Cours 9 Flashcards
Comprendre et expliquer les taux différentiels d’occupation des récepteurs 5-HT2A en lien avec effets positifs des SGA versus FGA sur les effets secondaires.
Alors que les FGA n’ont presque pas d’affinité avec les récepteurs 5-HT2A, les antipsychotiques atypiques démontrent une très forte occupation (90 à 100%) de ces récepteurs. Les SGA ont donc une meilleure efficacité que FGA pour le traitement des symptômes négatifs, ainsi qu’un meilleur profil d’effets secondaires. L’efficacité est comparable au niveau des symptômes psychotiques.
Halopéridol = ratio d’affinité des récepteurs D2 : 5-HT2A = 25:1 Clozapine, rispéridone, sertindole et olanzapine : Près de 100 % d’occupation sur des récepteurs 5- HT2A sur les neurones corticaux
Comprendre et expliquer le mécanisme de diminution des sx positifs via le blocage des récepteurs 5-HT2A
Normalement, projections ascendantes 5-HT partant du noyau du raphé et projettent vers le cortex fixation sur récepteurs corticaux 5-HT2A situés sur neurone glutamate neurones glutamate descendants projettent vers neurone s DA de ATV stimulation dopamine dans voie mésolimbique (hyperstimulé dans SZ).
La médication vient bloquer les récepteurs 5-HT2A = ↓ glutamate = ↓ DA dans l’ATV = ↓ sx positifs.
Comprendre et expliquer le mécanisme de diminution des sx négatifs via les actions agonistes et antagonistes sur plusieurs récepteurs 5-HT.
- Agonisme du récepteur 5-HT1A dans cortex préfrontal = ↑ DA, NA dans cortex préfrontal = ↓ des symptômes négatifs.
- Autres propriétés d’agonisme et d’antagonisme de plusieurs autres récepteurs 5-HT peuvent aussi contribuer à l’efficacité du traitement des sx cognitifs, agressifs et négatifs de la SZ.
Pourquoi bloquer la 5-HT quand le problème provient de la DA?
- 5-HT neurotransmetteur excitateur du SNC
o Son rôle excitateur ↑ GLU ↑ GABA ↓ DA - Donc stimulation ou blocage des récepteurs 5-HT2A régule la libération de DA
- Les différents taux de récepteurs d’une région cérébrale à l’autre et les différences régionales dans les intéraction 5-HT/DA sont responsable de l’efficacité des SGA sur les sx positifs, négatifs et la diminution des EPS
En résumé mécanisme d’action des SGA sous-tendent les effets thérapeutiques :
- Blocage des récepteurs 5-HT2A sur les neurones corticaux glutamates = responsables de la diminution des sx positifs via l’action sur le glutamate qui interagit avec la voie DA mésolimbique (↓ DA dans l’ATV = ↓ sx positifs)
- Blocage également des récepteurs D2 au niveau de la voie mésolimbique = responsable aussi de la diminution des sx positifs (mais blocage moins massif des D2 que les FGA)
- Agonisme du récepteur 5-HT1A dans cortex préfrontal: ↑ DA, NA dans cortex préfrontal ⇒ ↓ des symptômes négatifs.
- Autres propriétés d’agonisme et d’antagonisme de plusieurs autres récepteurs 5- HT (1A, 2C, 3, 6, 7, 1B/D) peuvent aussi contribuer à l’efficacité du traitement des sx cognitifs, agressifs et dépressifs (sx négatifs) de la SZ
Comprendre et expliquer les interactions DA/5-HT sur le neurone DA au niveau du striatum avec la prise d’un SGA (voie nigrostriatale).
Des neurones 5-HT et des neurones DA projettent tous les deux dans le striatum. Normalement, dans le striatum, la 5-HT inhibe la libération de DA en se fixant sur les récepteurs 5-HT2A se trouvant sur le neurone DA (autocontrôle).
Lorsqu’on vient bloquer les récepteurs 5-HT2A avec la médication, la 5-HT ne peut plus inhiber la libération de DA = ↑ DA dans la voie nigrostriatale = effets bénéfiques sur EPS et dyskinésie tardive.
Comprendre l’effet du blocage récepteur 5-HT2A sur le neurone cortical glutamate par un SGA pour expliquer la diminution des EPS p/r à FGA.
Normalement : projections 5-HT récepteurs corticaux 5-HT2A sur neurone glutamate descendant du cortex libération de glutamate dans tronc cérébral stimule GABA GABA se fixe sur neurone DA et inhibe sa libération dans le striatum.
Avec la médication – qui est antagoniste des récepteurs 5-HT2A – il n’y a pas de libération de glutamate, donc pas de libération de GABA, donc pas d’inhibition de la DA = plus de dopamine dans la voie nigrostriatale = ↓ EPS.
Expliquer l’effet du blocage du récepteur 5-HT2A par SGA dans la voie tubéroinfundibulaire p/r FGA.
Normalement : la DA inhibe la production de la prolactine via la stimulation du récepteur D2, alors que la 5-HT stimule la production de la prolactine via la stimulation du récepteur 5-HT2A.
Comme vu au dernier cours, les FGA bloquent les récepteurs D2 et donc augmentent les taux de prolactine. Les SGA, quant à eux, viennent annuler cet effet par le blocage des récepteurs 5-HT2A ; ils empêchent à la 5-HT de stimuler la production de prolactine.
Comprendre et expliquer les taux différentiels d’occupation des récepteurs D2 dans le cortex et striatum en lien avec l’impact sur les effets secondaires (SGA vs FGA).
Moins d’occupation des récepteurs D2 par le SGA, comparativement au blocage massif des FGA = plus de sx négatifs, d’EPS, de dyskinésie tardive et d’hyperprolactinémie.
connaître les 2 seuls approuvés au Canada pour traiter la SZ chez les adolescents de 15-17 ans
Aripipraxole (Abilify) et Lurasidone (Latuda).
RÉSUMÉ : DIMINUTION DES EFFETS SECONDAIRES AVEC LES SGA (ANTAGONISME 5-HT ET DA)
- L’antagonisme 5-HT2A au niveau de la voie DA nigrostriatale = ↓ EPS (A)
- L’antagonisme 5-HT2A au niveau de la voie DA nigrostriatale = ↓ dyskinésie tardive (A)
- L’antagonisme 5-HT2A sur les neurones corticaux glutamate = ↓ EPS
- L’antagonisme 5-HT2A au niveau de la voie DA tubéro-infundibulaire = ↓ hyperprolactinémie (D)
4) Comprendre et expliquer les taux différentiels d’occupation des récepteurs D2 dans le cortex et striatum en lien avec l’impact sur les effets secondaires. (SGA vs FGA)
Occupation des récepteurs D2 au niveau du striatum :
- FGA occupation (blocage) de 90% des récepteurs D2 du striatum
- SGA occupation de 70-80% des récepteurs D2 du striatum
Fenêtre visée par SGA :
Il faut que les récepteurs D2 dans la voie mésolimbique soient bloqués à 80% pour obtenir une action antipsychotique
Par contre, il ne faut pas que le blocage D2 dans la voie nigrostriée ou tubéroinfundibulaire excède 60% pour éviter les effets secondaires.
Les SGA demeurent atypiques seulement dans une fenêtre doses parce que si on augmente la quantité = augmentation du % d’occupation des D2 = perd son aspect atypique
Être capable de nommer spontanément 5 SGA
Clozapine, olanzapine, quétiapine, rispéridone, sertindole, ziprasidone, paliperidone, aripiprazole, asenapine, lurasidone
Comprendre et expliquer le mode d’action des SGA : traitement des symptômes positifs et négatifs
SGA sont non seulement des antipsychotiques, mais ont aussi des propriétés antimaniaques, anxiolytiques, sédatives et hypnotiques
Il n’y a pas 2 SGA qui ont des propriétés réceptologiques identiques
Traitement des sx positifs et négatifs :
- SGA Blocage = Antagonisme D2 et 5-HT2A = ↓ sx positifs
- Blocage Achm = effets secondaires anticholinergiques
- Blocage H1 = effets secondaires dont la sédation
- Blocage a1 et a2 = effets cardiovasculaire
Comprendre et expliquer les principaux effets secondaires.
Les SGA ont une action cardiométabolique qui fait en sorte que certains patients prennent « l’autoroute métabolique » : ↑ appétit et poids, obésité, résistance à l’insuline → diabète, hyperlipidémie/dyslipidémie, risque de maladie cardiaque ou cardiovasculaire. Risque élevé = Clozapine (Clozaril) et Olanzapine (Zyprexa).
Le risque d’abandon du traitement le plus fréquent : 1) prise de poids, 2) EPS 3) sédation
Pourquoi il est important de s’y intéressé?
- Impact sur la santé physique et l’espérance de vie
- Les raisons d’abandon du traitement les plus fréquentes sont
o La prise de poids
o La présence de SEP
o L’hypersomnie/sédation
