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MMD1229-Immunologie/Pathologie > Cours base moléculaire > Flashcards

Cours base moléculaire Flashcards

1
Q

Qu’est-ce que polymorphisme ?

A
  • Variations retrouvées dans >1% population

- Ne cause généralement pas de maladie

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Q

Qu’est-ce qu’une mutation ? Une mutation germinale ? Une mutation somatique ?

A
  • Cause de maladie (cancer et autres)

-Mutations germinales
• Présentes dans toutes les cellules
• Souvent héritées mais peuvent survenir de novo

-Mutations somatiques
• Présentes seulement dans quelques cellules différenciées
• Pas de transmission héréditaire

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3
Q

Complétez :
La plupart des gènes ont des petites différences de séquence entre les individus: les polymorphismes. Les différentes formes de gènes sont appelés […].

A

allèle

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4
Q

Que permettent le polymorphisme des gènes (allèles)

A
  • Permet une diversité génétique dans une population (meilleure adaptation)
  • Ne cause généralement pas de maladie
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5
Q

Quels sont les 3 types de polymorphismes ?

A
  1. Single nucleotides polymorphisms (SNP)
  2. Microsatellites ou Short Tandem repeat
  3. Copy number variant
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6
Q

Quels sont les 2 mutations à petite échelle? Avec des exemples

A
  1. Mutation poncutelles (SNV)
    ex: KRAS –Cancer colorectal
  2. Insertion/Délétion (Indel)
    ex: EGFR del exon 19 –Cancer poumon
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7
Q

Quelles sont les 2 mutations à grande échelle ? (3)

Donnez des exemples pour chacune d’entre elles.

A
  1. CNV (copy number variant)
    - Délétion
    Exemple: RB -Rétinoblastome
  • Amplification
    Exemple: HER2 (ERBB2) - Cancer du sein
  1. Réarrangement (fusion/translocation)
    Exemple : t(11;22) EWS/FLI1 Sarcome d’Ewing
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8
Q

Les délétions affectent quel gènes?

A

Généralement les gènes supresseurs de tumeurs

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9
Q

Les amplifications géniques affectent quels gènes?

A

Les proto-oncogènes qui vont se comportercomme des oncogène

ex: HER2

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10
Q

Quels sont les autres types de lésions génétiques ?

A

1• Aneuploidie

2• microARN
- Régulation (négative?) expression proto-oncogènes et gènes suppresseurs

• Modifications épigénétiques

  • Histones
  • Méthylation ADN : inhiber gènes suppresseurs tumeurs et réparation ADN
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11
Q

Les réarangement (fusion/ translocation) affecte quels gènes?

A

Les proto-oncogènes

  1. Surexpression proto-oncogène:
  2. Fusion protéine chimérique : BCR-ABL
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12
Q

Qui suis-je : caractéristique qui est mesurée et évaluée de manière objective comme indicateur de processus biologiques normaux, de processus pathogènes ou de réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique

A

biomarqueur

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13
Q

Quels sont les types de biomarqueurs ? (4)

A

•Biomarqueur de prédisposition
-Identification des individus à risque de développer une maladie

•Biomarqueur diagnostic
-Détection de la maladie

•Biomarqueur pronostic
-Information sur le pronostic et risque de récidive

•Biomarqueur prédictif
-Prédiction sur la réponse au traitement

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14
Q

Quels sont les types de biomarqueurs ? (4)

Nommer un gène pour chaque type de biomarqueurs

A

•Biomarqueur de prédisposition
-BRCA1, BRCA2: Cancer sein et ovaires

•Biomarqueur diagnostic
-BCR-ABL: LMC

•Biomarqueur pronostic
-ER, PR : Bon pronostic cancer du sein

•Biomarqueur prédictif
-HER2: Cancer sein

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15
Q

Le cancer est une maladie génétique qui est due à l’accumulation d’anomales (mutation) de l’ADN et au déréglement du fonctionnement normal des gènes

Quelles sont les causes de mutations génétiques ?

A
  1. Agents environnementaux (carcinogènes)
  2. Héréditaire
  3. Spontanées: chaque fois que la cellule se divise c’est à ce moment que des erreurs risques d’arriver puisque la cellule doit recopier en entièreté son génome
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16
Q

Qui suis-je :

  • Mutations dans gènes de cancer
  • Contribuent au développement ou progression cancer
A

Mutations conducteurs (driver mutations)

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17
Q

Qui suis-je:

  • Mutations dans gènes autres
  • Généralement silencieuses/neutres, mais…
  • Retrouvées grande quantité cancers exposition carcinogène
A

Mutations passagers (Passenger mutations)

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18
Q

⚠️ VRAI OU FAUX

Un gène muté peut, à lui seul, engendrer un cancer

A

FAUX

C’est un “multistep process” !

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19
Q

Quelles sont les 4 classes de gènes de cancer ?

A
  1. Les proto-oncogènes: activation gain de fct
  2. Les gènes supresseurs de tumeurs: activation nécessite perte de fct 2 allèles
  3. Les gènes régulant l’apoptose:
  4. Les gènes de réparation de l’ADN
    (+ Les gènes d’interaction tumeur-hôte)
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20
Q

Quels sont les 8 marqueurs de néoplasie maligne ?

A
  1. Auto-prolifération
  2. Insensibilité aux gènes suppresseurs de tumeurs
  3. Évasion de l’apoptose
  4. Immortalité
  5. Évasion du système immunitaire
  6. Reprogrammation du métabolisme
  7. Induction de l’angiogénèse
  8. Métastases

+

a. Tumor-promoting inflammation
b. Instabilité génomiques

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21
Q

Qu’est-ce que l‘immunohistochimie? À quoi est-ce que ça sert ? Quels résultats peut-on obtenir

A
  • L’immunohistochimie est une méthode de localisation de protéines dans les cellules d’une coupe de tissu, par la détection d’antigènes au moyen d’anticorps. L’immunohistochimie exploite le fait qu’un anticorps se lie spécifiquement à des antigènes dans les tissus biologiques.
  • Résultats possibles :
    o Positif
    o Négatif= marquage bleu
    o Équivoque : 2+ -»besoin d’un test complémentaire : FISH
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22
Q

Quelle est la différence entre les techniques in situ IHC et FISH ?

A

IHC: On ajoute un Ac spécifique = lorsque la protéine est présente dans le tissu, l’Ac se lie et on fait une contre-coloration pour faire ressortir un marquage

FISH : sonde qui est spécifique à la séquence d’ADN. Avec fluorescence, on voit si ça s’est lié

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23
Q

Qu’est-ce que l’hybridation par fluorescence in situ ? (FISH)

Elle permet de détecter quoi?

A

•Technique d’hybridation sur des chromosomes de sondes d’ADN complémentaires
•Visualisation par
-Microscopie à fluorescence (FISH)

•But : détecter un défaut génétique spécifique de GRANDE TAILLE

  • Amplification (HER2)
  • Délétion
  • Translocation
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24
Q

À quoi correspond un sonde FISH ? Quels sont ses types (ce qu’elle peut possiblement hybrider) ?

A
  • Courte séquence d’ADN/ARN (200-1000 kb)
  • Spécifique à la cible souhaitée
  • Marqué avec fluorochrome (rouge, vert, orange, jaune, …)

Ses types :

  1. Gène spécifique
  2. Centromère spécifique
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25
Q

Quelles sont les 2 choses que l’on peut lire avec le test FISH ?

A
  1. La présence ou l’absence du signal cible et sa quantité
    - > Énumération des signaux (amplification, délétions ou normal)
  2. La distribution spatiale (localisation)
    - Indique s’il y a eu une translocation
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26
Q

Quels sont les types de sondes FISH qui marquent pour les réarrangements de chromosomes ?

A
  1. Sondes de séparation (break-apart)
    - > On met des sondes spécifiques qui se lient un peut avant et un peu après le gène de cassure
  2. Sondes de fusion
    - > 2 points rouges et verts sont normalement séparés
    - > Ensuite, on a un point rouge et vert fusionné ou rapproché (indique une translocation)
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27
Q

Avec une sonde de séparation, s’il y a une translocation, comment vont être les points de couleurs? (coller ou séparer?

A

les points de couleur se séparent

28
Q

Avec une sonde de fusion, s’il y a une translocation, comment vont être les points de couleurs? (coller ou séparer?)

A

Si translocation avec sonde fusion : les points de couleur fusionnent

29
Q

Nommer des exemples de gènes pour chaque catégorie :

  • Amplification génique :
  • Mutation ponctuelle :
  • Translocation :
  • Surexpression :
A

Nommer des exemples de gènes pour chaque catégorie :

  • Amplification génique : HER2 -» cancer sein
  • Mutation ponctuelle : KRAS -» cancer pancréatique et colorectal
  • Translocation : 18 : 14 lymphome folliculaire, 18 : 4 lymphome B
  • Surexpression : PDGF glioblastome
30
Q

Quelles peuvent être les 5 fonctions des oncogènes ?

A
  1. Facteurs de croissance : PDGF
  2. Récepteurs : HER2/neu, EGFR
  3. Transducteurs de signaux : RAS, RAF
  4. Facteurs de transcription nucléaire: MYC
  5. Cyclines et Kinases (CDK)
31
Q

Quels sont les mécanismes d’activation des oncogènes ? (4)

A
  • Amplification génique (HER2 dans le cancer du sein)
  • Mutation ponctuelle (RAS dans le cancer colorectal et pancréatique)
  • Translocation : Lymphome Burkit (translocation du gène MYC 8:14)
  • Surexpression (boucle autocrine) (PDGF, PDGFR dans le glioblastome)
32
Q

Est-ce que la mutation/activation seule d’oncogènes est suffisant pour causer une prolifération cellulaire incontrôlée?

A

NON !!

-> la cellule a encore un mécanisme qui peut faire entrer la cellule en sénéscence ou en apoptose pour se défendre

33
Q

Vrai ou faux : Les cancers héréditaires ne représente pas la majorité des cancers

A

Vrai. Ils représentent environ 5-10% des cancers et sont sous l’influence de facteurs environnementaux aussi !

34
Q

Quelle sont les différences entre une mutation héréditaire et une mutation acquise ?

A

Hériditaires(germinales): Toutes les cellules affectées

Acquises (somatiques) : Mutation présente seulement dans tumeur (ex: KRAS)

35
Q

Quelles 2 fonctions prédominent dans ces gènes de cancer familiaux?

A
  1. gène réparation de l’ADN
  2. gène suppresseur de tumeurs

exemples;

  1. Rétinoblastome -> RB
  2. Li-Fraumeni syndrome (tumeurs variées) - TP53
  3. Polypose adénomateuse familiale -> APC
  4. Neurofibrome 1 ou 2 -> NF1, NF2
  5. Cancer du sein ou des ovaires -> BRCA1 et BRCA2
  6. HNPCC (syndrome de Lynch) = MSH2, MLH1, MSH6
  7. Xeroderma Pigmentosum = divers gènes reparateurs par excision de nucléotides
36
Q

Quelles sont les fonctions du gène RB ?

A

•Fonction principale

1) Frein à la croissance cellulaire:
2) Contrôle transition G1-S cycle cellulaire

37
Q

Par quoi est activé le gène TP53 ?

A

Activation par des stresseurs internes ce qui mène à
–Arrêt phase G1 (quiescence) et activation réparation ADN
–Sénescence, apoptose

38
Q

Nommer 2 autres gènes suppresseurs de tumeurs autres que TP53 et RB ?

A
  • TGF-B

- Inhibition de contact (APC, E-cadhérine et B-caténine WNT)

39
Q

Les cancers héréditaires représentent environ 5% de tous les cancers du sein

Quels sont les gènes à haut risque ? À risque faible ?

A

•Gènes à haut risque

  • BRCA 1 et 2
  • TP53 (Li-Fraumeni)
  • PTEN (Cowden)

•Gènes à risque modéré/faible

  • CHEK2
  • ATM
  • PALB2
40
Q

Quel type de gènes sont BCR1 et BCR2?

A
  • Gènes de réparation de l’ADN (recombinaison homologue)

- Mutation germinale fortement associée au cancer du sein précoce

41
Q

Quele sont les cancers associés à BRCA1 ? à BRCA2 ?

A
  1. BRCA1 : sein, ovaires, prostate
  2. BRCA2: sein, ovaires, prancréas, prostate

Mutation + chez la population canadienne française

42
Q

Quels sont les 3 types de systèmes de réparation du l’ADN ?

Donnez des exemples pour chacun d’entre eux

A
  1. Mésappariement («mismatch repair»)
    - MLH1, MSH2 (cancer colorectal HNPCC=lynch )
  2. Excision («nucleotide excision repair»)
    - Xeroderma Pigmentosum (cancer de la peau)
  3. Recombinaison («recombination repair»)
    - BRCA1-2
43
Q

Quel est le mode d’action des gènes de réparation d’ADN?

A

récessif

44
Q

Quels sont les possibles effets des mutations ponctuelles ?

A
  1. Silencieuse : si le codon change mais code pour le mm acide aminé, car redondance du code.
  2. Nonsense
    La mutation code pour un codon stop, protéine tronquée, souvent non fonctionnelle
  3. Missense
    a. Conservatrice : acide aminé remplacé par une similaire
    b. non-conservatrice (acide aminé totalement différente)
  4. Frameshift
    Décale tous les codons
45
Q

Quelles sont les sources possibles d’ADN ?

A 
•Sang
•Tissu frais
•Tissu congelé
•Frottis cytologiques
•Tissu paraffiné
-Blocs cellulaires
46
Q

Quelles sont les méthodes d’analyse des mutations ? (3)

A
  • Séquençage Sanger
  • PCR temps réel
  • Séquençage de nouvelle génération (NGS)
47
Q

La façon la plus efficace de générer de l’énergie (ATP) est la phosphorylation oxidative (36 ATP/glucose).

Pourquoi les cellules cancéreuses préfèrent-elles la glycose aérobique ?

A

C’est l’effet de Warbung

  • Glycolyse aérobique : forme de métabolisme favorisant la glycolyse par rapport à la phosphorylation oxidative
  • But: générer des métabolites (précurseurs) pour la synthèse de composantes cellulaires
48
Q

L’effet de Warbung est favorisé par quoi ? Opposé par quoi ?

A

Favorisé par : les proto-oncogènes (RAS, MYC, récepteurs de facteurs de croissance)
Logique puisque la glycolyse aérobique produits des métabolites essentielle aux composantes cellulaires et donc à la prolifération

Opposé par : gènes suppresseurs de tumeurs (PTEN, TP53)

49
Q

Quelles sont les 2 variantes du Lymphome de Burkitt ?

Quelles sont leurs similitudes et différences ?

A

•Deux variantes:

  • Endémique (africaine)
  • Sporadique

•Similitudes:
-Histologie et altérations moléculaires

•Différences:
-Présentation clinique et virologique

50
Q

Quelle est la méthode d’activation oncogène MYC ?

A

t(8;14) : promoteur du gène IGH collé sur MYC (oncogène) -> augmente la protéine MYC -> augmentation de l’expression des gènes pro-croissance

51
Q

Quelles sont les méthodes de détections des translocations ?

A
  1. FISH (exemple sonde de fusion dans le cas d’une translocation t(8;14) et t(18;14)
  2. PCR
  3. Séquençage nouvelle génération (NGS)
52
Q

Lymphome folliculaire : décrire le mécanisme sous-jacent

A
  • Translocation 14 :18 –» juxtaposition du promoteur des immunoglobulines à BCL-2
  • Effet : BCL-2 est surexprimé, surexpression de la protéine anti-apoptotique–»évasion de la mort cellulaire–»cancer
53
Q

Comment les altérations des gènes apoptose interfèrent-ils avec la voie intrinsèque (mitochondriale) ?

A

1) •Altérations gènes apoptose = Évasion de la mort cellulaire

2) •Interférence avec voie intrinsèque (mitochondriale)
2A) -Inactivation TP53 et gènes connexes

2B) Surexpression protéines anti apoptotiques (BCL2)

54
Q

Quels sont les agents infectieux ?

A

–Virus ARN oncogènes (HTLV-1)
–Virus ADN oncogène (HPV, EBV, HHV-8, HBV)
– Helicobacter pylori

55
Q

Quels sont les 3 mécanismes d’action des agents carcinogènes infectieux ?

A
  1. Protéines virales oncogéniques
    - VPH (E6 et E7)
  2. Inflammation chronique
    - HBV, HP
  3. Intégration virale génome cellule
56
Q

À quoi se lie la protéine E6 du VPH ?

A

p53 : Inhibition du p53

+

Réactive la télomérase

57
Q

À quoi se lie la protéine E7 du VPH ?

A
  1. Inhibe p21 -> augmente CDK4/cycline D -> inhibe RB-E2F
58
Q

Le virus HPV donne lieu à des oncoprotéines : E6 et E7. Il existe des virus HPV de bas risque (types 6,11) et de haut risque (16,18). Y-a-t-il une différence entre E6 et E7 de ces deux types ?

A
  • Oui : dans le haut risque, il y a une plus haute affinité pour p53 et Rb = plus facile de les inhiber

la liaison empêche le déclenchement de l’apoptose.

59
Q

Qu’est-ce que le VEGF?

Par quelles cellules est-il produit?

A
  • Facteur de croissance

- Produit par les cellules mésenchymateuse (ECM) et les cellules tumorales, stomal

60
Q

Expliquer pourquoi le traitement par anticorps monoclonaux visant EGFR ne fonctionne pas bien dans le cancer colorectal ?

A
  • On vise EGFR (RÉCEPTEUR) , mais il y a une mutation de RAS, situé dans les étapes ultérieures
  • RAS est activé de manière constitutive (donc même si on inhibe EGFR, RAS est tout de même activé)
  • On a testé les mutations, et on en a trouvé plusieurs sur KRAS et même NRAS
61
Q

En quoi consiste la médecine personnalisée ?

A
  • Il y a quelque années, on donnait une thérapie standard peu importe le type de cancer
  • Aujourd’hui, on peut faire une analyse moléculaire et donner une thérapie personnalisée selon le diagnostic “moléculaire”
62
Q

Comment détecter les mutations RAS?

A

Tissu paraffiné + On va micro-disséquer la zone à évaluer

63
Q

Quels sont les méthodes pour détecter une mutation? (3)

A

–Séquençage Sanger
–PCR
-Séquençage de nouvelle génération (NGS)

64
Q

Que permet le séquençage de nouvelle génération (3)?

A

1•Séquençage génome complet (Whole Genome Sequencing)

  • Avantages: Non-biaisée, détecte toutes mutations
  • Inconvénients: Coûts, sensibilité limitée

•Séquençage exome complet (Whole Exome Sequencing)

  • Avantages: Détecte tous SNV, CNV
  • Inconvénients: Coûts, sensibilité limitée, pas de fusion

• Séquençage ciblée (Targeted Sequencing)

  • Panel de gènes d’intérêt (10-400 gènes)
  • Avantages: Coûts, rapide, sensibilité
  • Inconvénients: Biais gènes ciblées
    ex. panel de gènes du cancer
65
Q

Tumeurs sont reconnues comme «non-soi» et élicitent une réponse immunitaire T-dépendant (surveillance immune)

Quels sont les 3 types d’Ag exprimés par les tumeurs qui sont reconnus ?

A
  • Néo-antigènes (mutations «passagers»)
  • Protéines rares/peu exprimées de façon normale
  • Protéines virales oncogènes
66
Q

Quels sont les 3 mécanismes d’évasion du système immunitaire ?

A

1.Sélection sous-clones peu immunogènes= les clones sont moins réactifs au SI

  1. Réduction expression CMH classe I
    - Donc LTCD8+ ne peuvent pas autant participer

3.Immunosuppression par protéines inhibitrices («checkpoint inhibitors») = PDL1- CTLA-4: qui bloquent l’action des LT pcq ils sont surexpremiés sur la cellule tumorale

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