Cours 11 Flashcards
Connaître les principales altérations neuropathologiques et neurochimiques liées à la MP
Neuropathologie de MP :
- Synucléinopathie: Les agrégats d’alphasynucléine forment les corps de Lewy (CL)
- Stades de Braak et al. (2003) pour caractériser la propagation de la pathologie
- Les anomalies présentes (corps de Lewy et autres) causent la destruction des neurones à l’intérieur desquels elles logent
- Corps de Lewy (CL) au niveau du tronc cérébral au début de la MP
- Chez les patients qui développent une démence (MP-D) : CL dans le cortex cérébral
- Chez les patients qui ont développé une démence (MP-D):
o Plaques séniles (PS) ou amyloïdes et
o Dégénérescences neurofibrillaires (DNF)
Altérations neurochimiques :
- Dopamine : ↓ massive (60-70%) de la DA sous-corticale au moment du dx
o Dégénérescence de la voie DA nigrostriatale, puis de la voie mésocorticolimbique - ↓ ACh causé par CL et pertes cellulaires dans le noyau basal de Meynert apparition troubles cognitifs
- ↓ NA pertes cellulaires dans le locus coeruleus
- ↓ 5-HT (sérotonine) pertes cellulaires dans le noyau de raphé
- Dysfonctions glutamatergiques résultant de déplétion de DA et d’ACh troubles neurocognitifs
Au début : dégénération: de la voie DA nigro-striatale.
- Explication : Dépigmentation + perte cellulaire au niveau de la substance noire (ayant les neurones produisant la DA) ↓ transmission DA au niveau des ganglions de la base et dans striatum (perte dopaminergique au niveau striatal) symptômes extrapyramidaux (moteurs) de MP apparition sx moteurs = déplétion de 70-80% de la DA striatale
- Au début mécanisme compensatoire (augmentation du nbr de récepteurs DA) afin d’essayer de capter la DA, qui est en train de devenir de + en + absente dans le striatum. Disparait après les premières phases de la maladie
Plus tard : Dégénération des voies DA mésocorticale et mésolimbique
- Baisse de DA au niveau du système limbique et des aires préfrontales les troubles cognitifs et les symptômes psychologiques et comportementaux commencent à apparaître
Faire le lien entre les altérations et les symptômes présentation motrice et non-motrice
Présentation motrice de la MP :
- Tremblements: début unilatéral, souvent les membres supérieurs (bras), tremblements au repos
- Rigidité: visage figé, posture courbée, difficulté à marcher (petits pas, pieds ne se soulèvent pas du sol), chutes fréquentes
- Bradykinésie: lenteur dans les mouvements, les paroles
- Utilisation des stades de Hoehn et Yahr (1967; révisés en 2004) et Échelle UPDRS pour caractériser les symptômes moteurs mesure pour évaluer les sx moteurs
Évolution motrice MP:
- 1ère année après dx sx moteurs sont bien traités avec prise régulière de rx
- 5 ans et + après dx :
o Apparition de fluctuations ‘ON / OFF’ dans les phases plus avancées
o ON / OFF’ = Périodes d’alternance en termes d’efficience motrice et cognitive, en lien avec la perte d’efficacité du traitement avec la L-DOPA
o ‘FREEZING’ (OFF): Quand médication devient moins efficace, période où le patient fige pendant plusieurs secondes-minutes
Présentation non-motrice de la MP :
Sx psychologiques et comportementaux :
- Dépression
- Apathie
- Anxiété (trouble panique = le plus fréquent)
- Troubles du sommeil (Insomnie, fragmentation du sommeil, syndrome des jambes sans repos, somnolence diurne excessive, fatigue, crises narcoleptiques, perturbations du REM* * Peuvent prédire syndrome parkinsonien)
- Hallucinations visuelles & délires
o Dans les stades avancées de la maladie
o Facteur précipitant l’institutionnalisation
- . Problèmes de contrôle des impulsions (tel que jeu pathologique)
o Jeu pathologique: Serait de 1% plus prévalent chez les patients MP par comparaison à la population générale
*** À retenir ici MP est rarement seul! Bcp de comorbidités
Trouble cognitif léger vs démence
Différence
Atteintes Fonctionnelles?
Scores à l’évaluation neuropsychologique?
Atteintes neuropsychologiques?
MP-TCL
Parfois, plus souvent mineur
Entre -1 et -2 écart-types en dessous de la moyenne ajustée; notion de perte d’habiletés
À domaine simple ( une seule atteinte) ou à domaines multiples
Démence parkinsonienne
Oui, avec hallucinations plus fréquentes
-2 écart-types ou plus en dessous de la moyenne ajustée
À domaines multiples plusieurs domaines cognitifs sont atteints
CLASSE (1) : L-DOPA/LEVODOPA PRÉCURSEUR DE LA DA
Mécanisme d’action :
L-DOPA précurseur de la DA qui franchit la barrière hémato-encéphalique
Très efficace pour une durée moyenne de 5 ans après le dx de MP
Efficacité persiste, mais devient moins constante et importante avec le temps
Administrée en concomitance avec : Agonistes de la dopamine; Anticholinergiques (plus rare)
Effets secondaires (5) :
Principaux effets secondaires de la L-DOPA :
- Hypotension artérielle
- Nausée
CLASSE (2) : L-DOPA + CARBIDOPA= SINEMET
Mécanisme d’action :
CARBIDOPA inhibe la DOPA décarboxylase transmission de DA est régulariser
Administré en concomitance avec la L-DOPA de manière à ralentir la conversion de la L-DOPA en DOPAMINE + de L-DOPA peut traverser la barrière hémato-encéphalique et être convertie en DA
Action de la Carbidopa sur la L-DOPA diminue les effets secondaires
Carbidopa réduit la qté de L-DOPA requis (+/- 75%)
Effets secondaires (5) :
- GI : Nausée + Vomissement
- Anti-ACh : Bouche sèche + Vision embrouillée
- SNC sur système extrapyramidal : Tremblements de la main + Contractions musculaires
- SNC sur sommeil : Insomnie + Cauchemar
- SNC sur sx psychologiques et comportementaux : Anxiété + Confusion
- Autres : Fatigue
Indications :
- Traitement des symptômes moteurs de la MP: rigidité, tremblements, spasmes et pauvre contrôle moteur associés avec la maladie de Parkinson
- Traitement de ces mêmes symptômes parkinsoniens lorsque causés par une intoxication au monoxyde de carbone ou au manganèse
Contre-indications :
- Glaucome
- Maladie rénale
- Maladie hépatique
- Maladies respiratoires
- Mélanome
Interactions médicamenteuses :
- IMAO
- L-DOPA
- Antiacides
- Suppléments de fer
CLASSE (3) : Agonistes dopaminergiques (agonistes DA)
Noms :
Famille des Ergotés tx de 2ème ligne, car associés à des risques de fibrose pleuropulmonaire et cardiaque
- Bromocriptine
- Cabergoline
Famille des non-Ergotés
- Pramipexole
- Rotigotine
- Ropinirole
Mécanisme d’action :
Agonistes DA se lie directement sur :
- Récepteurs des neurones dopaminergiques
o Surtout : famille des récepteurs D2 (récepteurs D2, D3, D4)
o Aussi : a famille des récepteurs D1 (récepteurs D1 et D5)
Agonistes DA exercent sur ces récepteurs une stimulation tonique sans dépendre des neurones DA en dégénérescence
Effets secondaires (5) :
- GI : Nausée + vomissement
- CV : Augmentation de la pression artérielle (hypertension) + Hypotension orthostatique
- SNC – PSY : Hallucinations
- SNC : Étourdissement + Dyskinésie
Indications :
- Tx de tous les sx dans la MP
- À administrer en concomitance avec la L-DOPA
Interactions médicamenteuses :
- Combinée de 2 dérivés de l’ergot
- Antagonistes de la dopamine
- Sédatifs (benzo, alcool)
- Combinés avec levodopa / carbidopa
CLASSE (4) : IMAO-B
Noms :
- Selegiline
- Rasagiline
Mécanisme d’action :
Inhibiteur sélectif et irréversible de la monoamine oxidase B
Sans IMAO :
La MAO-B fait son travail et dégrade la DA (surtout dans le neurone présynaptique)
Avec IMAO :
La MAO-B ne peut pas faire son travail: il reste plus de DA disponible
Rappel : La monoamine oxydase B dégrade surtout la DA et dans une bien moindre mesure, la 5-HT et la NA
Dégradation des surplus de neurotransmetteurs peut se faire dans :
- Espace synaptique
- Neurone pré-synaptique
Effets secondaires (5) :
- SNC : Étourdissement, Maux de tête, Confusion
- Troubles du mvt : Dyskinésie
- GI : Nausée, Dyspepsie
Indications :
- Traitements des symptômes légers, en début de maladie.
- Plus tard (dans l’évolution de la MP), traitement des fluctuations motrices.
Contre-indications :
- Hypersensibilité à selegiline ou n’importe quel ingrédient dans la formulation (idem rasagiline)
- Troubles extrapyramidaux autres que ceux de la MP (tels que tremblements excessifs ou dyskinésie tardive, ou patients avec psychose sévère ou démence profonde)
- Ulcère peptique actif
Interactions médicamenteuses :
- Utilisation concomittante de meperidine danger de syndrome sérotoninergique
- Utilisation concomitante de dextromethorphane psychose
- Autres inhibiteurs de la MAO danger de syndrome sérotoninergique
- Avec agonistes alpha / bêta-adrénergiques, amphétamines, buspirone (non-BDZ) et méthylphénidate ↑ effet hypertenseur
- Avec atomoxetine, bupropion ¬ ↑ neurotoxocité des drogues
CLASSE (5) : Inhibiteurs de la COMT
Noms :
- Entacapone
- Tolcapone
Mécanisme d’action :
Rappel : COMT enzyme qui dégrade la DA
Rappel : Dégradation se fait dans le neurone pré-synaptique ou dans l’Espace synaptique
Inhibition sélective et réversible de l’enzyme COMT (Catéchol-OMéthyltransférase), ce qui empêche la dégradation de la DA dans l’espace synaptique
Sans inhibiteurs de la COMT :
La COMT fait son travail et dégrade la DA (surtout dans l’espace synaptique)
Avec inhibiteurs de la COMT :
La COMT ne fait plus son travail: il reste plus de DA disponible
Rôle: Allonger et optimiser l’efficacité de levodopa / carbidopa
Ce type de médicament n’a aucun effet anti-parkinsonien si administré sans Sinemet
Effet principal: Rendent la levodopa / carbidopa plus disponible.
Effets secondaires (5) :
- Assombrissement de l’urine
- Exacerbation des effets adverses de la levodopa (SNC)
Indications :
- Efficaces pour le traitement des fluctuations motrices dans la MP
- Ne peuvent être administrés qu’avec levodopa / carbidopa
Contre-indications :
- Altération hépatique
- Glaucome à angle fermé
- Maladie cardiovasculaire,
- Histoire de syndrome malin des neuroleptiques
Interactions médicamenteuses :
- Avec des inhibiteurs non sélectifs de la MAO
- IMAO doivent être discontinués au moins 2 semaines avant prise d’entacapone ou tolcapone
- Inhibiteur sélectif de la MAO-B (selegiline): pas plus de 10 mg/jour quand administré avec entacapone
CLASSE (6) : Anticholinergiques
Mécanisme d’action :
Dans interneurone ACh du striatum dans la MP :
Dépendamment des récepteurs DA stimulés sur l’interneurone = ↑ ACh ou ↓ ACh
- Déficit de DA = ↑ ACh
ANTI ACh: Blocage des récepteurs ACh muscariniques = ↓ ACh = laisse + de DA dispo = ↓ tremblements
Effets secondaires (5) :
- SNC : Délirium; Hallucinations; Sédation
- Anti-ACh : Bouche sèche + Constipation
Indications :
- Traitement des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson
- Plus efficaces dans le traitement des tremblements que dans le traitement de la rigidité
- ** * L’arrêt / diminution prescription de ces médicaments serait due plus à ses effets secondaires qu’à son manque d’efficacité pour les problèmes liés à la motricité
Contre-indications :
- Glaucome; Hypersensibilité au médicament
- Attention lorsque : Troubles cardiaques, hypertensifs, hépatiques et rénaux ; Hypertophie de la prostate
Effet des antiparkinsoniens sur la cognition
POUR : Patients en début de MP, et MP sans démence
Effets bénéfiques de L-DOPA : Attention, vitesse de traitement information, mémoire de travail et épisodique, fonctions exécutives.
Effets délétères de L-DOPA, PRAMIPEXOLE, SELEGILINE : Capacité d’inhibition cognitive; Contrôle des impulsions
CLASSE (7) : IAChE, Mémantine
Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (iAChE)
Noms :
- Aricept
- Exelon
- Reminyl
Mécanisme d’action :
- Ont été vue dans le cours 10
Effet principal des iAChE :
- Ralentissement du déclin sur le MMSE mais pas d’effets sur les risques de chutes
- MAIS : ¬ Tremblements et ¬ effets adverses
Effets secondaires (5) (du EXELON) :
- SNC : Fatigue, Étourdissements
- Appareil locomoteur : Crampes musculaires
- GI : Nausées, Diarrhée
Indications :
- Seraient indiqués pour les populations avec altérations cholinergiques:
Démence parkinsonienne (stades légers à modérés de la démence)
Démence à corps de Lewy
***MAIS! Pas de recommandations spécifiques pour: Trouble cognitif léger; Démence vasculaire
Connaître les recommandations pour le traitement de la MP-D
SEULE INDICATION APPROUVÉ PAR SANTÉ CANADA POUR TX DÉMENCE PARKINSONIENNE :
Rivastigmine (Exelon) Pour le traitement des troubles cognitifs des patients diagnostiqués avec une maladie de Parkinson depuis au moins 2 ans.
C’EST LE SEUL QUI A ÉTÉ PROUVÉ COMME ÉTANT EFFICACE
Connaitre les différentes options pharmacologiques (selon la durée de la maladie)
- Début de la maladie : L-DOPA; L-DOPA + CARBIDOPA. Parfois, IMAO
- Environ 5 ans après dx : principalement IMAO, inhibiteur COMT, agonistes DA. Aussi, mais moins : L-DOPA; L-DOPA + CARBIDOPA
- Environ 10-15 ans après dx : Principalement IMAO, inhibiteur COMT, agonistes DA; lAChE + mémantine (pour sx cognitifs). Aussi, mais moins, : L-DOPA; L-DOPA + CARBIDOPA et Anti-ACh (car moins utilisé adj)
Mémantine
Utilisé pour les stades modéré à sévère de la démence
Rappel mécanisme d’action :
Bloqueur ou antagoniste des récepteurs NMDA du Glutamate
DONC Bloque l’action du glutamate et l’excitotoxicité liée au glutamate
Effets secondaires :
Plus courants : Douleur, pleurs anormaux, douleur de la jambe, fièvre, ¬augmente appétit.
Moins courants : Vomissement, anxiété, hypertonie, cystite (inflammation de la vessie), et ¬ augmente libido.
Indications :
1. Traitement symptomatique de la démence modérée à sévère
2. Efficace surtout pour les problèmes comportementaux tels que l’agitation et l’agressivité.
a. Amélioration du fonctionnement cognitif basée sur impression clinique du médecin, mais pas sur le MMSE
b. Absence d’amélioration des troubles psychologiques et comportementaux et des activités de la vie quotidienne
