.
La surexpression de Hsp110 (seule ou en combinaison avec
Hsc70) induit une augmentation de la survie de souris SOD
mutante

75
Q

QU.EXAM: ARTICLE 2: V/F: la surexpression de Hsp110 a absolument besoin d’être combinée avec Hsp70 pour être efficace

A

F: La surexpression de Hsp110 (seule ou en combinaison avec
Hsc70) induit une augmentation de la survie de souris SOD
mutante

76
Q

Quel est le rôle du chaperon pharmacologique dans le rétablissement de la protéostasie

A

Un chaperon pharmacologique est un médicament qui agit
comme un chaperon protéique. il s’agit de
petites molécules qui pénètrent dans les cellules et servent
d’échafaudage moléculaire afin de provoquer le repliement
et le routage correct de protéines mutantes autrement mal
repliées et correctement acheminées dans la cellule.

77
Q

les possibilité d’augmentation pharmacologique de la capacité des réseaux de protéostasie sont très prometteuses pour quoi?

A

pour retarder l’apparition de pathologies liées à l’âge associées à la détérioration du protéome et pour prolonger
la durée de vie

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