Cours 10 Flashcards
Bases biologiques de la MA
Neuropathologie de la MA changements et anomalies neuropathologiques : ne sont pas pathognomoniques ( sx ou signe spécifique d’une maladie), mais sont des biomarqueurs de la MA
Marqueurs biologiques de la MA
La capacité de pouvoir détecter la présence de certains marqueurs biologiques de la MA permet :
- D’augmenter la certitude du diagnostic clinique de MA probable.
- Diagnostic / détection de la phase prodromique et éventuellement pré-clinique de la MA :
o Le trouble cognitif léger dû à la MA (phase prodromique de la MA)
o Plainte cognitive subjective (phase pré-clinique)
Ces biomarqueurs ne sont pas encore obligatoires pour le dx de la MA, car difficiles à obtenir en clinique. Ils sont très utilisés en recherche
Hypothèse de la cascade amyloïde :
- Les bases biologiques de la MA se focalisent sur la formation de plaques amyloïdes toxiques
- Dans la MA, A toxiques (peptides A-bêta) sont formés et produisent des dépôts qui forment des plaques à l’extérieur du neurone et qui aboutissent à la destruction diffuse des neurones à travers le cerveau
- Les plaques amyloïdes provoquent plusieurs évènements biochimiques nuisibles :
o Réponse inflammatoire
o Activation de la microglie
o Libération de produits toxiques comme les cytokines et les radicaux libres
pourraient aussi déclencher les neurodégénérescences fibrillaires (DNF) dans le neurone
Connaître les 2 principaux changements pathologiques associés à la MA (plaques amyloïdes et DNF) et leur impact sur les neurones
2 principaux changements pathologiques de la MA :
- Formations de plaques amyloïdes à l’extérieur des neurones
- Présence de DNF à l’intérieur des neurones (DNF = dégénérescences neurofibrillaires)
Impact sur les neurones :
- Ces 2 changements pathologiques causent mort neuronale diffuse + à expansion régionale dans le cortex qui est à l’origine d’une progession des sx (amnésie, aphasie, agnosie, apraxie et tr exécutifs)
- Accumulation des plaques amyloïdes et des DNF mène à la neurodégénérescence qui peut particulièrement affecter les projections cholinergiques pertes de mémoire
o Même si les voies cholinergiques se dégradent, les cibles cholinergiques post-synaptiques demeurent
Connaître les atteintes cérébrales et neurochimiques associées à la MA et le lien avec le tx (diapo 31)
Anomalies neuropathologiques entraînent :
- Pertes neuronales massives dans : le noyau basal de Meynert (ACh), cortex entorhinal et hippocampe (système limbique), lobe temporal, pariétal et frontal
o Cible de tx : les plaques amyloïdes et DNF qui entraînent dégénérescence
- Pertes de plusieurs neurotransmetteurs : NA, 5-HT, DA, etc.
- Perte massive d’acétylcholine (dès le début de la maladie et lors de la phase prodromique)
o Cible de tx : l’ACh
Savoir que les changements neuropathologiques surviennent avant le stade de TNC majeur dans la MA
Stade pré clinique:
Présence d’amyloïde (asymptomatique)
Déposition lente de A
Peut être détecté dans le LCR par taux faibles de ab (se déposent dans le cerveau au lieu d’être éliminés) et à la TEP
Stade prodromique
Déclin cognitif sans impact fonctionnel
Altération de la mémoire épisodique = sx le + fréquent
Atrophie hippocampique
Élargissement ventricules
Amincissement cortical progressif
Diminution de l’hypométabolisme temporo-pariétal
Connaître les 2 types de récepteurs cholinergiques et leur localisation dans le système nerveux
Acétylcholine : au niveau post-synaptique 2 types de récepteurs
Une fois libéré, ACh se fixe sur 2 types de récepteurs :
- Récepteurs muscariniques présent dans le cortex et de l’hippocampe
- Récepteurs nicotiniques présent dans le SNC, système nerveux autonome, muscles squelettiques (SNP)
Connaître les 2 enzymes de dégradation de l’ACh une fois qu’elle est libérée dans la synapse:
acétylcholinestérase (AChE) et butyrylcholinestérase (BuChE)
Acétylcholine : la dégradation 2 enzymes de dégradation de l’ACh
L’ACh présente dans la fente synaptique est dégradée par réaction enzymatique. Il existe 2 types de cholinestérases :
- Acétyl-Cholinestérases (AChE)
- Butyryl-Cholinestérases (BuChE)
3) Distribution de l’ACh
ACh est présent dans tout le néocortex, particulièrement dans l’hippocampe :
- Prosencéphale basal
- Cortex préfrontal
- Thalamus
- Hypothalamus
- Amygdale
- Hippocampe
*** Amygdale + hyppocampe = important pour la mémoire
Connaître les noms et effets sur la cognition des 3 IAChe approuvés au Canada
- Donepezil
- Exelon
- Reminyl
Etre en mesure d’expliquer pourquoi on parle de tx symptomatique et ce que cela signifie (i.e. pas de guérison)
- IAChE sont des tx symptomatiques de la MA en stade léger à modéré
o Ne permet pas la guérison ni de retour en arrière (à un stade antérieur de la maladie)
o Cible #1 de ce tx : les problèmes de la mémoire (cognition en général)
o Objectif : amélioration ou maintien des fonctions cognitives
o Cibles + récentes : problèmes affectifs, comportementaux et psychotiques
Pourquoi seulement les stades légers à modéré?
Pour être efficaces, il faut que les cibles post-synaptiques soient encore présentes pour recevoir l’ACh disponible en plus grande quantité
Il n’y a aucun tx approuvé par Santé Canada pour stopper ou freiner la progression de la MA actuellement
Comprendre et expliquer le mode d’action de chacun des IAChE et faire le lien avec la neuropathologie et anomalies neurochimiques de la MA
Mode d’action – Donepezil :
- Inhibiteur l’AChE augmente la qté d’ACh dispo
- Action réversible, de longue durée
- Haute sélectivité pour l’AChE du SNC
Mode d’action – Exelon :
Partie A
- Inhibiteur de l’AChE augmente l’ACh dispo
o Particulièrement sélectif pour le cortex et l’hippocampe
- Action pseudo-irréversible (effet réversible de lui-même avec le temps)
- Durée intermédiaire
Partie B
- Inhibe la BuChE au niveau des cellules gliales (+ variable et – prévisible que inhibition de AChE)
o Explication :
Important, car patients avec MA développe gliose (causé par mort des neurones corticaux)
Cellules gliales contiennent BuChe
Inhibition de BuChE augmente dispo ACh
Mode d’action – Reminyl :
Double mécanisme d’action :
1. Inhibiteur sélectif et réversible de l’AChE plus d’ACh disponible
2. Augmente la libération de l’ACh à travers la modulation allostérique positive (MAP) exercée sur les récepteurs nicotiniques présynaptiques :
a. MAP augm ACh au niveau pré-synaptique
b. ↑ réponse du neurotransmetteur ACh au niveau post-synaptique
Mode d’action MAP :
1. Réminyl se fixe sur un site distinct du récepteur nicotinique aux niveaux pré et post-synaptiques
2. Fixation à ce récepteur modifie la perméabilité (↑ fréquence d’ouverture) des canaux ioniques des cellules
a. + d’ions Ca++ dans le neurone
b. Rend le neurone cholinergique plus excitable et augmente la réponse du neurone à l’ACh
3. Effet amplificateur est créer plus grande qté de ACh est libéré au niveau pré-synaptique
4. Meilleure réponse au niveau post-synaptique
Connaître les effets secondaires et effets adverses d’un usage à long terme
Effets secondaires des lAChE sont dose-dépendants et transitoires :
-Global : fatigue + asthénie
- CV : Syncope et bradycardie
- SNC : Insomnie + étourdissements
- Appareil locomoteur : crampes musculaires
- GI : nausées + diarrhée
- Dermatologique (Exelon) : transdermique érythème, prurit
Effets adverses usage à long terme lACHE :
- Anorexie
- Perte de poids
- Chutes et fractures de la hanche
- Syncope cardiovasculaire perte de conscience brève de quelques secondaires à quelques minutes qui est causée par une diminution de la circulation sanguine au cerveau
- Bradycardie
- Utilisation de stimulateur cardiaque
Connaître les indications et contre-indications; connaître les principales caractéristiques cliniques
Indications des lACHE :
- Aricept; Exelon; Reminyl tx des troubles cognitifs associées à la maladie d’Alzherimer dans les phases légère à modérée
- Seul Aricept approuvé par FDA + santé Canada pour tx du stade sévère de la MA
- Exelon (Canada seulement) approuvé pour patient avec maladie de parkinson idiopathique ET démence (au moins 2 ans après dx initial de MP)
Indications possibles pour d’autres populations :
Population avec altérations cholinergiques corticales
- Démence parkinsonnienne ou MP-D (stades léger à modéré).
- Démence à corps de Lewy ou DCL
Contre-indications des lAChE :
- Hypersensibilité à donepezil ou tout autre dérivé de la pipéridine
- Hypersensibilité à rivastigmine ou autre carabamate ou tout ingrédient de la préparation
- Insuffisance hépatique (rivastigmine)
- Rivastigmine (administration par patch-timbre): antécédent de réaction allergique ou irritation à un timbre
- Hypersensibilité à galantamine, tout autre alcaloïde ou ingrédient de la préparation
Est-ce que l’administration des IAChE aux patients en phase prodromique de la MA (TCL-A ou TNC mineur) retarde ou empêche le déclin cognitif et le développement de la MA ?
RÉPONSE : NON
- IAChE n’ont pas d’effet sur la cognition ni sur les AVQ (activités de vie quotidennes)
- ¬IAChE ont même été associés à des risques plus élevés de troubles GI que placebo
Pourquoi?
- Avec la progression de la maladie, les neurones hippocampiques et du néocortex sont également détruits
- Il n’y a donc plus de cibles pour les tx symptomatiques
Connaître le nom et effet du seul agent nootrope antagoniste du récepteur NMDA
- Pour patients dans les phases modérées à sévères de la MA
- Antagoniste (bloqueur) des récepteurs NMDA (glutamate)
