Cours 9 Neuro-développement, synapses et circuits : DI et autisme Flashcards
Quels sont les 3 élèments de la déficience intellectuelle (DI) ?
- Fonctionnement intellectuel sous la moyenne
- Existence concomittante de limitations ds 2 sphères de la vie ou plus
- Doit survenir avant l’âge de 18 ans
Qu’est ce qui nous permet de diagnostiquer la DI ?
Évaluation du potentiel cognitif à l’aide d’outils standarisés (WISC)
Évaluation standarisée des comportements adaptatifs
Quels sont les marges de QI pour déficience légère, modérée et sévère ?
légère = 55-70
modérée = 40-55
sévère = <40
Quels sont les formes de DI ?
syndromique (présence d’anomalies structurales ou métaboliques additionnelles)
non-syndromique (pas marqueur de la déficience)
Quels sont les co-morbidités les plus fréquentes avec DI ?
TSA
épilepsie
Quels sont les proportions de comorbidités entre
1. TSA et ID
2. TSA et épileptie
3. ID et épilepsie
- 50-75%
- 20%
- 20-80%
Quels sont les sphères de la vie qui peuvent affectés ds la DI ?
Communication
Autonomie
Habiletés sociales
Santé et sécurité
Utilisation des ressources sociales
l’apprentissage scolaire
Loisirs
travails
Quels sont les 3 domaines affectés dans l’autisme ?
Altération qualitative des interactions sociales
Altération qualitative de la communication
Caractère restreint, répétitif et stéréotypé des comportements, des intérêts et des activités
L’autisme est un retard ou caractère anormal du fonctionnement, débutant avant l’âge de _______ dans au moins un des domaines suivants (1) ___________, (2) ______________, (3)_____________
3 ans
interactions sociales
langage nécessaire à la communication sociale
Jeu symbolique ou d’imagination
Quelles sont les causes de la DI ?
20% environnemental (syndrome alcoolo-foetale, prématurité, anoxie, infection)
40-50% cause génétique identifiée
% qui reste inexpliquée par des facteurs génétiques
Quels sont les modèles génétiques des désordres du neuro-développement ?
Modèle monogénique (forte pénétrance, high effect)
Modèle oligogénique (effet moyen)
Modèle polygénique (effet faible)
_% des cas, les mutations affectant le nombre de copies peuvent être identifiables au _________ et __ % des cas peuvent être identifiables par _______ _________ _____________
5
caryotype
14
hybridation génomique sur micropuces
La prévalence des variations de nombre de copies __ ____ dans les populations autistes sont ________ que contôles
de novo (CNV)
plus élevées
excès CNV autisme
Quels sont les diff mutations ponctuelles de la déficience intellectuelle ?
- liées au chromosme X (100gènes -> expliquent 10% des cas)
- Autosomique (récessif / dominant (de novo ou transmises, 250 gènes)
Quels sont les étapes de la capture de l’exome par une lbrairie d’oligonucléotides ?
Fragmentation de l’ADN
Hybridation des fragments d’ADN à des oligonucléotides de ARN
Hybrides ADN-ARNm sont capturés par des billes recouvertes de streptavidine
Amplification des fragments capturés
Séquençage de nouvelle génération
Quels sont les techniques qu’on utilise pour détecter
1. CNV < 5Mb
2. CNV < 10 kb
3. Réarrangement équilibré
4. Mutations ponctuelles régions codantes
5. Mutations ponctuelles régions non-codantes
6. Expansion de triplets
- CGH standard / exome / genome
- exome / genome
- caryotype / genome
- exome / genome
- genome
- genome
La forme sévère d’encéphalopathie causée par des mutations dans quelle gène ?
ASNS
Vrai ou faux
Les mutations ds le gène ASNS sont autosomiques dominantes
Faux
récessif
L’asparagine est un acide aminé ________ qui se trouve ____ au cerveau parce qu’il ne traverse pas _______. Par contre, on peut le produire grâce à _______ ____________
non essentiel
moins
BBB
asparagine synthétase
Quel est le taux de mutation ?
1 x 10-8
Combien on a de mutations de novo par génome diploide ?
60
Y a combien de mutations par novo par exome ?
1.2 mutations
Quels sont les hot spots ?
sites CpG
taux de mutation 10 fois plus grand
Quels sont les taux de mutation par génération de
1. variation de structure > 100kb
2. variations de structure > 20pb
3. in/del (1-20bp)
4. SNVs
- 1-2%
- 16%
- 3
- 60-70
Le séquençage de l’exome en trio pour l’exploration des enfants avec déficience intellectuelle sévère a permis de conclure quoi ?
Aucun cas sévère est expliqué par des mutations héritées
Cas les plus sévères avec excés de mutation de novo et délèteères de novo
cela ne veut pas dire qu’on peut pas avoir des cas sévères avec des gènes transmis, c juste plus rare a moins qu’il y a une cosanguinité
Vrai ou faux
Les mutations de novo peuvent être identifiées par le séquençage des exomes de trios parents-enfants
Vrai
Pour distinguer les mutations béningnes des mutations pathogéniques il faut tenir compte des 3 facteurs, lesquelles ?
Impact de la mutation sur la structure et l’activité de la protéine
fréquence des mutations dans la population cible vs générale
Fonction du gène candidat
De 20 ans à 40 ans on _____ le risque de ___________ chez les pères
double
mutations de novo
Dans le cas de mosaique germinale, quel est le pourcentage de risque de transmission d’une mutation de novo à un membre de la fratrie ?
1.3%
Pourquoi le risque de mutation de novo transmis à l’enfant dépend de l’âge paternel et pas maternel ?
Parce que l’homme a plus de divisions germinales au fil du temps pour la production des spermatozoides
alors que les femmes ont déjà tous leurs ovocytes depuis la naissance
Quel est l’impact fonctionnel des mutations dominantes ?
1) haploinsuffisance (mutation amorphique) SYNGAP1
* Perte complète de la fct de la protéine
* sensibilité du gène à l’effet du dosage
2) **Dominant-négatif **(mutation antimorphique) PACS1
* la prot mutante agit de façon antagoniste sur la prot sauvage
3) Gain de fonction (mutation néomorphique) FGFR3
* Acquisition d’une activité aberrante
Le gène RARB est associé à quoi ?
Gain de fonction chez DI
RARB: Retinoic acid receptor beta
Quel est l’exome dans des quatuors ?
Parents
enfant atteint
enfant non atteint
Quels sont les diff au niveau des taux de mutation de novo ds TSA p/r controles ?
Ont plus de mutations délétères: tranquantes, mutations qui affectent épissage alternatif et cadre de lecture
Plus de mutations ponctuelles
Plus de copie de nombre
Définir pénétrance
pénétrance: proportion des individus possédant un génotype donné qui exprime qui exprime le phénotype correspondant
Définir expressivité
manifestation phénotypique de l’anomalie génétique ou chromosomique
degrè d’expression de la maladie
Qu’est ce qui peut causer ce phénomène
CNV hérités des parents pas manifestés
pénétrance réduite
Quelle microdélétion contribue au dév de DI ?
16p12.1 (520kb)
excès de microdélétions p/r controles
Elle est pas suffisante puisque elle peut pas se trouver chez contrôles, certains ont une deuxième variation de nombre de copies
=> faut une accumulation de variation pour créer phénotype de DI
microdélétion héritée
Expliquez le modèle à plusieurs mutations
Les CNV hérités ont une pénétrance réduite
Lorsqu’ils sont conjugués à une autre variation
Plus de chances d’atteindre le seuil de DI
(+ CNV est hérité, plus de chances de retrouver un 2ème CNV)
Les CNV de novo sont hautement pénétrantes n’ont pas besoin d’un autre CNV
ca s’applique pour CNV, mutations ponctuelles et tt
Quel modèle explique la variabilité de l’expression ?
pk 2 individus ayant le mm CNV ne dév pas mm phénotype
Un modèle à 2 mutations
Quels sont les facteurs dans l’évaluation de la pathogénicité d’un CNV ? (3)
Transmission: de novo vs hérité
CNV de novo n’est pas d’emblée pathogénique
CNV hérité n’est pas d’emblée bénin
Données empiriques (voir si se trouve chez autres personnes)
**Caractéristiques du CNV **(taille, contenu en gènes)
Qu’est ce qui explique le fait que
CNV de novo n’est pas d’emblée pathogénique
CNV hérité n’est pas d’emblée bénin
- on peut trouver des CNV de novo chez contôles
- il peut d’associer a d’autres mutations et causer phénotype
Quelle est la proportion de l’incidence du syndrome du X fragile ?
2%
Quels sont les gènes associés à des mutations dans des cas sporadiques et leur pourcentage ? (3)
ARX 0.13%
MECP 0.43%
SLC6A8 0.35%
Vrai ou faux
Il y a un excès de CNV chez les hommes
Faux
filles
Qu’est ce qu’on conclut sur l’impact du genre dans les désordres du neuro-dév ?
Faut une charge mutationnelle plus grande pour induire une déficience chez les filles p/r aux garçons
Vrai ou faux
Les petits CNV sont hautement transmis par la mère p/r aux pères
Faux
Grans CNV (>400 kb)
