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Question 1

Qu’est-ce qu’un antigène d’histocompatbilité?

Answer 1

• Ils font partie intégrante du système d’histocompatibilité ou système HLA.
• Ces antigènes ont la propriété d’être différents d’un groupe d’individus à un autre, si bien qu’ils constituent une marque d’identité biologique (allotype).

Question 2

Définit le terme complexe majeure d’histocompatibilité

Answer 2

Grand locus génétique, sur le chromosome 6 humain, qui comprend des gènes hautement polymorphes codant les molécules liant les peptides

En d’autres mots, les gènes qui gouvernent la synthèse de ces antigènes d’histocompatibilité sont situés sur le chromosome 6 et sont connus sous les noms de complexe majeur d’histocompatibilité (C.M.H.) ou de système HLA.

Les gènes du système HLA sont répartis en deux classes : 1) les gènes de classe I codent les antigènes d’histocompatibilité présents sur toutes les cellules nucléées de l’organisme et sont classés en 3 groupes (A, B et C) ;

2) les gènes de classe II commandent la synthèse des antigènes présents seulement sur certaines cellules du système immunitaire (monocytes, macrophages, lymphocytes B et lymphocytes T activés) et sont également répartis en 3 groupes (DR, DQ et DP).

Question 3

Qu’est-ce qu’une allogreffe?

Answer 3

Une allogreffe est une greffe pratiquée entre deux individus d’une même espèce génétiquement différents

Les antigènes des allogreffes qui constituent les cibles principales de rejet sont des protéines codées dans le CMH.

Question 4

Quelle est la structure générale des CMH classe 1

Answer 4

o Possède 1 chaîne α associée à une protéine β2-microglobuline

Question 5

Quelle est la structure du CMH 2

Answer 5

o Possède 22 chaînes, α et β

Question 6

Pourquoi y a-t-il 2 valeurs pour chaque antigène HLA?

Answer 6

Pour chaque antigène du CMH il existe deux valeurs. Nous avons donc deux copies du CMH dans nos gènes (une sur le chromosome 6 provenant du père, l’autre provenant de la mère). Les deux gènes sont exprimés à la surface des cellules (leur expression est dite « codominante »).

Question 7

B) Quelles sont les chances que des membres d’une même fratrie (frères ou sœurs) partagent les mêmes groupes HLA ?

Answer 7

En théorie, nous avons 1 chance sur 4 d’avoir un typage identique à un de nos frères ou sœurs. La transmission des gènes du CMH se fait selon une loi mendélienne simple et nous donne les résultats suivants :
• 1 chance sur 4 d’une identité complète du CMH

• 1 chance sur 2 d’une identité pour un seul des haplotypes (groupe des gènes du CMH portés par un même chromosome)
• 1 chance sur 4 d’une absence complète de compatibilité (sauf si la mère et le père partagent des allèles identiques)

Question 8

1.2 Vrai ou faux : Les molécules du CMH ont, comme les immunoglobulines, des portions variables et des portions constantes.

Answer 8

Vrai.
La portion externe de la molécule (celle se liant à l’antigène) est variable,

La portion interne est plutôt constante.

Il y a donc des points en commun entre les molécules du CMH, les immunoglobulines et les récepteurs des lymphocytes T. Toutes ces molécules possèdent des portions variables et constantes, et peuvent lier des antigènes

Question 9

identifie les énoncées Vrai et faux

Les molécules du CMH :
a) permettent l’identification des tissus pour distinguer le soi du non-soi et rejeter les greffes incompatibles.

b) servent de récepteurs aux macrophages pour reconnaître les protéines étrangères et faciliter la phagocytose.
c) sont parfois associées à des types particuliers de maladies inflammatoires, métaboliques ou auto-immunes

Answer 9

L’énoncé b) est faux.

En effet, le macrophage reconnaît les substances étrangères par l’intermédiaire de plusieurs récepteurs, plus ou moins bien connus. Les molécules du CMH ne semblent pas avoir de fonction de reconnaissance initiale de l’antigène non dégradé et sont plutôt impliquées dans la présentation des molécules aux autres cellules immunitaires après digestion et dégradation des antigènes.

Question 10

1.4 Qui suis-je ? Je suis une molécule du CMH qui possède une chaîne alpha ayant trois domaines et liée à la B2-microglobuline. Donnez un exemple de ma fonction.

Answer 10

La structure de la molécule du CMH indique qu’il s’agit d’une classe I.

Il pourrait s’agir, par exemple, d’une cellule infectée par un virus. Ce virus a incorporé son ADN dans le noyau de la cellule. Les antigènes viraux sont synthétisés par la cellule de la même façon que les autres molécules de la cellule. Les protéines virales sont donc perçues comme des antigènes “endogènes” même si elles sont codées par un ADN qui était à l’origine étranger à la cellule.

Un autre exemple est qu’il pourrait s’agir d’antigènes du soi de la cellule. En effet, il semble que les cellules peuvent “présenter” par leur CMH des constituants normaux de la cellule, même des molécules du CMH. Cette présentation ne résulte pas en l’activation des lymphocytes T, car ils ont été rendus tolérants lors du développement du système immunitaire. Dans certaines circonstances, il peut toutefois y avoir activation de nos propres lymphocytes T (ex. maladies auto-immunes).

Question 11

Décrit les 2 différents mécanismes immunologiques de reconnaissance des greffes

Answer 11

1. Voie de reconnaissance directe

2. Voie de reconnaissance indirecte

Question 12

Décrit la voie de reconnaisssance directe des greffes

Dans quel type de rejet ce mécanisme est plus fréquent?

Answer 12

• Les lymphocytes T du receveur reconnaissent et sont activés par les molécules du CMH allogéniques des APC (cellules dendritiques) du greffon (ainsi que des cellules du greffon), donc la même réaction que si c’était un CMH du soi avec un antigène microbien.

Conséquences :
•Les lymphocytes T CD8 allogéniques se transforment en CTL et attaquent le greffon.
•Les CD4 prolifèrent et sécrètent des cytokines qui créent une réaction d’hypersensibilité retardée dans le greffon.
o Augmentation de la perméabilité vasculaire
o Accumulation locale de lymphocytes et de macrophages activés
o Lésions du greffon par des réactions inflammatoires

• Plus fréquente dans rejet aigu

Question 13

Décrit la voie de reconnaissance indirecte des greffes

Dans quel type de rejet ce mécanisme est plus fréquent?

Answer 13

• Les alloantigènes du greffon sont apprêtés et leurs peptides sont présentés par les CMH des cellules dendritiques (APC) du receveur.
• Les lymphocytes T CD4+ du receveur reconnaissent les peptides sur les APC du receveur.
• Hypersensibilité retardée par les lymphocytes T CD4+ et production d’anticorps par les lymphocytes B
• Les CD8 ne peuvent pas tuer directement les cellules du greffon parce qu’ils reconnaissent seulement les Ag présenté par les cellules de l’hôte.

• Plus fréquente dans rejet chronique

Question 14

La voie de reconnaissance directe et indirecte est plus fréquente dans quel type de rejet?

Answer 14

1. Reconnaissance directe: Rejet aigu

2. Reconnaissance indirecte: Rejet chronique

Question 15

Quels sont les types de réactions de rejet?

Et leur rôle des lymphocytes des LT CD4 et CD8

Answer 15

1. Médié par les lymphocyte T (cellulaire) :
   - CD8: tuent les cellules du greffons= thrombose et ishémie du greffon
   - CD4: promeutent l’inflammation = Accumulation de cellule mononuclée et peut endommager les vaisseaux
2. Médié par les lymphocyte B( anticorps)
   o Les anticorps causent des dommages à plusieurs mécanismes :
   -Inflammation
   -Cytotoxicité médiée par les cellules et dépendante des anticorps

Question 16

Qu’est-ce que le rejet humoral hyperaigue?

Answer 16

o Survient quelques minutes après la transplantation
o Caractérisé par une thrombose des vaisseaux sanguins du greffon et nécrose ischémique du greffon
o Se produit quand des anticorps anti-donneurs sont déjà dans la circulation de l’hôte avant la transplantation et sont spécifiques des Ag des cellules endothéliales du greffon. Chez les personnes ayant déjà eu un rejet de greffons, une transfusion sanguine ou une mère ayant développé des Ac contre les Ag du père par le fœtus.

Réaction rapide

• Les Ac se fixent à l’endothélium de l’organe greffé.
• Activation du complément et thrombose vasculaire

Question 17

Qu’est-ce que le rejet aigu?

Answer 17

• Survient dans les quelques jours à quelques semaines suivant la greffe.
• Se produit chez les receveurs non préalablement sensibilités aux antigènes du greffon
• Réaction immunitaire active du receveur stimulée par des alloantigènes du greffon et constitue la principale cause d’échec précoce de la greffe

Est causée par les mécanismes cellulaire et humoral : rejet aigu est dû aux lymphocytes T et à des Ac spécifiques des alloantigènes du greffon:

• Soit des lymphocytes T CD8+ qui détruisent directement les cellules du greffon;
• Soit des lymphocytes T CD4+ qui sécrètent des cytokines et induisent l’inflammation (destruction du greffon);
• Lymphocytes T peuvent réagir aussi contre les cellules endothéliales des parois vasculaires du greffon (lésions vasculaires);
• Dommages aux vaisseaux du greffon : surtout activation système du complément (voie classique);

Question 18

Qu’est-ce que le rejet chronique?

Answer 18

o Survient dans les quelques mois à années suivant la greffe
o Réaction indolente (faible) d’altération du greffon
o Elle aboutit à une perte de fonctions du greffon

o Est causé par les mécanismes cellulaires (lymphocytes T) : réagissent aux alloantigènes du greffon et sécrètent des cytokines qui stimulent la prolifération et les activités des fibroblastes et des cellules vasculaires lisses du greffon

o Se manifeste par une fibrose du greffon et une obstruction progressive des vaisseaux du greffon (occlusion vasculaire), qualifiée d’artériosclérose du greffon.

Question 19

Dans les greffes hématopoïétiques, par quoi est causé le rejet de la greffe?

Answer 19

Est causé par les lymphocytes T et NK résistants à l’irradiation/chimiothérapie

Question 20

2. 1 Un rejet de greffe peut survenir après la transplantation de chacun des organes suivants sauf un. Lequel et pourquoi?
   a) Rein
   b) Foie
   c) Cornée
   d) Cœur

Answer 20

b) Cornée. Il n’y a pas de rejet lors d’une greffe de cornée même s’il y a une disparité au niveau du CMH entre donneur et receveur. En effet, la cornée est un organe qui n’est pas vascularisé ; il n’y a donc pas de contact entre les cellules étrangères de la cornée et le système immunitaire du receveur.

Question 21

2. 2 Plusieurs cellules dendritiques étrangères sont introduites chez un receveur lors d’une greffe d’organe. Plusieurs molécules sont présentes à leur surface. Parmi les molécules suivantes, quelle est celle dont la disparité avec le receveur est la plus susceptible de déclencher un rejet ?
   a) HLA-A
   b) HLA-B
   c) HLA-C
   d) HLA-Dr

Answer 21

d) HLA-Dr. Les antigènes codés par le locus Dr sont parmi les plus importants dans le processus de rejet d’organe, et on essaie d’avoir le meilleur appariement possible pour ce locus lors du choix du donneur

Question 22

2.3 Vous devez trouver un donneur de rein pour un de vos patients. Peu après, vous recevez un appel, car un jeune motocycliste vient d’avoir un accident et est en mort cérébrale. Il avait signé sa carte de don d’organe et son typage HLA est identique à celui de votre patient. Vous procédez donc à la greffe dans les plus brefs délais. Toutefois, deux semaines après, votre patient fait un épisode de rejet aigu. Essayez d’expliquer comment un tel rejet est possible même dans la situation d’un match parfait au niveau HLA.

Answer 22

Malgré un appariement parfait des antigènes HLA, un rejet est possible, car il existe d’autres antigènes dits “mineurs” qu’on ne peut typer dans le sérum et qui sont codés par des gènes autres que ceux du CMH et qui peuvent causer des rejets. Ces antigènes sont mis en évidence par la culture mixte lymphocytaire, mais ce test est long et fastidieux et dans le cas de greffe provenant d’un cadavre, il est préférable de faire la greffe le plus tôt possible, ce qui ne laisse pas suffisamment de temps pour faire la culture mixte lymphocytaire.

Question 23

2. 4 Parmi les mécanismes immunitaires suivants, lequel n’est pas impliqué dans le mécanisme de rejet de greffe :
   a) Cellules CD4+ et hypersensibilité type IV
   b) Production d’anticorps cytotoxiques
   c) Cellules CD8+ et cytotoxicité cellulaire
   d) Dégranulation des mastocytes
   e) Phagocytose et production de cytokines par les macrophages

Answer 23

d) Dégranulation des mastocytes. Il ne semble pas que l’hypersensibilité de type I soit un mécanisme jouant un rôle significatif dans le rejet de greffe. Cette question voulait illustrer que tous les autres mécanismes immunitaires importants sont par ailleurs impliqués dans le rejet.

Question 24

2.5	Deux semaines après avoir reçu une greffe rénale provenant d'un cadavre, votre patient commence à faire de la fièvre, se plaint de douleur dans le site de la greffe et la fonction rénale, qui était initialement bonne après la greffe, commence à se détériorer. Vous décidez de procéder à une biopsie. On retrouve dans le rein un infiltrat interstitiel de lymphocytes avec, par endroits, un envahissement des tubules. De plus, il existe des lymphocytes dans la paroi d’une artère.
D’après vous s’agit-il d’un exemple de :
a)	Rejet hyperaigu
b)	Rejet aigu
c)	Rejet chronique

Answer 24

b) Cette situation clinique illustre un rejet aigu (jours à mois suivant la greffe), avec une atteinte de l’interstitium, des tubules et des artères, comme le montre la description de la nécrose.
Le rejet hyperaigu se caractérise par une évolution clinique beaucoup plus rapide (minutes à heures suivant la greffe) et par des phénomènes de thromboses vasculaires.

Le rejet chronique apparaît plus tard (mois à années après la greffe) et se manifeste par une fibrose des vaisseaux sanguins suivie de phénomènes d’ischémie graduelle du rein.

Question 25

Quelle est la première condition pour qu’il y ai un rejet entre donneur et receveur?

Answer 25

Est le contact entre les cellules du donneur et les cellules du système immunitaire du receveur