cours 9_vieillissement cellulaire Flashcards
1
Q
qu’est-ce que le vieillissement (5)?
A
- Processus physiologique normal
- Déclin progressif de la capacité
régénératrice des organes et des tissus {diminution masse osseuse, musculaire, amincissement de la peau……} - Déclin progressif des fonctions cellulaires
- Déclin progressif de la fonction des organes
- Facteur de risque pour plusieurs maladies
2
Q
quel est le premier facteur de risque de l’alzheimer?
A
l’âge avancé
3
Q
qu’est-ce que le vieillissement du cerveau humain ? (9)
A
- Diminution du nombre de neurones (~1% par an)
- Accumulation de lipofuscine (lipides oxidés) dans les neurones
- Diminution de la neurogénèse par les cellules souches
- Atrophie cortical de faible à modérée
- Altération des vaisseaux sanguins
- Altérations de la myéline (oligodendrocytes)
- Gliose réactionnelle (astrocytes)
- Inflammation de nulle à modérée (microglie activée)
- Diminution des capacités cognitives de faible à modérée
4
Q
la diminution du nombre de neurones (~1% par an) commence autour de quel âge
A
autour de 65 ans
5
Q
quel est un poitn du vieillissement du cerveau humain qui est encore controversé?
A
Diminution de la neurogénèse par les cellules souches
6
Q
qu’arrive-t-il aux vaisseaux sanguins lors du vieillissement
A
moins étanche et plus perméables
7
Q
V/F: le vieillissement du cerveau normal est lié à une atrophie modérée
A
V
8
Q
V/F: il est possible que l’Accélération de l’Atrophie avec l’augmentation de l’âge soit due à de l’alzheimer préclinique
A
V
9
Q
V/F: un cerveau sain et un cerveau AD ont des dynamiques très différentes seulement en frontal
A
F; en frontal et encore plus en temporal
10
Q
le vieillissement du cerveau est lié à quoi
A
de la neuro-inflammation;
11
Q
how does inflammation link ageing to the brain ?
A
inflammation-activated signalling pathways in the brain’s hypothalamus control the production of ageing-related hormones. this finding provides a link between inflammation, stress responses and systemic ageing
//des voies de signalisation activées par l’inflammation dans l’hypothalamus controlent la production d’homrones liées à l’âge
–> liaison entre l’finflammation, les réponses au stress et le vieillissement systémique
12
Q
neuronal brain ageing is also linked with
A
oxidative DNA damage accumulations
13
Q
quels sont des exemples d’accumulations de dommages oxydatifs à l’ADN (4)
A
-alterations in gene expression
-accumulation of oxidative DNA lesions at specific gene’s promoter (i.e. DNA damage)
- down-regulation of sensitive neural-specific genes (gènes neuronaux affectés, et âge affecte ces anomalies épigénétique)
- dramatic modifications are generalized at 70 years of age
14
Q
advanced brain ageing is closely linked with?
A
with late-onset sporadic alzheimer’s disease
15
Q
what is one of the greatest health threats of old age ?
A
cognitive decline, with nearly 50% of adults over 85 ans afflicted with alzheimer’s disease
16
Q
quelles sont les caractéristiques du vieillissement cellulaire (4)?
A
1- changement de la croissance et du métabolisme des cellules
2-changement de la morphologie des cellules (in vitro)
3- changements moléculaires
4- intégrité de l’ADN, modifications des histones, expression des gènes, réparation du génome, etc… (efficacité des cellules pour réparer ADN est affecté)
17
Q
vieillissement: 9 phénomènes
A
- instabilité génomique
- attrition des télomères
- alteration de la communication intercellulaire
4.. stem cell exhaustion
- sénescence cellulaire
- dysfonction mitochondriale
- deregulated nutrient sensing
- loss of proteostasis
- alteration épigénétique
18
Q
cycle cellulaire : quelles sont les 4 phases du cycle
A
G1, S phase, G2 (interphase) et phase M
19
Q
qu’est-ce que veut dire la phase G0
A
que la cellules a quitté le cycle
20
Q
quelles sont les 6 différentes étapes de la phase M?
A
-prophase
-promotaphase
-metaphase
-anaphase
-telophase
-cytokinesis
21
Q
décrire l’initiation de la réplication de l’ADN
A
- decompaction de la chromatine avec histones
- origin recognition complexes ORCs bind to replication origins on the double stranded DNA during G1
- kinases phophorylate the ORC proteins, causing degradation of the complex and seperation of the DNA strands
- seperation of the DNA strands forms replication forks at the replication origin.
22
Q
qu’est-ce qui initient la phase S du cycle cellulaire?
A
les cyclines initient la réplication de l’ADN
23
Q
expliquer la voie de signalisation qui cause l’activation des cyclines
A
extracellular mitotic signals bind to the cell, which, in turn, generates a nuclear mitotic signal that induces the expression of s-CYCLIN.
the binding of S-cyclin to cyclin-dependant kinase Cdk activates this enzyme and causes the phosphorylation of other proteins, which signal the cell to enter S phase and begin DNA replication.
Once DNA replication begins, the Cdk proteins are inactivated by the proteolytic degradation of S-cyclins.
24
Q
expliquer la replication de l’ADN
A
la DNA polymérase synthétise le nouveau brin d’ADN toujours de 5’-3’ et donc doit libre le brin complémentaire de 3’ - 5’
- le leading template (3’-5’) est lu normalement et produit le leading product (5’-3’)
- le lagging template (5’-3’) est lu et produit des petits fragments d’Okazaki
25
qu'est-ce que font les facteurs de "licensing"
ils empêchent l'Activation des origines de réplication en dehors de la phase S
26
si il y a anomalie du licensing qu'Est-ce qu'il arrive?
il y aura une re-replication hors phase S (plusieurs copies anormales de leur genome et donc pourrait causer cancer)
27
de quelle façon est que les CDKs promote DNA replication origin licensing in human cells
protecting Cdc6 from APC/C-dependant proteolysis
28
décrire l'étape 1 de la phase M du cycle cellulaire
prophase: the two centrosomes seperate, and the mitotic spindle begins to expand
29
décrire étape 2 de la M phase
prometapahse: the nuclear enveloppe begins to break down, and the mitotic spindle attaches to the kinetochores
30
décrire étape 3 de la M phase
metaphase: sister chromatids align at the equator of the spindle and the spindle begins to contract
31
décrire étape 4 de la M phase
anaphase: the sister chromatid seperate to form two new daugther chromosomes, and the mitotic poles move apart
32
décrire étape 5 de la M phase
telophase: a contractile rinf gorm in the middle of the cell and a nuclear enveloppe formes around each of the 2 new sets of daugther chromosomes
33
décire étape 6 phase M
cytokinesis: the contractile ring "pinchs" off the 2 new daugther cells
34
qu'est-ce qui arrive si anomales dans les check points de la phase M?
problèmes de stabilité, cause cancers et anomalies de vieillissement cellulaire
35
qu'est-ce qui contrôle l'entrée en phase S à partir de la phase G1?
le supresseur de tumeur p53
36
qu'est-ce que presque la moitié des cancers humains ont en commun
la perte de fonction de p53
37
qu'est-ce que l'alternative à l'apoptose cellulaire
la sénescence
38
qu'est-ce qui arrive si il y a un stress cellulaire?
il y a activation de p53 et empêche entrée dans le cycle cellulaire; p53 scanne le génome et aidé par des kinases qui mesurent/senseurs danomalie et s'il y. en a, phosphorylation de p53 et activation
39
expliquer le checkpoint de p53 en G1
1. oxydative damage and strand break
2. p53 protein kinase + inative p53 protein + phoshpore
3. activated p53 protein phosphorylée se lie au p21 gene
4. transcription de p21 protein
5. p21 protein + active cyclin-Cdk complxe
6. inactive cyclin-Cdk complex
7. cell cycle halts in G1
40
si p21 est activée, qu'est-ce qui arrive?
dans n'importe quel phase du cycle où ça se passe, ya un arrêt!
41
que sont des checkpoint?
les gardiens de l'intégrité du génome
42
quels sont différents checkpoints durant les différentes phases ?
entrée en G1/S: p53/p21, p16/lnk4a, Rb
durant la phase S: ATR, ATM
en G2: ChK2, ChK1
G2/M: Bub3, BubR1
43
quel est le rôle de p16t
contrôle Rb et p53 de façon directe et indirecte, modulateur
44
quel est le rôle de Rb
similaire à p53, mais plus contexte-dependant)
supresseur de tumeur
45
quel est le rôle de ATR et ATM?
grosses kinases imp dans réparation adn et des dommages
important pour détecter altération des télomères
46
V/F: il y a seulement les cellules neurales qui peuvent être non-réplicatives
F; d'autres types de cellules du corps humain peuvent être post mitotic
47
quelles cellules sont complètement mitotiques (10)
1. fibroblasts
2. cellules gliales
3. keratinocytes
4. cellules musculaires vasculaires lisses
5. lens cells
6. cellules endotheliales
7. lymphocytes
8. cellules intestinales
9. germ cells
10. stem cells
48
quelles sont des cellules semi-mitotiques (2)
- liver cells
- hair follicles
49
quelles sont des cellules post-mitotiques?
1. cellules cardiaques
2. cellules musculaires squelettiques
3. cellules neurale
4. cellules visuelles
50
qu'Est-ce qui protège contre les anomalies des télomères
ATM et ATR; ils reconnaissent aussi les cassure double-brin, mais on fait capping aux bouts des télomères pour ne pas activer une réponse de réparation à la cassure d'adn double
51
qu'est-ce qui règle en partie le problème des télomères?
la télomérase
52
qu'est-ce que fait la télomérase
prior to the replication of DNA during S phase, telomerae is attracted to the 3' end of the lagging strand template. telomerase contains a reverse transcriptase, a catalytic unit that makes DNA from RNA (designated "reverse" because RNA is usually made from dna), and the RNA template needed for DNA synthesis
53
par division cellulaire on note quand même une perte de combien de pb?
5-10 pb par division cell
54
qu'est-ce qu'on retrouve au bout des télomères
on retrouve le capuchon; bout du télomère refait un loop pour pas se faire reconnaitre comme cassure db et tout ça est protégé par des "shelterine" pour venir stabiliser ça
55
qu'arrive-t-il lorsque les télomères sont trop courts
- checkpoints reads short or uncapped telomere as a strand break and sends DNA damage signal
- activated p53 protein activates p21 gene promoter and causes p21 protein transcription
-inhibition du cyclin-Cdk complexe par p21
-molecular brakes at G1
56
qu'est-ce qui produit la majorité de l'énergie chimique pour le metabolisme cellulaire
the release of energy from the breaking of one phosphate bond in the conversion of ATP to ADP
57
Qu'est-ce que la production d'ATP engendre ?
la production de ROS qui sont des moteurs de mutations
58
qu'est-ce qu'utilisent les cellules immunitaires pour tuer d'autres cellules ?
des ROS
59
qu'Est-ce qui induit également des ROS à part les mitochondries qui causent des radicaux libres mitochondriaux
les radiations
60
qu'est-ce que certaines enzymes font?
elles catalysent la réduction de superoxyde radical en eau (surtout le peroxyde d'hydrogène)
61
qu'est-ce que prduit la réaction de Fenton?
des ions ferreux oxydés très agressifs et toxiques
62
V/F: les ROS sont des substances qui ne sont que toxiques pour le corps humain
non elles ont aussi des fonctions physiologiques très importantes (ex. immunitaires et pour le métabolisme aerobic)
63
de quelles façons (3) est-ce que les radicaux libres peuvent endommager l'ADN?
1. oxidation des lipides
2. oxidation des protéines
3. oxidation des organelles
64
quels sont des exemples de dommages à l'ADN et lequel est le plus sévère? (5)
1.cassure d'ADN double-brin (la plus sévère!!)
2. cassure d'ADN simpe brin
3. raccourcissement des télomères
4. inter cross-link, base-pair substitution, etc.
5. oxidation des guanines (8-oxo-G)
65
les cassures de l'ADN sont visibles dans quoi?
dans des cellules en culture ou même dans un tissu
66
quelles sont les 10 sources de dommage à l'adn?
1- Physique: Radiations (gamma, X, UV)
2- Chimique: Cigarette, agents de chimiothérapie
3- Intra-cellulaire: Mitochondrie (ROS)
4- Erreur lors de la ségrégation des chromosomes
5- Erreur lors de la réplication de l’ADN
6- Erreur lors de la réparation de l’ADN
7- Blocage de la réplication ou de la transcription
8- Mutation génétique congénitale causant une instabilité génomique (BRCA1, p53, etc)
9- Virus oncogénique (Papillome humain)
10- Racourcissement des télomères
67
que cause le virus oncogénique (papillome humain) ?
enzyme qui se lie à p53 et empêche fonction de p53 et permet réplication adn sans que cell entre en apoptose
68
quelle est la réponse aux dommages à l'ADN (DDR) (6)
1) Reconnaître le dommage (DDR)
2) Bloquer le cycle cellulaire
3) Recruter les enzymes de réparation
4) Réparer le dommage
5) Enlever la machinerie de réparation
6) Réactiver le cycle cellulaire
69
V/F: même si le type de dommage est différent, il n'y a pas de mécanisme de réponse spécifique
F; Pour chaque type de dommage, il y a un mécanisme moléculaire de réponse spécifique, mais toujours les 6 points de réponses aux dommages de l'ADN
70
quels sont les 3 choix de la cellule sur à un dommage à l'ADN?
1- Réparer et continuer: Ce choix peut parfois initier le processus de transformation cellulaire (cancer) si le dommage est mal réparé
2- Suicide par apoptose
3- Sénescence
71
Qu'estce que le choix de réparer l'adn et continuer peut engendrer?
Ce choix peut parfois initier le processus de transformation cellulaire (cancer) si le dommage est mal réparé
72
comment appelle-t-on l'arrêt terminal et irreversible du cycle cellulaire
la sénescence cellulaire
73
la sénescence cellulaire est induite par quels facteurs?
Induite par de multiples facteurs mais surtout par ceux
affectant l’intégrité du génôme
74
la sénescence est un mécanisme robuste de protection contre quoi?
contre le cancer
75
la sénescence est associée à quels types de modifications chez la cellule?
Associée à des modifications de la morphologie cellulaire, de son métabolisme, de l’expression des gènes et de la structure de la chromatine
76
en culture, la sénescence est utilisée comme modèle de quoi?
comme modèle du vieillissement cellulaire
77
qu'est-ce qui peut causer l'immortalité d'une cellule?
mutation de novo où il y a perte de p53 ou la surexpression de télomérases
78
quels sont les hayflick factors?
jeune: long telomeres, low INK4a, low DNA damage; tissue renewal is optimal; no senescence
adult: medium telomere, modest INK4a, modest DNA damage; tissue renewal is efficient
old: short telomeres, high INK4a, high DNA damage; tissue renewal inefficient; high senescence
79
quels sont 2 types de marqueurs de la séncescence cellulaire?
1. marqueurs phenotypiques
2. marqueurs moléculaires
80
quels sont des roles des cellules sénescentes dans le vieillissement?
rôle dans des processus biologiques complexes comme le développement, le repair de tissu, le vieillissement et des désordres liés à l'âge
81
V/F: la sénescence est un processus simple avec peu d'étapes
F; processus à plusieurs étapes
82
la sénescence entraine quoi
la dépletion de cellules souches
83
qu'est-ce que le SASP?
le senescence-associated secretary phenotype
84
qu'est-ce qui arrive quand le SASP est décenché suite à des dommages de l'ADN persistants
déclenche la sécrétion de cytokines inflammatoires
85
qu'Est-ce que doit faire la cellules pour prévenir the rapid onset of cellular senescence?
continuous elimination of oxidized nucleotides; plus une cellules a des bases oxydées, plus c'Est reconnu comme des bris d'adn et cause plus tard sénescence ???
86
résumé des senescence growth arrest pathways : ????????????!!?!?&I&T YTVVJRYF (diapo 50)
1. stress (ROS, chronic damages, mitogenic stress) agit sur p16 qui inhibe CDK qui active pRb, qui lui inhibe E2F ce qui permet la senscence
2. activated oncogenes agissent sur p19 qui active p53 (genotoxic damages and DNA-scars aussi active p53) qui active p21 qui inhibe CDK, qui inhibe pRb et cause la sénesence
87
V/FL la sénescence cellulaire est très mauvaise pour le développement normal de l'embryon ?
F, très importante
88
qu'est-ce qui arrive si on détruit les cellules sénescente?
on peut rester pus logntemps en santé, car senescent cells have cell non-autonomous effects on their microenvironment and can promore tissue dysfunction
89
how to delay ageing-associated disorders?
by clearance of p16+ senescent cells
90
quels sont 4 mécanismes moléculaires du vieillissement celluaire?
1. syndromes progéroides
2. enveloppe nucléaire
3. hallmarks of cellular aging
4. polycomb et vieillissement du snc
91
que sont les syndromes progéroide?
1. Maladies génétiques rares
2. apparence de vieillissement accéléré
92
les syndromes progéroides sont utilisés comme modèles pour quoi?
Modèles pour comprendre les causes et les mécanismes du vieillissement normal
93
V/F: les syndromes progéroides ne correspondent pas nécessairement au vieillissement normal
V
94
qu'est-ce qui arrive aux souris exprimant une version mutée de p53
: gain de fonction, ils ont un phénotype de vieillissement accéléré;
95
qu'est-ce qu'induit l'activation constitutive d'un supresseur de tumeur ?
induit le vieillissement accéléré probablement via une induction massive de la sénescence
96
qu'est-ce que provoque l'inactivation génétique de ATR chez la souris?
provoque un vieillissement accéléré
ex. chez la souris c'est l’accumulation de dommage à l’ADN en phase S qui induit la mort et la sénescence prématurées des cellules (et des souris)
97
à quoi est associé le phénotype ATR-null
à une déplétion des cellules souches
ex. cellules souches les plus touchées et vois chez les souris mutantes perte complète de cellules souches capillaires par. ex
98
qu'est-ce qui arrivent aux souris ayant un mutation dans la polymérase de l'ADN (proof-reading deficient) des mitochondries?
elles vieillissent prématurément
99
dans le cas des souris ayant une mutation dans la polymerase de l’ADN (proof-reading
deficient) des mitochondries, qu'est-ce qui est la cause principale du vieillissement accéléré?
l'apoptose des cellules qui se divisent
100
qu'est-ce qui est une autre chose qui cause le vieillissement accéléré chez la souris?
l'inactivation de Bub3
101
dans le cas de l'inactivation de Bub3 qu'est-ce qui est le défaut et qu'est-ce que cela cause?
le défaut est une anomalie dans le checkpoint lors de la mitose (G2), ce qui provoque une instabilité génomique
102
ainsi, qu'est-ce qui est une force majeure du vieillissement des cellules et de l'organisme
les dommages à l'adn
103
nommer les différents types dedéfauts qui causent un vieillissement prématuré
1. version mutée de p53
2.activation constitutive d'un supresseur de tumeur
3. mutation dans l polymérase de l'ADN des mitochondries
4. inactivation de Bub3
104
V/F: les syndromes progéroides humains sont toujours associés à des mutations dans les gènes de réparation de l'ADN
F; presque toujours; Hutchinson-gilford progeria est le seul qui n'a pas de mutation ans gène qui code pour réparation ADN --> affecte Lamin A/C
105
quels sont 6 syndromes progéroides humains
1. werner
2. TSS
3. Ataxia telengectasia
4. cockayne
5. bloom
6. hutchinson-gilford progeria
106
quest-ce qui est affecté dans Werner
le gène WRN qui code pour une hélicase de l'ADN
107
qu'est-ce qui est affecté dans TSS
ERCC2, ERCC3
108
qu'est-ce qui est affecté dans l'ataxia telengectasia?
ATM, ATR
109
qu'est-ce qui est affecté dans cockayne
ERCC6, ERCC8
110
qu'est-ce qui est affecté dans Bloom
la BLM hélicase
111
qu'est-ce qui est affecté dans hutchinson-gilford progeria
Lamin A/C; Mutation dans le gène codant pour la Lamine A
112
que fait la lamine A dans une cellule saine
forme l’enveloppe nucléaire
113
qu'affecte la mutation dans la Lamin A
La mutation dans la Lamin A affecte la structure des filaments intermédiaires de l’enveloppe nucléaire
114
dans quelle autre maladie est-ce qu'on peut retrouver une altération de l'enveloppe nucléaire / dysfonction des lamin
dans les neurones de patients Alzheimer (tauopathies)
115
à quoi est associée la matrice nucléaire
à l'hétérochromatine
116
quel est le rôle de l'hétérochromatine
rend adn supercondensé
117
qu'est-ce qui peut être iportant pour la stabilité du génome
L’association de la matrice nucléaire à la chromatine
affecté lors de la progeria
118
quels sont les 10 hallmarks du vieillissement cellulaire?
1) Loss of heterochromatin
2) DNA damage accumulation
3) Nuclear structure alterations
4) Inflammation (SASP)
5) Transcriptional noise
6) Tandem-repeat (LINE, ALU, etc) activation
7) Activation of stress-response genes
8) Mitochondrial dysfunction
9) Activation of the INK4A locus (p16Ink4a/p19Arf)
10) Telomere attrition (dividing cells)
119
V/F: changes in ageing are not common to all cell and animal types
F; Changes in ageing may be common to all cell and animal types
120
qu'est-ce que l'identification of brain ageing genetic determinants pourrait faire (2)?
Identification of brain ageing genetic determinants may help to
1. better understand the brain ageing process at the molecular level
2. and to develop novel strategies for neuroprotection
121
qu'est-ce que sont les polycomb?
famille de gènes qui codent pour régulateurs des histones (méthylent ou ubiquitinent les histones qui affectent vrm bcp le génome et donc ouvrent ou ferment, réparent ou non le génome)
122
comment est-ce que polycomb group gene Bmi1 agit?
the polycomb groupe gene Bmil regulated antioxidant defenses in neurons by repressing p53 pro-oxidant activity
123
qu'est-ce que fait Bmi1?
Bmi1 is required in neurons to suppress apoptosis and the induction of a premature aging-like program characterized by reduced antioxidant defenses. before weaning, Bmi1-/- mice displau a progeroid-like ocular and brain phenotype, while Bmi1+/- mice, lthough apprently normal, have reduced lifespan. Bmi1 defiency in neurons results in increased p19/p53 levels, abnormally high ROS concentration, and hypersensitivity to neurotoxic agents.
124
qu'est-ce qu'encodent des polycomb group genes?
they encode epigenetic modifiers of chromatin organization
125
le poycomb group and oncogene Bmi1 est un regulateur critique de quoi?
de la prolifération cellulaire
126
expliquer comment Bmi1 est un régulateur critique de la prolifération cellulaire (4)?
1. Bmi1 is required for the self-renewal of neural stem cells
2. Bmi1 is required for the proliferation maintenance of normal and leukemic stem cells
3.Bmi1 is required to prevent the premature senescence of mouse embryonic fibroblasts
4.BMI1 is required for human glioblastoma multiforme stem cell renewal
127
quel est un paradoxe en lien avec l'expression de Bmi1?
Bmi1 est exprimé dans les neurones post-mitotiques du SNC
128
qu'est-ce que développement les souris Bmi1-/-
a premature ocular aging-like phenotype at P20
--> syndrome de vieillissement accéléré des neurones
129
qu'est-ce que les souris Bmi1-/- développent aussi après 20 jours
1. cataracte
2. gliose
3. activation du locus P16 dans toutes les structures de l'oeil(Ink4a/Arf up-regulation)
130
les neurones Bmi1-null sont hypersensitifs à quoi?
à la toxine mitochondriale 3-NP
131
les niveaux abnormalement élevés de radicaux libres dans les neurones Bmi1-/- peuvent être médiés par quoi
par NAC ou l'inactivation de p53
132
la down-régulation des gènes antioxydants dans les neurones Bmi1-/- peuvent être médiés par quoi?
par l'inactivation de p53
133
résumé de la déficience en Bmi1 en 3 points
1) Reduced growth and lifespan
2) Increased free radicals and premature ageing
phenotype
3) Increased DNA damages owing to Bmi1 function in recruitment of the DDR machinery and H2AX ubiquitylation
134
qu'est-ce qui est affecté dans les "epigenetics of aging"? (5)
1) Chromosomes et chromatine
(2) Histones
(3) Altérations épigénétiques
4) L’hétérochromatine
(5) Reprogrammation cellulaire
135
le vieillissement cellulaire est fortement influencé par l'accumulation de dommages à l'ADN, mais aussi par quoi?
il semble que des modifications épigénétiques peuvent aussi en être la cause et la conséquence
136
qu'est-ce que l'épigénétique et l'épigénomique?
1) Étude du mode de transmission de caractéristiques héritables par les gamètes via des modifications non-génétiques (démontré chez la mouche à fruit; transmission épigénétique d'un caractère acquis d'une mère drosophile à son enfant, mais s'eténuent de génération en génération)
2) Étude des modifications de la chromatine influençant la fonction du génome (épigénomique)
137
comment sont organisés les chromosomes humains
sont organisés en différentes régions;
-télomères
-retroelements located in intergenic regions
-preicentric heterochromatin {231 pb repeat (10,000x) A/T rich}
-centric heterochromatine
-kinetochore attachment center
138
qu'est-ce que la chromatine
- Double hélice d’ADN (142pb) enroulée autour d’un octamère d’histone: 2x(H2A, H2B, H3 et H4)
- Histone H1 fait le pont entre les nucléosomes
139
qu'est-ce qui définit le nucléosome
la chromatine
140
V/F: les histones de la chromatine ne subissent jamais de modifications post-traductionnelles
F; Les histones de la chromatine subissent des modifications post- traductionnelles importantes
141
quelles sont trois modifications post-traductionnelles que peuvent subir les histones?
1. ubiquitination
2. méthylation
3. acétylation
142
décrire l'ubiquitination des histones
La mono-ubiquitination de H2A(K119) bloque la transcription via la compaction de la chromatine aux îlots CpG
143
décrire la méthylation (mono-, bi- et triméthylation)
La triméthylation de H3(K9) induit la compaction des séquences répétitives du génome
144
décrire l'acétylation
L’acétylation des lysines (K) est généralement associée à une ouverture de la chromatine
145
comment ces trois modifications post-trad affectent la chromatine et qu'est-ce que cela influence ?
Ces modifications affectent la structure de la chromatine et son degré de compaction. Ceci influence la transcription, la réplication et la réparation du génome
146
donner un exemple d'altérations épigénétiques qui sont associées au vieillissement
La perte de densité des nucléosomes chez la mouche est associée au vieillissement et à l’accumulation de dommages
à l’ADN génomique et mitochondrial
147
quelle est l'hypothèse ente l'hétérochromatine et le vieillissement
que la perte de l'hétérochromatine est liée au vieillissement; l'heterodomaine et l'hétédomaine télomérique diminuent avec l'âge
148
donner un exemple du lien entre l'hétérochromatine et le vieillissement
L’activation des transposons chez la mouche âgée est liée à une perte de compaction de l’hétérochromatine et une diminution de la méthylation de l’ADN
149
quel est le lien entre Bmi1 et l'hétérochromatine
1. BMI1 co-purifies with heterochromatin proteins and lamins
2. BMI1 deficient human fibroblasts display severe heterochromatin alterations (heterochromatine stabilise enveloppe nucléaire et l'enveloppe nucléaire permet de stabiliser l'hétérochromatine)
150
qu'est-ce que le knockdown de Bmi1 dans les cellules humaines induit?
cela induit des anomalies de la matrice nucléaire
151
Bmi1 est important pour empêcher la mort de quoi? via quoi?
BMI1 est important pour empêcher la mort des photorécepteurs via la compaction de l’hétérochromatine et la répression des séquences répétitives du génome
152
globalement que cause l'altération de la chromatine?
Globalement, il semble que l’altération de la chromatine peut être une cause et une conséquence du vieillissement
153
les altérations de la chromatine sont souvent associées à quoi?
Les altérations de la chromatine sont souvent associées à une instabilité génomique
154
est-ce que le vieillissement cellulaire est réversible ?
Si les modifications causant le vieillissement sont principalement épigénétiques, il est probable que le processus soit réversible
155
quelles sont les évidences expérimentales qui peuvent prouver que les vieillissement cellulaire peut être réversible ?
reprogrammation; induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors
156
qu'est-ce que le criblage de 2 genes candidat a permis de faire?
Un criblage de 24 genes candidats a permis l’identification de 4 facteurs de reprogrammation
157
quelle est la méthode de criblage et quels sont les 4 facteurs de reprogrammation
- Nécessite la sur-expression transitoire de 4 facteurs capablent de reprogrammer le génome d’une cellule somatique
1. C-MYC
2. Oct3/4
3. Klf4
4. Sox2
158
quel est le modèle expérimental d'étude du vieillissement et de la reprogrammation épigénétique
La reprogrammation d’une cellule somatique âgée permet de générer une cellule (la iPS) ayant retrouvée ses caractéristiques jeunes. La reprogrammation récapitule donc le processus de transmission de “l’immortalité” permettant le maintien des espèces animales et végétales à travers le temps
