Cours 8: Les sulfamides, macrolides et tétracyclines Flashcards
Nommer les antibiotiques de la classe des macrolides.
- Érythromycine
- Clarithromycine
- Azithromycine
- Fidaxomicine
Quel est le mécanisme d’action des macrolides?
Inhibe la synthèse de protéine bactérienne:
1. Liaison de la sous-unité 50s du ribosome bactérien
2. Empêche l’élongation de la protéine: devient inefficace
3. Réversible
Vrai ou faux
Les macrolides sont bactéricides à concentration normale.
Faux: bactériostatique et bactéricides à haute concentration
Dire si les antibiotique suivants sont temps ou concentration dépendants:
* Érythromycine
* Azithromycine
* Clarithromycine
- Érytromycine: temps dépendant
- Azithromycine: concentration dépendant
- Clarithromycine: entre les deux
Décrire l’absorption de l’Érythromycine
- Absorption incomplète
- Inactivé par acide gastrique
- Formulation disponible sous forme de sels et de comprimés entérique pour augmenter stabilité vs acide
- BioD:18-45%
- Délai absorption lorsque pris en mangeant capsule (pas d’impact pour les comprimé entérique)
Vrai ou faux
L’érythromycine est fréquemment utilisé en clinique.
Faux: presque plus utilisé
Décrire l’absorption de la clarithromycine.
- Premier passasge hépatique important
- Biodisponibilité de 55%
- Formulation longue action doit être pris avec de la nourriture
Que faut-il éviter de faire lorsqu’on prend une solution orale de clarithrimycine?
Il faut éviter d’agiter la suspension et de ne pas croquer les granules
Décrire l’absorption de l’azithromycine.
- Biodisponibilité: 37%
- Prise avec ou sans nouritture: augmentation du Cmax nouritture
décire la distribution des macrolides.
- Lipophile
- Distribution étendue sauf au cerveau
- Érythromycine: liaison au protéine environ 70-80%
- Clarithromycine: liaison aux protéine 40-70%
Qu’est ce qu’il y a de particulier concernant la distribution de l’azithromycine?
- Distribution importante: Vd= 25-35 L/Kg
- Concentration tissulaire beaucoup plus grande que sanguine
- Pénètre dans les leucocytes: se distribue directement au zite d’infection
Comment sont métabolisé la clarithromycine et l’érythromycine?
- Métabolisme hépatique par le CYP 3A4
- Formation d’un métabolite actif pour la clarithromycine
Décrire le métabolisme de l’Azithromycine.
- Faible métabolisme hépatique (35%)
- Faible substrat du 3A4
Comment est éliminée l’érythromycine?
Principalement éliminé au niveau de la bile et élimination rénale faible
Comment est éliminée la clarithromycine?
élimination rénale
Comment est éliminé l’azithromycine?
Élimination surtout au niveau biliaire. Demi-vie très longue car séquestration dans les tissu
Quels sont les mécanismes de résistance VS macrolide?
- Diminution de la pénétration de l’antibiotique dans la bactérie: efflux antibiotique hors de la bactérie
- Diminution de la liaison au ribosome: altération du site de liaison
- Production d’estérase: enzyme qui hydrolisent les macrolides
Quels sont les EI avec les macrolide?
- Nausée, vomissement, diarrhée, crampe (surtout erythro)
- Changement du gout/gout métallique: clarithromycine, essayer avec du jus d’agrume
- Augmentation enzyme hépathique AST/ALT
- Cholestase hépatique/hépatite
- Prolongation de l’onde QT
Comment le EI de nausée et vomissement survient avec l’érithromycine?
- Agoniste des récepteurs de la motiline
- Augmente la motilité gastro-intestinale
- Utilisé comme agent prékinétique en gastroparésie
Comment agir avec le fait que les macrolides prolongent l’onde QT?
Éviter de combiner avec les autres médicaments qui augmente l’onde QT et avec d’autres antiarythmique.
L’érythromycine et la clarithromycine sont des inhibiteurs puissants de quel cytochrome?
3A4
Décrire les interactions possibles avec les macrolides.
- Substrat du 3A4: Amlodipine, anticoagulant oraux, cortico
- Index thérapeutoique étroit: cabazépine, théophyline, cyclosporine
- Dérivée de l’ergot: risque d’ischémie sévère
- Statine
- Les macrolides sont inhibiteurs du PGP: donc Nadolol, dabigatran, edoxaban
- Digoxine
Décrire les impact et la conduite à prendre lors de la prise de macrolide chez un patient sous statine.
- Incidence accrue de rhabdomyolyse
- Cesser la statine durant le traitement
Décrire l’interaciotn entre la digoxine et les macrolides
- Éradication de Eubacterium lentum (bactérie responsable du métabolisme de la digoxine)
- inhibition P-gp intestinale et rénale : absorption augmentée, élimination diminuée
- donc, augmentation de la concentration de digoxine
Pour quel macrolide faut-il considérer une diminution de dose en insuffisance hépatique?
Érythromycine
Pour quel macrolide faut-il faire un ajustement de dose en IR?
Clarithromycine: ajustement si IR modérée à sévère < 30ml/min
Discuter de l’utilisation des macrolides en grossesse.
Utilisation possible à tous les trimestre, mais B-lactamine serait un premeir choix. Faible passage placentaire
Vrai ou faux
Les macrolides sont compatible en allaitement
Vrai
En pédiatrie, pour qui doit-ont éviter l’utilisation de macrolides?
Chez nouveau-né de moins de 4 semaines, sinon sécuritaire et souvent utilisé
Nommer les antibiotiques faisant partie de la classe des tétracyclines.
- Tétracycline
- Minocycline
- Doxycycline
Quel est le mécanisme d’action des tétracyclines?
Inhibe la synthèse protéine bactérienne: liaison sous-unité 30s et empêche ARNt de se lier à son site
Choisir la réponse aproprié.
Les tétracycline sont:
Bactériostatique ou bactéricide
Temps ou concentration dépendant
Bactériostatique, mais bactéricide à haute dose, temps dépendant.
Lequel des antibiotiques de la famille des tétracyclines a une meilleure absorption à jeun?
Tétracycline, periostat et aprilon
Décrire la distribution des tétracyclines.
- Étendue: urine, prostate, foie, rate. os, émail des dents, oeil, salive, sébum–> attention vers de contact
- Traverse la barière hématoencéphalique
- Vd:0.8-1.9 L/Kg
- Liasion aux protéines variable
Décrire le métabolisme des tétracyclines.
- Fort métabolisme hépatique pour la minocycline : plusieurs métabolites inactifs
- Faible métabolisme hépatique pour la doxycicline
- Pas d’effet sur CYP P450
Quelle tétracycline a une excrétion billiaire importante ?
Tétracyclines
Laquelle des tétracyclines est éliminée inchangée dans les Fèces et dans l’urine?
Doxycycline
Quels sont les mécanismes de résistance vs tétracycline?
- Diminution des concentration de tétracycline: influx diminué et pompe à efflux
- Protection du ribosome: Changement de conformation et antibiotique n’a pas accès au ribosome
- Inactivation de l’enzyme
Quels sont les EI possibles pour les tétracycline?
- Nausée/Vomissement
- Douleur épigastrique
- Diarrhées
- Effets au SNC: maux de tête, étourdissement, vertige, somnolence, fatigue
- Hypertention intracranienne
- effet sur les dents et les os
- Toxicité hépatique
- Photosensibilité
- Hyperpigmentation de la peau
- Vaginite
Qu’est ce qui explique les douleur épigastrique avec les tétracycline?
À cause de l’irritation de la muqueuse et de l’absorption incomplète qui entraîne un chgmnt a/n de la flore intestinale.
Quel antibiotique de la famille des tétracyclines est plus enclin à avoir un effet au SNC?
Minocycline
Qu’est ce que l’hypertension intracranienne?
- Urgence médicale
- Céphalée sévère
- Vision brouillée/perte de vision
- Diplopie
très rare
Expliquer l’effet sur les dents et les os des tétracyclines.
- Se dépose durant la calcification en formant un complexe Ca+
- Inhibition de la croissance des os chez les enfants
- Décoloration permanante des dents lors de la formation
- Quelques rapports chez l’adulte avec utilisation prolongée
- Enfant peuvent être atteint si mère en a pris durant la grossesse
Vrai ou faux
On peut utiliser des tétracyclines périmées.
Faux: effet toxique sur tubule rénaux
Quels sont les interactions possibles avec les tétracyclines?
- Produits laitiers, aluminium, salicylate de bismuth, fer, zinc, magnesium, cholestyramines: chélation et formatoin de complexes non absorbés
- Warfarine
- Digoxine
- Carbazépine, phénytoïne, barbiturates
- Isotrétinoïne
- Pénicilline: interaction théorique
Quelle est l’interaction entre la digoxine et les tétracycline?
Alération de la flore intestinale et augmentation des niveaux sanguins de digoxine
Pourquoi faut-il éviter la combinaison d’une tétracycline avec l’isorétinoïde?
- Risque augmenté d’hypertention intracranienne
- Effet additif/synergique
- Contre-indicaion à la combinaison
Avec quelle tétracycline faut-il faire un ajustement en insuffisance rénale?
Tétracycline: ajustement si CLcr < 50ml/min
Discuter de l’utilisation des tétracycline en grossesse.
- Traverse la barrière placentaire
- Augmentation du risque de décoloration des dents chez les enfant exposé in utero surtout après 16e semaine
- Pas d’augmentation du riques de malformation lorsqu’exposé au 1er trimestre.
- En pratique souvent évités
Qu’en est-il de l’utilisation des tétracyclines en allaitement?
- Passage dans le lait maternel
- Peu de risque pour le nourisson: fortement lié au calcium du lait
- Utilisation à court terme ok, mais utilisation prolongée à éviter, car risque théorique pour les os et dents
Dans quelles situations donne-t-on des tétracyclines en pédiatrie?
- Chez les enfant de plus de 8 ans
- Acceptable en dose unique à tout âge pour la prévention de la maladie de lyme
Quel est l’antibiotique de la classe des sulfamidés?
Sulfaméthoxazole + triméthoprime
Comment calcule-t-on les doses pédiatriques de bactrim?
Avec le 2e chiffre (TMP)
Quel est le mécanisme d’action des sulfamidés?
Les bactéries doivent synthétiser l’acide folique à partir du PABA. Les sulfamidés inhibent l’enzyme responsable de la production d’acide folique, qui est essentiel à la production des acides nucléiques.
Inhibition compétitive
Quel est le mécanisme d’action du triméthoprime?
Inhibe la dihydrofolate réductase. Agit en synergie. Bactériostatique
La combinaison des 2 fait en sorte que ça agit à 2 endroits.
Dans quel cas les suppléments d’acide folique sont-ils contre-indiqué avec la prise de TMP-SMX?
En cas d’infection opportunisme comme le pneumocystis jirovecii. Sinon pas besoin de donner suppléments pcq nous on en synthétise pas de l’acide folique.
Décrire l’absorptin du TMP-SMX.
Bonne absorption orale, TMP absorbé plus rapidement
Absorbé au nivau de l’estomac et petit intestin
Décrire la distribution du TMP-SMX.
Distribution étendue:
* Incluant cerveau et liquide céphalorachidien
* Traverse barrière placentaire
* TMP à un plus grand volume de distribution.
Décrire le métabolisme du sulfaméthoxazole.
Substrat du CYP 2C9
Au moins 5 métabolites inactifs
Décrire le métabolisme du triméthoprime
Subtrat p-gp et inhibiteur du CYP 2C8
Comment est éliminé le TMP-SMX?
Les deux moléules sont excrétées par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, donc rénale.
Quels sont les mécanismes de résistance vs TMP-SMX?
- Mutation qui cause une surproduction de PABA
- Diminution affinité pour l’enzyme dihydroptéroare synthase des sulfamidés
- Perméabilité diminuée (avec ou sans pompe à efflux)
- Mais l’association des deux permet l’aquisition moins rapide de résistances
Décrire la réaction d’hypersensibilité cutanée pouvant arriver lors de la prise de TMP-SMX.
- Peut aller de léger à sévère
- Syndrome de Stevens-Johnson
- DRESS
- Nécrose épidermique toxique
- Réaction d’hypersensibilité immédiate ou retardée
Expliquer le risque d’allergie croisée entre les sulfamidé.
- Réaction immédiate serait en lien avec groupement amine seulement sur sulfamidés antimicrobiens
- Retardée lien avec formation de métabolites par les sulfamidés antimicrobiens
- Risque important de réaction croisée entre sulfamidés antimicrobiens
- Risque d’allergie entre antimicrobiens et non est controversé mais semble faible.
- Conduite: si ATCD réaction sévère aux antimicrobiens éviter les non antimicrobiens aussi
Donnes un exemple de sulfamidé non antimicrobien
diurétique de l’anse, celecoxib, HCTZ, sumatriptan
Quels sont les EI possibles avec TMP-SMX?
- Toxicité rénale: cristallurie et néphrotoxicité
- Trouble hématologique: dycrasie sanguine et anémie hémolytique
- Toxicité gastro-intestinale: Nausée et vomissement, hépatotoxicité
- Hyperkaliémie
- Photosensibilité
Quels patients sont plus à rique d’anémie hémolytique avec la prise de TMP-SMX?
Avec déficit en G6PD (à éviter)
Quels sont les facteurs de risque de l’hyperkaliémie?
- IR
- Personne agée
- ATCD hyperkaliémie
- Prise autres rx qui fait hyperkaliémie
Quelles sont les interactions possibles avec le TMP-SMX?
- Warfarine: inhibition 2C9 alors aug effet warfarine
- Sulfonylurée
- Cyclosporine: diminution concentration cyclosporine
- Phénytoïne
- Digoxine
- Allongement de l’onde QT
- Méthotrexate
Discuter de l’utilisation de TMP-SMX en IR et IH.
Ajustement de la dose si ClCr< 30 ml/min
Éviter chez les patient avec insuffisance hépatique sévère
Discuter de l’utilisation du TMP-SMX en grossesse.
Éviter pendant le 1er trimestre: augmentation des malformations congénitales dont fermeture tube neurale, anomalie voie urinaire, fente palatine, cardiopathie congénitale.
Éviter pendant 3e trimestre: Déplacement de la bilirubine lié à l’albumine ce qui augmente la quantité de bilirubine et le risque de jaunisse à la naissance
Discuter de l’utilisation du TMP-SMX en allaitement.
- Concentration faible dans le lait
- Éviter si enfant connue ou à risque d’un déficit en G6PD
- Précaution prématuré et nouveau-né présentant hyperbilitubinémie (jaunisse)
Chez qui dans la clientèle pédiatrique doit-on éviter le TMP-SMX?
Chez moins de 2 mois
Comment calculer la dose pédiatrique de TMP-SMX?
Calculer la dose en mg/Kg selon la teneur en TMP
