Cours 8: Les sulfamides, macrolides et tétracyclines Flashcards
1
Q
Nommer les antibiotiques de la classe des macrolides.
A
- Érythromycine
- Clarithromycine
- Azithromycine
- Fidaxomicine
2
Q
Quel est le mécanisme d’action des macrolides?
A
Inhibe la synthèse de protéine bactérienne:
1. Liaison de la sous-unité 50s du ribosome bactérien
2. Empêche l’élongation de la protéine: devient inefficace
3. Réversible
3
Q
Vrai ou faux
Les macrolides sont bactéricides à concentration normale.
A
Faux: bactériostatique et bactéricides à haute concentration
4
Q
Dire si les antibiotique suivants sont temps ou concentration dépendants:
* Érythromycine
* Azithromycine
* Clarithromycine
A
- Érytromycine: temps dépendant
- Azithromycine: concentration dépendant
- Clarithromycine: entre les deux
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Q
Décrire l’absorption de l’Érythromycine
A
- Absorption incomplète
- Inactivé par acide gastrique
- Formulation disponible sous forme de sels et de comprimés entérique pour augmenter stabilité vs acide
- BioD:18-45%
- Délai absorption lorsque pris en mangeant capsule (pas d’impact pour les comprimé entérique)
6
Q
Vrai ou faux
L’érythromycine est fréquemment utilisé en clinique.
A
Faux: presque plus utilisé
7
Q
Décrire l’absorption de la clarithromycine.
A
- Premier passasge hépatique important
- Biodisponibilité de 55%
- Formulation longue action doit être pris avec de la nourriture
8
Q
Que faut-il éviter de faire lorsqu’on prend une solution orale de clarithrimycine?
A
Il faut éviter d’agiter la suspension et de ne pas croquer les granules
9
Q
Décrire l’absorption de l’azithromycine.
A
- Biodisponibilité: 37%
- Prise avec ou sans nouritture: augmentation du Cmax nouritture
10
Q
décire la distribution des macrolides.
A
- Lipophile
- Distribution étendue sauf au cerveau
- Érythromycine: liaison au protéine environ 70-80%
- Clarithromycine: liaison aux protéine 40-70%
11
Q
Qu’est ce qu’il y a de particulier concernant la distribution de l’azithromycine?
A
- Distribution importante: Vd= 25-35 L/Kg
- Concentration tissulaire beaucoup plus grande que sanguine
- Pénètre dans les leucocytes: se distribue directement au zite d’infection
12
Q
Comment sont métabolisé la clarithromycine et l’érythromycine?
A
- Métabolisme hépatique par le CYP 3A4
- Formation d’un métabolite actif pour la clarithromycine
13
Q
Décrire le métabolisme de l’Azithromycine.
A
- Faible métabolisme hépatique (35%)
- Faible substrat du 3A4
14
Q
Comment est éliminée l’érythromycine?
A
Principalement éliminé au niveau de la bile et élimination rénale faible
15
Q
Comment est éliminée la clarithromycine?
A
élimination rénale
16
Q
Comment est éliminé l’azithromycine?
A
Élimination surtout au niveau biliaire. Demi-vie très longue car séquestration dans les tissu
17
Q
Quels sont les mécanismes de résistance VS macrolide?
A
- Diminution de la pénétration de l’antibiotique dans la bactérie: efflux antibiotique hors de la bactérie
- Diminution de la liaison au ribosome: altération du site de liaison
- Production d’estérase: enzyme qui hydrolisent les macrolides
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Q
Quels sont les EI avec les macrolide?
A
- Nausée, vomissement, diarrhée, crampe (surtout erythro)
- Changement du gout/gout métallique: clarithromycine, essayer avec du jus d’agrume
- Augmentation enzyme hépathique AST/ALT
- Cholestase hépatique/hépatite
- Prolongation de l’onde QT
19
Q
Comment le EI de nausée et vomissement survient avec l’érithromycine?
A
- Agoniste des récepteurs de la motiline
- Augmente la motilité gastro-intestinale
- Utilisé comme agent prékinétique en gastroparésie
20
Q
Comment agir avec le fait que les macrolides prolongent l’onde QT?
A
Éviter de combiner avec les autres médicaments qui augmente l’onde QT et avec d’autres antiarythmique.
21
Q
L’érythromycine et la clarithromycine sont des inhibiteurs puissants de quel cytochrome?
A
3A4
22
Q
Décrire les interactions possibles avec les macrolides.
A
- Substrat du 3A4: Amlodipine, anticoagulant oraux, cortico
- Index thérapeutoique étroit: cabazépine, théophyline, cyclosporine
- Dérivée de l’ergot: risque d’ischémie sévère
- Statine
- Les macrolides sont inhibiteurs du PGP: donc Nadolol, dabigatran, edoxaban
- Digoxine
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Q
Décrire les impact et la conduite à prendre lors de la prise de macrolide chez un patient sous statine.
A
- Incidence accrue de rhabdomyolyse
- Cesser la statine durant le traitement
24
Q
Décrire l’interaciotn entre la digoxine et les macrolides
A
- Éradication de Eubacterium lentum (bactérie responsable du métabolisme de la digoxine)
- inhibition P-gp intestinale et rénale : absorption augmentée, élimination diminuée
- donc, augmentation de la concentration de digoxine
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Pour quel macrolide faut-il considérer une diminution de dose en insuffisance hépatique?
Érythromycine
26
Pour quel macrolide faut-il faire un ajustement de dose en IR?
Clarithromycine: ajustement si IR modérée à sévère < 30ml/min
27
Discuter de l'utilisation des macrolides en grossesse.
Utilisation possible à tous les trimestre, mais B-lactamine serait un premeir choix. Faible passage placentaire
28
# Vrai ou faux
Les macrolides sont compatible en allaitement
Vrai
29
En pédiatrie, pour qui doit-ont éviter l'utilisation de macrolides?
Chez nouveau-né de moins de 4 semaines, sinon sécuritaire et souvent utilisé
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Nommer les antibiotiques faisant partie de la classe des tétracyclines.
* Tétracycline
* Minocycline
* Doxycycline
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Quel est le mécanisme d'action des tétracyclines?
Inhibe la synthèse protéine bactérienne: liaison sous-unité 30s et empêche ARNt de se lier à son site
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# Choisir la réponse aproprié.
Les tétracycline sont:
Bactériostatique ou bactéricide
Temps ou concentration dépendant
Bactériostatique, mais bactéricide à haute dose, temps dépendant.
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Lequel des antibiotiques de la famille des tétracyclines a une meilleure absorption à jeun?
Tétracycline, periostat et aprilon
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Décrire la distribution des tétracyclines.
* Étendue: urine, prostate, foie, rate. os, émail des dents, oeil, salive, sébum--> attention vers de contact
* Traverse la barière hématoencéphalique
* Vd:0.8-1.9 L/Kg
* Liasion aux protéines variable
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Décrire le métabolisme des tétracyclines.
* Fort métabolisme hépatique pour la minocycline : plusieurs métabolites inactifs
* Faible métabolisme hépatique pour la doxycicline
* Pas d'effet sur CYP P450
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Quelle tétracycline a une excrétion billiaire importante ?
Tétracyclines
37
Laquelle des tétracyclines est éliminée inchangée dans les Fèces et dans l'urine?
Doxycycline
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Quels sont les mécanismes de résistance vs tétracycline?
* Diminution des concentration de tétracycline: influx diminué et pompe à efflux
* Protection du ribosome: Changement de conformation et antibiotique n'a pas accès au ribosome
* Inactivation de l'enzyme
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Quels sont les EI possibles pour les tétracycline?
* Nausée/Vomissement
* Douleur épigastrique
* Diarrhées
* Effets au SNC: maux de tête, étourdissement, vertige, somnolence, fatigue
* Hypertention intracranienne
* effet sur les dents et les os
* Toxicité hépatique
* Photosensibilité
* Hyperpigmentation de la peau
* Vaginite
40
Qu'est ce qui explique les douleur épigastrique avec les tétracycline?
À cause de l'irritation de la muqueuse et de l'absorption incomplète qui entraîne un chgmnt a/n de la flore intestinale.
41
Quel antibiotique de la famille des tétracyclines est plus enclin à avoir un effet au SNC?
Minocycline
42
Qu'est ce que l'hypertension intracranienne?
* Urgence médicale
* Céphalée sévère
* Vision brouillée/perte de vision
* Diplopie
| très rare
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Expliquer l'effet sur les dents et les os des tétracyclines.
* Se dépose durant la calcification en formant un complexe Ca+
* Inhibition de la croissance des os chez les enfants
* Décoloration permanante des dents lors de la formation
* Quelques rapports chez l'adulte avec utilisation prolongée
* Enfant peuvent être atteint si mère en a pris durant la grossesse
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# Vrai ou faux
On peut utiliser des tétracyclines périmées.
Faux: effet toxique sur tubule rénaux
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Quels sont les interactions possibles avec les tétracyclines?
* Produits laitiers, aluminium, salicylate de bismuth, fer, zinc, magnesium, cholestyramines: chélation et formatoin de complexes non absorbés
* Warfarine
* Digoxine
* Carbazépine, phénytoïne, barbiturates
* Isotrétinoïne
* Pénicilline: interaction théorique
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Quelle est l'interaction entre la digoxine et les tétracycline?
Alération de la flore intestinale et augmentation des niveaux sanguins de digoxine
47
Pourquoi faut-il éviter la combinaison d'une tétracycline avec l'isorétinoïde?
* Risque augmenté d'hypertention intracranienne
* Effet additif/synergique
* Contre-indicaion à la combinaison
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Avec quelle tétracycline faut-il faire un ajustement en insuffisance rénale?
Tétracycline: ajustement si CLcr < 50ml/min
49
Discuter de l'utilisation des tétracycline en grossesse.
- Traverse la barrière placentaire
- Augmentation du risque de décoloration des dents chez les enfant exposé in utero surtout après 16e semaine
- Pas d'augmentation du riques de malformation lorsqu'exposé au 1er trimestre.
- En pratique souvent évités
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Qu'en est-il de l'utilisation des tétracyclines en allaitement?
* Passage dans le lait maternel
* Peu de risque pour le nourisson: fortement lié au calcium du lait
* Utilisation à court terme ok, mais utilisation prolongée à éviter, car risque théorique pour les os et dents
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Dans quelles situations donne-t-on des tétracyclines en pédiatrie?
* Chez les enfant de plus de 8 ans
* Acceptable en dose unique à tout âge pour la prévention de la maladie de lyme
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Quel est l'antibiotique de la classe des sulfamidés?
Sulfaméthoxazole + triméthoprime
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Comment calcule-t-on les doses pédiatriques de bactrim?
Avec le 2e chiffre (TMP)
54
Quel est le mécanisme d'action des sulfamidés?
Les bactéries doivent synthétiser l'acide folique à partir du PABA. Les sulfamidés inhibent l'enzyme responsable de la production d'acide folique, qui est essentiel à la production des acides nucléiques.
Inhibition compétitive
55
Quel est le mécanisme d'action du triméthoprime?
Inhibe la dihydrofolate réductase. Agit en synergie. Bactériostatique
La combinaison des 2 fait en sorte que ça agit à 2 endroits.
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Dans quel cas les suppléments d'acide folique sont-ils contre-indiqué avec la prise de TMP-SMX?
En cas d'infection opportunisme comme le pneumocystis jirovecii. Sinon pas besoin de donner suppléments pcq nous on en synthétise pas de l'acide folique.
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Décrire l'absorptin du TMP-SMX.
Bonne absorption orale, TMP absorbé plus rapidement
Absorbé au nivau de l'estomac et petit intestin
58
Décrire la distribution du TMP-SMX.
Distribution étendue:
* Incluant cerveau et liquide céphalorachidien
* Traverse barrière placentaire
* TMP à un plus grand volume de distribution.
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Décrire le métabolisme du sulfaméthoxazole.
Substrat du CYP 2C9
Au moins 5 métabolites inactifs
60
Décrire le métabolisme du triméthoprime
Subtrat p-gp et inhibiteur du CYP 2C8
61
Comment est éliminé le TMP-SMX?
Les deux moléules sont excrétées par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, donc rénale.
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Quels sont les mécanismes de résistance vs TMP-SMX?
* Mutation qui cause une surproduction de PABA
* Diminution affinité pour l'enzyme dihydroptéroare synthase des sulfamidés
* Perméabilité diminuée (avec ou sans pompe à efflux)
* Mais l'association des deux permet l'aquisition moins rapide de résistances
63
Décrire la réaction d'hypersensibilité cutanée pouvant arriver lors de la prise de TMP-SMX.
* Peut aller de léger à sévère
* Syndrome de Stevens-Johnson
* DRESS
* Nécrose épidermique toxique
* Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée
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Expliquer le risque d'allergie croisée entre les sulfamidé.
* Réaction immédiate serait en lien avec groupement amine seulement sur sulfamidés antimicrobiens
* Retardée lien avec formation de métabolites par les sulfamidés antimicrobiens
* Risque important de réaction croisée entre sulfamidés antimicrobiens
* Risque d'allergie entre antimicrobiens et non est controversé mais semble faible.
* Conduite: si ATCD réaction sévère aux antimicrobiens éviter les non antimicrobiens aussi
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Donnes un exemple de sulfamidé non antimicrobien
diurétique de l'anse, celecoxib, HCTZ, sumatriptan
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Quels sont les EI possibles avec TMP-SMX?
* Toxicité rénale: cristallurie et néphrotoxicité
* Trouble hématologique: dycrasie sanguine et anémie hémolytique
* Toxicité gastro-intestinale: Nausée et vomissement, hépatotoxicité
* Hyperkaliémie
* Photosensibilité
67
Quels patients sont plus à rique d'anémie hémolytique avec la prise de TMP-SMX?
Avec déficit en G6PD (à éviter)
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Quels sont les facteurs de risque de l'hyperkaliémie?
* IR
* Personne agée
* ATCD hyperkaliémie
* Prise autres rx qui fait hyperkaliémie
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Quelles sont les interactions possibles avec le TMP-SMX?
* Warfarine: inhibition 2C9 alors aug effet warfarine
* Sulfonylurée
* Cyclosporine: diminution concentration cyclosporine
* Phénytoïne
* Digoxine
* Allongement de l'onde QT
* Méthotrexate
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Discuter de l'utilisation de TMP-SMX en IR et IH.
Ajustement de la dose si ClCr< 30 ml/min
Éviter chez les patient avec insuffisance hépatique sévère
71
Discuter de l'utilisation du TMP-SMX en grossesse.
Éviter pendant le 1er trimestre: augmentation des malformations congénitales dont fermeture tube neurale, anomalie voie urinaire, fente palatine, cardiopathie congénitale.
Éviter pendant 3e trimestre: Déplacement de la bilirubine lié à l'albumine ce qui augmente la quantité de bilirubine et le risque de jaunisse à la naissance
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Discuter de l'utilisation du TMP-SMX en allaitement.
* Concentration faible dans le lait
* Éviter si enfant connue ou à risque d'un déficit en G6PD
* Précaution prématuré et nouveau-né présentant hyperbilitubinémie (jaunisse)
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Chez qui dans la clientèle pédiatrique doit-on éviter le TMP-SMX?
Chez moins de 2 mois
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Comment calculer la dose pédiatrique de TMP-SMX?
Calculer la dose en mg/Kg selon la teneur en TMP
