cours 7-parkinson Flashcards
les formes idiopathiques de la maladie de parkinson apparaissent vers quel âge
65 ans
V/F: le parkinson apparait seulement de façon spontanée
F, il existe également des formes familiales dues à des mutations génétiques
le parkinson début par quels troubles
non-moteurs
V/F: le parkinson affecte la cognition tot dans la maladie
F, plus tard au cours de la maladie
V/F: la maladie touche plus les hommes que les femmes
V, 3H:2F
Quel est le facteur de risque le plus important pour développer le parkinson?
l’âge avancé
quel est le 2e facteur de risque le plus important pour développer le parkinson?
le sexe masculin
quels peuvent être des facteurs environnementaux de risque?
l’exposition aux pesticides de façon chronique, aux métaux lourds…
quels sont des symptômes moteurs (4) et quels sont les deux les plus importants
++ lenteur des mouvements aka bradykinésie
++ rigidité
instabilité posturale
tremblements
quels sont des symptômes non-moteurs (4)?
- trouble du sommeil
- constipation
- hypotension orthostatique
- perte de l’odorat
quels sont des problèmes cognitifs et psychiatriques (6)?
- hallucinations
- anxiété
- dépression
- apathie
- troubles cognitifs légers
- démence
quels sont les deux traitements de la maladie?
- remplacement de la dopamine (Levodopa aka L-DOPA)
- stimulation cérébrale profonde
quels sont des effets secondaires du remplacement de la dopamine avec L-DOPA?
développement de mouvements involontaires (dyskinésies) et de complications psychiatriques
quels sont les signes avant coureurs (5)?
- problèmes de sommeil
- diminution du sens de l’odorat
- dépression
- il n’est pas possible à ce jours de diagnostiquer le Parkinson avant l’apparence des symptômes moteurs
- au moment où ces signes sont présents, la maladie est déjà dans un stade très avancé, avec 60-70% des neurones dégénérés dans la substance noire
combien de formes de parkinson sont dues à des mutations? et quels gènes sont affectés?
gènes de la familles PARK (forme familiale)
10-15% des formes de parkinson
combien sont des formes idiopathiques de parkinsons?
85-90% de cause inconnue
V/F: les formes iodiopathiques sont très homogènes
F, présentation clinique très hétérogène
combien y a-t-il de g;nes dans la familles PARK et en nommer quelques uns
23
-LRRK2
-GBA
-parkin
-PINK-1
-DJ-1
-a-synucléine
quel est le rôle de LRRK2
dégradation, interaction protéine-protéine
quel est le rôle de GBA
enzyme lysosomale, corps de lewy
quel est le rôle de Parkin
dégradation des protéines et fonction mitochondriale
quel est le rôle de PINK-1
kinase mitochondriale
quel est le rôle de DJ-1
métabolisme mitochondriale
quel est le rôle de a-synucléine
libération des vésicules synaptiques, mitochondrie et corps de lewy
décrire la neuropathologie de maladie de Parkinson
- présence de corps de Lewy: aggérgation de la protéine a-synuléine
- dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta
que marque le i-b-CIT?
marque le site de liaison au transporteur de la dopamine
comment est-ce que la perte de dopamine évolue?
commence de façon unilatéral puis devient au fil du temps bilatéral (perte graduelle de DOPA)
énumérer les éléments de pathophysiologie (9)
- stress oxydant
- dysfonction mitochondriale
- dégradation des protéines et organelles
- inflammation
- agrégation d’alpha-synuléine
- problèmes de transport axonal
- séquestration des protéines
- dysfonctions synaptiques
- inhibition du système ubiquitine/protéasome
décrire le stress oxydant (ROS)
production de radicaux libres H202, OH+, FE3+, neuromélanine
décrire la dysfonction mitochondriale
inhibition du complexe I de la chaine respiratoire
décrire la dégradation des protéines et organelles
accumulation de protéines anormales
décrire les agrégations d’alpha-synucléine
oligomères et corps de Lewy
décrire la formation de corps de Lewy
- protéines malrepliées
- oligomères
- fibriles
- corps de Lewy
–> accumulation graduelle de la forme anormale repliée de la protéine
quelle est une hypothèse par rapport à la toxicité des corps de Lewy
corps de Lewy ne sont pas toxiques et les neurones ayant Lewy dans leur soma ont survécu à l’attaque, mais ce sont les neurones avec des formes avant (ex. fibriles) qui sont toxiques
décrire la voie a-syn body-first
- accumulation graduelle de la forme anormalement repliée de la protéine dans les intestins (constipation) : intestins moins bien protégé que le cerveau
- remontée de la protéine par le nerf vague par transport rétrograde
- entrée dans le cerveau et propagation graduelle jusqu’à la substance noire
la propagation de la pathologie de l’a-syn est similaire à quoi
à une maladie à prion
énumérer dans l’ordre les différentes structures du SNC atteintes
- noyau dorsal vague
- locus coeruleus
- substance noire
- mésocortex
- néocortex associatif
- néocortex primaire et secondaire
la phase symptomatique commence avec l’atteinte de quelle structure
le mésocortex
décrire les stades de Braak
stade1-2: autonomic et olfactory disturbance
stade 3-4: sleep and motor disturbances
stade 5-6: emotional and cognitive disturbance
pourquoi a-t-on des troubles du sommeil avant les troubles moteurs?
car au stade 3-4 il y a atteinte de la substance noire qui affecte le sommeil avant que les structures affectant la motricité soient touchés
le risque de développer la maladie augmente de ??? entre les âges de 50 et 80 ans
de facteur de 10x
V/F: Les cas précoces présentent des phénotypes et une progression de la maladie semblables des cas tardifs
F: Les cas précoces (45-50 ans) présentent souvent des phénotypes et une progression de la maladie différente des cas tardifs (70 ans et plus ).
quelle variable est rarement incluse dans les études pré-cliniques
le vieillissement
peut-on mourir du parkinson ?
non
comment est-ce que l’âge influence la progression motrice de la maladie
- il y a une progression des symptômes moteurs plus rapide chez les patients plus âgés
- il y a plus d’instabilité postural chez les patients âgés
comment les gens âgés répondent aux thérapies L-DOPA?
Les patients plus âgés répondent habituellement moins bien à la thérapie de remplacement dopaminergique (Lévodopa)
comment les fonctions mentales sont affectées chez les personnes âgées?
Plus de problèmes cognitifs et démences chez les patients âgés
est-ce que normalement il peut y avoir perte dopaminergique? si oui, quelle structure est affectée?
Oui, Le vieillissement normal induit une perte progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire d’environ 7%/décennie
quant est-ce que les déficits moteurs associés à la maladie de parkinson sont détectables ?
ils sont détectables après une perte d’environ 70% des neurones dopa de la substance noire
V/F: le vieillissement normal peut expliquer à lui seul la dégénérescence des neurones dopa de la SN
non
quelle est l’hypothèse actuelle sur le neurone dopa vieillissant?
L’hypothèse actuelle est que la maladie de Parkinson représente une forme de vieillissement accéléré
quelles sont les évidences pour cette hypothèse de vieillissement?
- des corps de Lewy peuvent être retrouvés dans le cerveau d’individus âgés sans Parkinson: phase présymptomatique?
- la distribution spatiale d la perte des neurones dopa dans la substance noire est similaire dans le vieillissement normal et le parkinson
quelles sont les évidences contre l’hypothèse de vieillissement?
- nous n’avons ps encore identifié de facteurs causant cette accélération
décrire les enjeux des études sur le neurone vieillissant
- les humains vivent considérablement plus longtemps que les animaux typiquement utilisés en labo
- nos connaissances sur le neurone vieillissant proviennent en majorité des études sur des animaux de laboratoire
- les neurones étant post-mitotiques, ils sont particulièrement vulnérables aux effets du vieillissement
expliquer le lien entre neurone dopa et la neuromélanine
dopamine –(oxydation Fe3+)–> dopamine quinone —> neuromélanine
effet de la neuromélanine sur un système jeune
diminution du stress oxydant (neuroprotection)
effet de la neuromélanine sur un système vieux
- accumulation: neurodégénération
- sécrétion: activation microgliale
pk le neurone dopaminergique est-il plus vulnérable face au stress oxydatif ?
- dopamine intracellulaire. un haut potentiel d’auto-oxydation
- présence d’une quantité accrue de mitochondries due à a haute demande énergétique de leur vaste arborisation
quel est un rôle des mitochondries
elles génèrent de quantité importantes dénergie dans la cellule
qu’Est-ce qui arrivent aux mitochondries avec l’âge?
Avec l’âge, elles accumulent des dysfonctions associées à une diminution de production d’ATP et une augmentation des dommages oxydants
les dysfonctions des mito avec l’âge sont associées à quoi (2) ?
- à une diminution de la production d’ATP
- à une augmentation des dommages oxydants
quel est l’effet des dysfonctions sur le système
Les dysfonctions mitochondriales sont une cause majeure du vieillissement cellulaire
qu’est-ce que les mitochondries produisent en plus de l’ATP
les mitochondries sont les organelles principales produisant des dérivés réactifs d’oxygène (ROS)
quels sont des exemples de ROS
H2O2, O2-, OH-
en condition normale, que font les ROS
les ROS produits en conditions normales servent à l’homéostasie du neurone
qu’est-ce qui augmente les ROS avec l’âge?
la diminution des enzymes antioxydantes avec l’âge
qu’est-ce que les ROS entrainent ?
l’apoptose et la peroxydation lipidique
autre que la production de ROS, qu’et-ce que la focntion majeure des mitochondries neuronale?
Une fonction majeure des mitochondries neuronale est la production de hauts niveaux d’ATP par OXPHOS
qu’est-ce qui entraine une panne bioénergétique chez les mitochondries (2)?
Les mutations dans l’ADNmt ou une défectuosité dans les complexes OXPHOS
qu’est-ce qui arrive lorsqu’il y a une diminution de production d’ATP?
Sans ATP, le neurone ne peut effectuer ses fonctions de base telle la transmission synaptique
comment une maladie inflmamatoire de l’intestin affecte le risque d’avoir le parkinson?
2x plus de risques
donner des exemples montrant l’évidence du lien entre l’inflammation et le parkinson (7)
- microbiote et marqueurs inflammatoires altérés dans les selles de gens avec parkinson
- certains loci associés au parkinson impliqués dans les focntions immunitaires
- microglies activées observées en imagerie cérébrale
- plus de risque chez les gens avec une maladie autoimmune
- moins de risque avec la prise de certains anti-inflammatoires
- réponse humorale altérée
- réponse des cellules immunitaires altérée
qu’est-ce que l’inflammation chronique affecte cellulairement? (5)
- érosion des télomères
- mitochondries endommagées
- “vieux” transcriptome
- cassures d’ADN
- “vieil” épigénome
récapitualitf: vieillissement vs parkinson dans le système de dopamine
VIEILLISSEMENT = déficit fonctionnel du système DA :
- déréglement de la régulation des protéines
-dommages oxydatifs
-malfonctions mitochondriales
-réduction du support trophique
-inflammation
-déréglement du métabolisme dopaminergique
PARKINSON = dégénérescence du système DA:
-même cause que vieillissement +
- facteurs inconnus
- exposition à des facteurs environnementaux
- prédisposition génétique
qu’est-ce que la pluripotence?
le potnetiel de différenciation en plusieurs types cellulaires
qu’est-ce que l’induction?
état cellulaire forcé (reprogrammation)
qu’et-ce que peut faire une cellule souche
elle peut s’auto-renouveler ou se différencier soit en endoderme, mesoderme ou ectoderme
quels sont les deux types de cellules souches
-embryonnaire
-induite
les cellules souches embryonnaire sont à quels étapes du dvlp?
-blastocyte
les celluels souches pluripotentes induites sont faites à quelle etapde du dvlp
foetus ou adulte
quel est le lien entre les cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) et la signature de l’âge
la plupart des signes du vieillissement sont absents chez les iPSCs
-long télomère
-mitochondrie saine
-“jeune” transcriptome
-ADN intact
-“jeune” épigénome
qu,est-ce que la maladie de Progéria
Syndrome génétique rare (100 cas dans le monde) causés par la mutation de protéines de l’enveloppe nucléaire (Lamines A/C)
quel est un autre nom pour Progéria
Syndrome Hutchinson-Gilford
quel est le rôle des lamines A/C
protéines de l’enveloppe nucléaire
qu’est-ce que la progérine?
le transcrit plus court généré suite à des mutations dans le gène LMNA
qu’est-ce que fait la progérine dans la maladie
La progérine s’accumule dans la membrane nucléaire, empêchant le fonctionnement normal d’échafaud de la lamin A
l’accumulation de la progérine interfère avec quoi?
elle interfère avec processus nucléaires: incluant l’organisation de la chromatine, la formation de l’hétérochromatine, la réponse aux dommages liés à l’ADN, Le cycle cellulaire, la transcription des gènes, le maintien de l’intégrité des télomères
quels sont des processus nucléaires affectés par l’accumulation de la progérine (6)?
1- l’organisation de la chromatine
2-la formation de l’hétérochromatine
3-la réponse aux dommages liés à l’ADN
4-le cycle cellulaire
5-la transcription des gènes
6-le maintient de l’intégrité des télomères
quel est le potentiel des neurones dérivés de patients pour les applications biomédicales (5)?
-cellules neurales dérivées de patients
-modélisation des maladies
-développement pharmaceutique
-médecine de précision
-médecine régénérative
induction neuronale: différenciation hPSC vs voie directe
différenciation hPSC: reprogrammer les fibroblaste en cellules souches pour ensuite différencier en neurone
voie directe: on passe directement du fibroblaste en neurone
décrire la voie de hPSC
- 4 à 6 mois pour passer de fibro à neurones
- nombre de cellules illimité
- différenciation through neural dvlpment
- hPSC derived neurons: development-born
rejuvenated - peuvent juste produire d’autres neurones iPSC
décrire la voir de conversion directe
3-5 semaines de fibro à neurone
-nombre de cellules limitées (restricted to fibroblaste numbers)
-direct iN conversion
-fibroblast-derived iN: skipped dvlp, age-equivalent
-pevent mener à une diversité d’autre cellules neurales
neurones induits et vieillissement: quel “âge” ont les neurones induit directement
old “âge” équivalent neurons
- erosion des télomère
- mito endommagées
- “vieux” transcriptome
- cassures d’ADN
- “vieil” épigénome
quel “âge” ont les neurones faits par iPSC reprogramming & rejuvenation
jeune “bébé” neurones
comment pouvons nous transformer des jeunes neurones en neurones “age-equivalent”
avec des age-induction with age-related stressors
comment sont produits les neurones primaire de souris
faits par dissociation tissulaire à partir de odèles animaux ex. souris
avantages des neurones primaires de souris
facile à obtenir
peut exhiber des phénotypes pathologiques associsés aux mladies
quels sont les désavantages des neurones primaires de souris
- différences génétiques et neurodévelppementales inter-espèces
- courtes durée de vie
- phénotype pathologiques sont un reflet du modèle
- modèles souvent non disponibles pour les maladies rares
comment sont produits les neurones dérivés d’IPSCs?
à partir de cellules somatiques ex. fibroblastes
1. les cellules sont reprogrammées en IPSCs
2. puis différenciées en neurones dérivés d’IPSCs
quels sont les avantages des neurones dérivés d’IPSCs
-proviennent depatients
-permet d’obtenir des systèmes multi-cellulaires incluant des organoÏdes cérébraux
-permet la correction génétique facilement
-neurones embryonnaires pour l’étude des maladies du dvlp
quels sont les désavantages des neurones dérivés d’IPSCs?
- signature de l’âge principalement effacée
- risque de biais clonal
- fastidieux et requiere bcp de ressources
comment sont produits les neurones induits (INs)
à partir de cellules somatiques ex. fibroblastes, on fait une reprogrammation neuronale directe
quels sont les avanatges des INs
-provient de patients
-maintnent la signature associée à l’âge
-permet l’étude de formes idiopathiques des maladies
-plusieurs sous-types neuronaux peuvent être générés
-pas de biais clonal
-moins fasitdieux et necessite moins de ressources
-utile pour de grosses cohortes et des études longitudinales
quels sont les désavantages des INs
-efficacité de conversion plus faible
-haute variabilité entre les expériences de reprogrammation
-mecanismes de conversion peu connus
on fait une modélisation de quoi dans les INs dérviés de patients pakinsoniens et pk?
Modélisation des phénotypes associés au vieillissement dans les iNs dérivés de patients parkinsonien
- âge est le facteur de risque le plus important pour dvlp le parkinson
récapitulation reprogrammation cellulaire: les cellules humaines du SNC dffèrent des cellules dérivées de d’autres espèces au niveau de……
de la chronologie dvlppementale, de leur structure, de leurs focntions et de leur longévité
V/F: il existe peu de méthodes pour obtenir des cellules humaines du SNC
F: plusieurs méthodes
les nouveaux modèles de repgrommation cellulaire directe permettent de faire quoi
permettent d’étudier l’effet de l’âge sur les fonctions des cellules habituellement inaccessibles du cerveau humain
