Cours 10 Neurobio des malformations cérébrales Flashcards
Quelle est la définition d’une dysplasie ?
Croissance anormale
Quand soupcçonner une malformation cérébrale ?
- Retard global de développement/déficience intellectuelle (DI)
- Hémiplégie
- Microcéphalie / Macrocéphalie
- Dysmorphies
- Épilepsie focale
- Malformations d’autres organes (cœur, membres, etc)
- Histoire familiale de malformation cérébrale
Quels sont les étapes du développement psychomoteur ?
- Naissance: relever la tête
- 3 mois: contrôle du tronc
- 6 mois: assis
- 9 mois: 4 pattes
- 12 mois: debout / premiers mots
- 3 ans: premiers phrases
Quels sont les étapes de dév moteur fin ? (2)
Pincette pouce-indexe : 1an
Ambidextre -> 18 mois
prendre 1 seule main soupçonne hémiparésie
Les réflexes primitfs sont présents vers _____ jusk ________.
_________ d’un réflexe ou sa __________ peut signaler une anomalie du dév moteur
0-2
+- 6 mois
asymétrie
persistence
Quels sont les signes cliniqes qui peuvent indiquer un retard de dév ds motricité ? (3)
**Hypotonie axiale
Spasticité
Hémiplégie **
Quels sont les 3 couches de l’embryon ?
Ectoderme (peau et cerveau)
Mésoderme (muscles et glandes)
Endodoerme (organes internes
Quels sont les étapes de dév embryonnaire ?
Neurulation et fermeture du tube neural 0-4sem
Segmentation et identité régionale (patterning) 4-10sem
Prolifération neuronale 5-16sem
**Migration **16-20
Organisation corticale 20-37
**Guidance axonale **20-37
Synaptogenèse post nat
Quels sont les malformations associés aux diff étapes du dév ?
- Anencéphalie et Spini Bifida
- Holoprosencéphalie / Hypoplasie ponto-cérébelleuse
- Micro/ Macro encéphalie
- Lissencéphalie / double cortex / hétérotopies
- Polymicrogyrie
- Agénésie corps calleux
- Épilepsie, EE, TED
Quels sont les diff étiologies des malformations du SNC ?
Toxique : Rx, drogues
Infectieux: virales in utero
Vasculaire : évènements ischémiques
Traumatique
Génétique
Quels sont les diff types de spina bifida ? (3)
Spina bifida occulta
Meningo-coele
Myelo-meningocoele
Quelle est l’étiologie traitable des anomalies du tube neural ?
Carence alimentaire en acide folique
gestion des purines
Quelle est le rôle de la voie non canonique de Wnt ?
polarité planaire
fermeture tube neural
L’identité dorso-ventrale est déterminé par quoi ?
facteurs de dorsalisation / ventralisation
BMP facteurs de dorsalisaton
SHH facteurs de ventralisation
par des gradients
La perte de l’identité ventrale cause une _______________
holoprosencéphalie
Quels sont les 2 types d’holoprosencéphalie ?
Holoprosencéphalie alobaire
Holoprosencéphalie semilobaire
Quels sont les dysmorphies associées a Holoprosencéphalie ? (3)
1) Probocis, cysclopie
2) Fente labio-palatine
3) Hypotélorisme
yeux très proches
Quel est l’impact d’une perte de l’identité ventrale et rostrale ?
Défauts de la ligne médiane
hypopituitarisme
dysmorphies (80%)
=> holoprosencephalie
Quels sont les étiologies de holoprosencephalie ? (2)
Toxique (Rétinol, alccol, Diabète)
Génétique
30%
Quelles sont les étiologies de la forme lobaire de l’holoprosencéphalie ? (2)
Plus au niveau moléculaire….
- Intégrité strcturelle du précordium
- **Induction notochorde et identité ventrale ** (SHH, Gli2…)
Quelle est l’étiologie de la forme lobaire de la holoprosencéphalie ?
Maintien de l’expression SHH ventrale
Pour la segmentation rostro-caudale, chaque région déterminé par quoi ?
Combinaison spécifique de facteurs de transcription (hox) donne l’identité des rhombomères
Le rhombomère 1 donne quoi ?
protubérance
cervelet
Quel est le facteur de transcription qui est critque pour le rhombomère 1 ?
PTF1
Quel est l’impact d’une mutation de PTF1 ? (2)
- Agénésie cervelet
- Hypoplasie de la protubérance
atrophie cervelet
Syndrome de Joubert est causé par quoi ? (2)
Hypoplasie du vermis
Allongement des pédoncules cérbelleux
Quels sont les signes cliniques de syndrome de Joubert ? (5)
- Retard de dév +/- DI
- Hypotonie, ataxie, dyspraxie
- Apraxie oculomotrice, rétinopathie
- +/- malformations: polydactylie, reins polykystiques
Le syndrome de Jilbert est associé à une _____________. La cause est ___________ vu que y a certains _____ qui affectent les microtubules des _____ provoquent ce syndrome
cilliopathie
(les cils qui sont associés aux strctures affectées)
génétique
gènes
cils
Quelles sont les structures affectées par une microcéphalie ?
Toutes les structures mais cerveau moins petit
Quelles sont les diff étiologies de la microcéphalie ? (7)
- Chromosomique (trisomie)
- Infectieux (TORCH)
- Toxique (ETOH)
- Métabolique (mitochondrial)
- **Anomalie réparation ADN **
- Microcéphalie second (lissencéphalie)
- Microcéphalie prim
Quels sont les étapes de la prolifération neuronale ? (3)
- Migration noyau (up and down)
- Neurogenèse
- Division cellulaire
migration par facteurs de transcription
Qu’est ce qui peut affecter le processus de Nukléokinèse (motion noyau) ?
Troubles d’organisation du centrosome ou microtubule
Qu’est ce qui détermine la neurogenèse parmi les cell progénitrices ?
Qu’est ce qui produit un neurone
Facteurs pro-neuronaux -> induction de l’**expression de Delta **
Activation de Notch sur cell voisines
=> inhiber destinée neuronale autour du neurone
C’est quoi le destin des cell voisines inhibés par le neurone ? (2)
Statut indifférencié
Différentiation en cell gliale
continunent de se diviser
Le processus de mitose et division cellulaire dépend de quoi ?
Integrité et division des centrioles
orgnaisation des **fuseaux mitotiques **
sinon arrêt de la mitose ou signaux d’apoptose pour interrompre la divis
Quels sont les phases importantes de la prolifération et certains mécanismes qui peuvent être impliqués ds la microcéphalie ?
Quelle est la voie de signalisation impliquée dans la macrocéphalie ?
mTOR
Quels sont les étiologies possibles de la macrocéphalie ? (4)
- Phacomatoses (sclérose tubéreuse)
- Syndromes de surcroissance
- Hémimégalencéphalie
- Dysplasie corticale focale
Quel est le rôle de la voie signalisation mTOR ?
Régulation de la transcription, prolifération et **croissance cellulaire **
-> mesure l’E des cellules pour contrôler la production des protéines
Quel est le trait utilisé pour des dysfonctionnement de la voie de signalisation mTOR ?
Évérolimus (dérivé de la rapamycine)
Quels sont les 2 gènes de la sclérose tubéreuse ?
TSC1
TSC2
mutation -> hyperactivation mTOR
augmente transcription et croissance c
Quels sont les sx de la sclérose tubéreuse de Bourneville ? (5)
Épilepsie
Retard dev
DI
autisme
Atteintes peau, coeur, poumons, reins
Quelle est la diff entre sclérose tubéreuse de Bourneville et dysploasie corticale ?
STB affecte plusieurs parties du cerveau
Dysplasie affecte une seule région
Quel est le mécanisme génétique de la dysplasie corticale ?
2 insultes
1. patient porteur d’une mutation germinale de TSC1 ou TSC2
2. Seconde mutatoin ds un grp cell post-mitotique
-> Hyperprolifération locale
Quels sont les gènes associés à la voie de mTOR a part TSC1/2?
PI3K
Akt
PTEN
Quels sont les gènes associés à l’hémimégalencéphalie
PIK3CA
AKT3
PTEN
Quelles sont les caractéristiques de la dysplasie corticale focale ?
Désorganisation de la lamination
Neurones dysplasiques
**Cellules en ballon **
Quel est le sx le plus fréquent de la dysplasie corticale focale ?
Épilepsie
Quelle est la cause des cellules en ballon ?
Anormalité d’identité et de maturation
partiellement neuronale
partiellement gliale
Quels sont les complexes régulateurs de mTOR ?
GATOR1
GATOR2
Des mutations de ______, ______, _______ qui font partie du complexe GATOR1 causent des dysplasies focales
DEPDC5
NPRL2
NPRL3
La migration neuronale des cellules pyramidales se fait de façon _______ et celle des interneurones se fait de façon ________
Radiale
tangentielle
Quels sont les sx de défauts de migration ?
Retard dév
DI
+/- miscocéphalie
Quels sont les diff malformations liés à la migration ? (4)
Lissencéphalie
Pachygyrie (gros gyrus)
Double cortex
Hétérotopies
Une prédominance antérieur de la lissencéphalie est lié au gène _____
Une prédominance postérieur de la lissencéphalie est plus associé au gène ________
DCX
LIS1
Quel est le rôle du gène DCX ?
Microtubule associated protein -> transport vésiculaire le long de l’axone
donc affecte nucléokinèse : centrosome
Transport axonal: MT
Quel est le rôle du gène LIS1 ?
Phosphorylation de la dynéine
-> Dynamique ds la dynamique des MT au cône de croissance
Quels sont les caractéristiques de la Lissencéphalie de type 1 ?
Cortex mal défini
Lamination désorganisé
Qu’est ce qui cause des variantes atypiques des anomalies de migration ?
Juste une région qui est affectée
Mutations somatiques mosaiques
Quel est le mécanisme de la lissencéphalie de type 2 ?
Anomalie integrité piale
Anomalie de l’integrité entre cell et structure pour arrêter la migration
-> migrent plus loin
Quels sont les sx de lissencéphalie de type II ? (4)
RGD
DI
atteintes muscles (dystrophie)
Syndrome ‘muscle-eye-brain’
Quelle est la présentation de hétérotopies nodulaires périventriculaires (PVNH) ?
cerveau nue
Nodules de neurones ectopiques à la paroi des ventricules
Quelle mutation cause PVNH ?
gène et prot
FLNA
Filamin A
Quel est le mécanisme de hétérotopies nodulaires périventriculaires ?
Amas de neurones qui migrent pas
N’arrivent pas à se détacher
Quel est le rôle de la filamin A ?
Stabiliser les filaments d’Actine (cytosquelette et cône de croissance)
Quand est ce qu’ont peut commencer à detcter les malformations au niveau prénatal ?
avant 5 semaines de naissance
Quels sont les différentes présentations de polymicrogyrie ? (2)
Localisé
étendu (extensif)
Quels sont les sx de la polymicrogyrie ?
Épilepsie
+/- DI selon étendu
Quels sont les causes de la polymicrogyrie ?
Infection CMV
Métabolique
toxique
génétique > 35gènes
Quel est le gène associé à la polymicrogyrie ?
GPR56
Quelle est la fonction de GPR56 ?
médie la liaison de la glie radiaire à la membrane basale piale
mutation R GPR56 fragilise memb basale
Quelles sont les autres protéines importantes dans loa polymicrogyrie ?
Tubulines
-> tubulinopathies
=> désorganisation de la migration
dysmorphique
Les tubulinopathies produisent des malformations complexes comme ___________, __________, _________ _____________, __________________
lissencephalie
Anomalie NGC
Hypoplasie pontocérébelleuse
polymicrogyrie
Quels sont les sx cliniques de l’agénésie du corps calleux ?
retard de dév
maladresses motrice
DI
ASYMPTOMATIQUE selon étiologie sous-jacente
Vrai ou faux
L’agénésie du corps calleux peut être identifié lors du dépistage pré-natal
Vrai
L’agénésie du corps calleux est un défaut __________ mais parfois les fibres peuvent passer par d’autres ________ comme ______ et ________
de connectivité
commissures
commissure antérieur
commissure posté
Quels sont les étiologies possibles de l’agénésie du corps calleux ?
Lésions clastiques (infectieux, hypoxie-ischémie, toxique)
Malformations complexes (anomalies chromosomiques)
Syndromes de >200 gènes
Quels sont les étapes de la formation du corps calleux ? (5)
Spécification ligne médiane/télencéphale
Formation glie callosale (sling)
Spécification neurones pionniers
Spécification neurones commissuraux
Guidance axonale
Quels sont les diff gènes impliqués ds les étapes de formation du corps calleux ?
Spécification ligne médiane : SHH, ZIC2
Formation glie callosale: NF1a, NFa1b
Spécification neurones pionniers : ARX
Spécification neurones commissuraux: Emx2 et 1
Guidances axonales: éphrines / slits
Quels sont les diff neurones de projection ? (3)
Neurones callosales
corticothalamique
projection sous corticale
Quel est le facteur de transcription critique pour la spécification des neurones commissuraux ?
Satb2
Quels sont les chemotaxines de la guidance axonale ? (3)
Netrine - attraction
Slit - Répulsion
Comm - permessif
Quel est le gène requis pour la décussation pyramidale ?
L1CAM
Quels sont les conséquences cliniques d’une mutation de L1CAM ?
Agénésie corps calleux
hydrocéphalie
DI
spasticité
